有機合成新技術

有機合成新技術是指在近50年來開展起來的在較廣泛范圍內應用的合成技術，如非傳統溶劑〔水、離子液體、超臨界流體、兩相介質〕中的有機合成、無溶劑有機合成、固相有機合成、外場〔微波輻射、超聲波〕等作用下的合成等。這些技術相對于合成某一產物所用的傳統技術，具有顯著的優點：即提高反響效率，節約能源，提高反響的選擇性，減少副反響，改善環境，更具有實用性，是相應的經典方法的補充和開展。1.非傳統溶劑中的有機合成

傳統的有機合成主要在有機溶劑中進行。近30年來，有機合成反響擴展到了水、離子液體、超臨界流體和兩相介質等溶劑體系中，使有機合成反響向綠色化方向開展。1.1.水介質中的有機合成

水是一種廉價、平安、無污染的綠色溶劑，而有機溶劑具有易燃、易爆、易揮發、容易污染環境的缺點，因此，水介質中的有機反響是一類環境友好反響。人們早已發現許多有機反響可以在水中進行，但由于絕大局部有機物在水中溶解度小，而且許多試劑在水中不穩定，所以早期科學家對水相中的有機反響沒做進一步研究。20世紀80年代初，Breslow重新研究了水介質中的有機反響，發現在水介質中因疏水效應可以大大提高反響速率。水作介質還可調控反響的pH，使用環糊精和外表活性劑等添加劑可促進反響進行。有機反響產物在水中的低溶解度又可減少產物的損失，提高反響產率。〔5〕縮合反響在水/十二烷基硫酸鈉(SDS)體系中，10mol%的二苯基硼酸催化，醛和烯醇三甲基硅醚反響，高選擇性地得到順式取代的β-羥基酮(80%～94%)。在水介質中三乙基芐基氯化銨(TEBA)存在下，芳醛與4-羥基香豆素反響合成了雙香豆素類衍生物。找到了一種合成該類化合物快速、方便、高效和潔凈的方法。1.2.離子液體作介質的有機合成

離子液體又稱室溫熔融鹽，室溫下不發生結晶。早在1914年就首次合成了離子液體-[EtNH3][NO3]。到了20世紀80年代，Magnuson等研究了[EtNH3][NO3]作為反響溶劑的性質。其后人們合成了更多的離子液體并考查了它們作為有機溶劑的替代品在有機反響中的應用，開拓了綠色合成的新領域。離子液體根本上可以分為三類：即AlCl3型離子液體，非AlCl3型離子液體和其他特殊的離子液體。由于AlCl3型離子液體的化學穩定性和熱穩定性差，我們主要介紹非AlCl3型離子液體，特別是含咪唑雜環和吡啶雜環的離子液體。1.2.1．離子液體的命名離子液體的命名，用系統命名法名稱太長，所以通常用標記法。正離子的標記：N,N＇(或1,3)取代的咪唑離子記為[R1R3im]+，N-乙基-N＇-甲基咪唑陽離子記為[emim]+，如果咪唑環的2-位上還有取代基那么記為[R1R2R3im]+。吡啶環氮原子上有取代基R記為[RPy]+，一般季銨鹽離子如二甲基乙基丁基銨記為[N1124]+。以咪唑和吡啶為基體的離子液體如1-丁基-3-甲基咪唑四氟化硼[bmim]+[BF4]-，1-丁基-3-甲基咪唑六氟化磷[bmim]+[PF6]-，正-丁基吡啶四氯化鋁[n-bPy]+[AlCl4]-。

1.2.1．離子液體的結構及其特性常用的離子液體其結構根本上由雜環陽離子和無機陰離子所構成。含雜環陽離子咪唑和吡啶都是具有芳環性的環狀結構。咪唑陽離子是咪唑環上3-位氮原子的孤對電子與H+或R+結合所形成的一種特殊季銨鹽，由于有大π鍵，正電荷分散在整個環上，1,3-位的氮原子變為等同。環的2,4,5-位的碳原子也可以有取代基。當吡啶環上氮原子的孤對電子與H+或R+結合時，形成吡啶鹽，由于存在大π鍵，正電荷被分散到整個環上。離子液體的陰離子主要有：BF4-，PF6-，OTf(CF3SO3-)，NTf2-[N(CF3SO2)2-]，CP3COO-，CTf3[C(CF3SO2)3]-，C3H7COO-，PO43-等。1.2.3．離子液體的制備1.2.4．離子液體在有機合成中的應用〔1〕取代反響〔2〕縮合反響Pechmann縮合Knoevenagel縮合〔3〕氧化反響和復原反響R1:烴基，氫R2:烴基，苯基〔4〕酯化反響〔5〕重排反響〔6〕Diels-Alder反響[bmim][BF4]P2O580°C2h，轉化率97.2%，選擇性96.8%[emim][AlCl4]1：19〔7〕加成反響1.3.超臨界流體中的有機合成當一物質所處的溫度和壓力分別超過其臨界溫度〔Tc〕和臨界壓力〔pc〕，并且其密度接近或高于臨界密度〔ρc〕時，即被認為是超臨界流體〔SupercriticalFluid，SCF〕。SCF兼具氣體和液體的特性，在溶解能力方面與液體相似，而其粘度和擴散系數與氣體相似，其密度取決于壓力，并可連續從氣相值變至液相值。與有機溶劑相比，超(近)臨界流體(S/NCF)作溶劑可以消除溶劑殘留、有機廢液及操作煩瑣等諸多不利因素，還具有突變性和可調性。特別是在臨界點附近，溫度和壓力的微小變化，會顯著影響S/NCF的密度及與密度相關的物理化學性質如粘度、介電常數、擴散系數、溶解度參數等，因而可以通過控制體系的溫度和壓力來控制體系的溶解特性、傳質和傳熱特性及反響特性，進而使反響和別離過程可控。此外，對于CO2等S/NCF溶劑還可以利用共溶劑來提高其溶解特性，并借之對反響和別離進行控制。1.3.1.超臨界水中的有機合成P.E.Savage,

