GMP基礎知識培訓8/1/20161961年，前西德三位醫生報告，許多孕婦誕下沒有手、腿的恐怖怪嬰，發現是一種用于妊娠反應的藥物“反應停”所引起。前西德衛生部立即發出命令，禁止出售此藥，但在應用6年期間，前西德已有6000個怪胎，英國5000多例，日本遲至1963年才禁用，引起1000例畸胎。

而美國是少數幸免于難的國家之一，原因是FDA在審查此藥時發現了該藥品缺乏足夠的臨床試驗資料而拒絕進口。反應停事件促使GMP的誕生。

8/1/2016世界上最大的藥物災難事件“反應停事件”8/1/2016國內藥害事件之一“齊二藥事件”8/1/2016國內藥害事件之一“欣弗事件”內容什么是GMPGMP概況中國新版GMP（2010年修訂）主要內容介紹GMP的實施8/1/2016什么是GMP？

GoodManufacturingPractice三個英文字的首母組成的縮寫即：藥品生產質量管理規范為生產優良藥品而制定的關于人員、廠房設施與設備、生產管理、質量管理以及文件管理等方面的標準規則。8/1/2016GMP概況人類社會經歷了幾次較大藥物災難。1963年，美國頒布世界上第一個GMP。1967年，WHO-GMP第一版草案在第二十一屆世界衛生大會通過。1975年，WHO-GMP修訂版被采納。正式公布GMP。1974年，日本政府頌布GMP8/1/2016GMP概況1988年，東南亞國家聯盟GMP準則發布。1992年，歐共體醫藥產品GMP（EEC-GMP）公布。1992年，相互承認藥品生產檢查的協定（PIC）藥品生產質量管理規范（PIC-GMP）公布。8/1/2016GMP在中國的發展歷程1982年，中國醫藥工業公司制定了《藥品生產質量管理規范》

（GMP）；1988年，衛