OrganicChemicalReactionsinSupercriticalWater,Chem.Rev.,1999,99(2):603–6221.3.2.超臨界二氧化碳中的有機合成Phasediagramforpurecarbondioxide.

R.S.Oakes,A.A.Clifford,C.M.Rayner,Theuseofsupercriticalfluidsinsyntheticorganicchemistry,J.Chem.Soc.,PerkinTrans.1,2001,917-941

〔1〕Hydrogenation

〔2〕Hydroformylation

〔3〕Photochemicalandradicalreactions

InliquidCO2,aslightincreaseinconversionof43to44(44∶43=5.5∶1at83bar,6.8∶1at214bar).Undersupercriticalconditions,thesamepressurechangegaveamorepronouncedvariation(1.4:

1to7.0

:

1).

〔4〕Diels–Aldercycloadditionreactions

Theselectivityfor80increasesaspressure(ordensity)increasesatconstanttemperature.Atconstantpressure,theselectivitydecreaseswithtemperature.〔5〕Oxidationreactions

Thereactiongavegoodconversion(93%)andselectivityfor105(>93%)at40

°Cwithanoxygenpressureof1bar.Increasingtheoxygenpressureto10bar,increasedbothconversion(99.4%)andselectivity(96.6%).TheidenticalreactioninDMEsolutiongaveonly46%conversionalthoughadditionofHMPAincreasedthisto92%.

Epoxidationofallylicalcohol110at25

°Cgaveapoorenantioselectivity(16%ee,93%yield),howeverat0

°Cthiswasimprovedto87%ee,withaquantitativeconversionafter72hours.〔6〕PalladiummediatedcouplingreactionsAsuperioryieldofmethylcinnamate117(92%),muchmorethanreportedinconventionalsolvent.Therateofreactionisfasterthaninconventionalorganicsolvent.1.4.1.相轉移催化反響原理PTC的催化反響原理1.4.兩相介質中的有機合成相轉移催化反響相轉移催化劑〔phasetransfercatalyst，簡稱PTC〕是能夠使一些負離子〔還有一些正離子或中性分子〕從一相轉移到另一相的催化劑。相轉移催化劑分三大類：〔1〕鎓鹽，包括季銨鹽、季磷鹽、季砷鹽和叔硫鹽，其中季銨鹽催化劑具有價格廉價，毒性小等優點，所以得到了廣泛的應用；〔2〕聚醚，包括冠醚、穴醚和開鏈聚醚；〔3〕高分子支載相轉移催化劑。1.4.2.相轉移催化劑高分子載體催化劑是一種不溶性的固體催化劑，亦稱為三相催化劑。用于加速水-有機兩相體系反響。該催化劑的高分子局部是有機硅的聚合體或交聯聚苯乙烯，功能基大致分為三類：鎓鹽型、冠醚型和共溶劑型。1.4.3.相轉移催化在有機合成中的應用(1)烴基化反響NaOH(2)消去反響(3)氧化復原反響相轉移催化用于氧化復原反響，能夠加速反響進行，增加反響的選擇性，顯示了一些獨特的作用。常用的氧化劑和復原劑多為無機物，如KMnO4、K2Cr2O7、NaOCl、H2O2、NaBH4等。它們都是水溶性的，在有機溶劑中的溶解度很小，因此將無機氧化(復原)劑的水溶液參加有機物中進行氧化(復原)，結果一般不理想，有的甚至幾乎沒有反響發生。在相轉移催化下，這些氧化(復原)劑可以借助于催化劑轉移到有機相中使氧化復原反響在溫和條件下進行，得到高產率的產物。NaBH4(4)加成和縮合

式中R1=烷基，芳基；R2=R3=H，烷基，芳基；X=Cl,Br,I。(5)羰基化反響(6)聚合反響2.無溶劑有機合成無溶劑有機合成包括作用物在負載混合物存在下進行的反響和作用物不須負載混合物直接進行的反響。它們又稱干反響。前者通常以無機固體如三氧化二鋁、硅膠等為介質，只需把負載混合物于適當溫度下放置，間或振動即可，操作十分簡便。后者把固體作用物〔固-液作用物〕在瑪瑙乳缽中研磨或在反響瓶中加熱即可，操作也很方便。產物均可用溶劑萃取或用柱層析別離，后處理亦很方便。〔1〕烷基化反響456乙酰乙酸乙酯烷基化產物分布烴化試劑456收率(%)Et2SO42%96%2%76%EtBr1%97%2%53%EtI<1%97%3%52%〔2〕酰化反響〔3〕縮合反響〔4〕加成反響〔5〕氧化反響酮的Baeyer-Villiger固態氧化R1R2收率固態溶液（氯仿）p-BrPhCH364%50%PhCH2Ph97%46%PhPh85%13%Php-MePh50%12%3.固相有機合成及組合化學所謂固相有機合成〔solidphaseorganicsynthesis〕就是把底物或催化劑錨合在某種固相載體上再與其它試劑反響，生成的化合物連同載體經過濾、淋洗就可與試劑及副產物別離，這一過程可以重復屢次以制備具有多個重復單元或不同單元的復雜化合物，最后將最終產物從載體上解脫下來。固相合成所用的載體，一般是由1%~2%的二乙烯基苯和苯乙烯共聚生成的低交聯聚苯乙烯樹脂，在樹脂的苯環上引入氯甲基、氨基、羥基等以便與底物結合。3.1.固相有機合成〔1〕多肽固相合成液相合成固相合成〔2〕固相一般有機合成高分子支載保護基高分子支載反響物2R=n-Bu,i-Bu,i-Pr,Bn,p-MeOBn,Ph,etal.總收率60%~90%3.2.組合合成法

組合化學〔CombinatorialChemistry〕就是基于一系列合成砌塊〔buildingblock〕，可能發生不同的組合方式，從而可快速合成數目巨大的化學實體，構建化合物庫。配合高通量篩選〔highthroughputscreening，HTS〕，在同一時間內合成數目眾多、用于性能評價的群集分子，如肽類、寡核苷酸和非聚合型的有機化學分子。組合合成速度的實現在于摒棄了許多在合成中被固守的規那么，即把所有化合物和中間體完全純化與表征的規那么，取而代之的是使用可靠的化學反響以及簡單而有效的純化方法。在傳統的化學中，化合物被單獨制備，在組合化學中，起始原料范圍內所有產物都有制備的潛在時機。傳統化學與組合化學比照可以用以下圖表示：4.外場作用下的有機合成4.1.微波輻射有機合成

微波的頻率大致在300MHz-300GHz，即波長在100cm至1mm范圍內的電磁波，它位于電磁波譜的紅外輻射〔光波〕和無線電波之間，因而只能激發分子的轉動能級躍遷。微波應用于合成化學始于1986年Gedye等對微波爐內酯化、水解、氧化和親核取代反響以及Giguere等對微波爐內蒽和馬來酸二甲酯的Diels-Alder環加成反響的研究。短短二十幾年時間，微波促進反響的研究已開展成為一個引人注目的全新領域—MORE化學〔Microwave-InducedOrganicReactionEnhancementChemistry〕。微波作用下的反響速度比傳統的加熱方法快數倍甚至上千倍，具有操作方便、產率高及產品易純化等優點，因此微波有機合成幾乎涉及所有類型的有機化學反響。目前，微波有機合成化學的研究主要集中在三方面：第一，微波有機合成反響技術的進一步完善和新技術的建立；第二，微波在有機合成中的應用及反響規律；第三，微波化學理論的系統研究。4.1.1.微波促進化學反響機理關于微波能加速有機反響的原因，目前學術界有兩種不同的學術觀點：一種觀點認為，雖然微波是一種內加熱，具有加熱速度快、加熱均勻、無速度梯度、無滯后效應等特點，但微波應用于化學反響僅僅是一種加熱方式，與傳統的加熱方式一樣，對某個特定的反響而言，在反響物、催化劑、產物不變的情況下，該反響動力學不變，與加熱方式無關。他們認為，微波用于化學反響的頻率245MHz屬于非電離輻射，在與分子的化學鍵發生共振時不可能引起化學鍵斷裂，也不能使分子激發到更高的轉動或振動能級，微波對化學反響的加速主要歸結為對極性有機物的選擇性加熱，即微波的致熱效應。另一種觀點認為，微波對化學反響的作用是非常復雜的，一方面是反響物分子吸收了微波能量，提高了分子運動速度，致使分子運動雜亂無章，導致熵增加；另一方面微波對極性分子的作用，迫使其按照電磁場作用方式運動，每秒變化2.45×109次，導致了熵的減小，因此微波對化學反響的機理是不能僅用微波致熱效應描述的。微波除了具有熱效應外，還存在一種不是由溫度引起的非熱效應。微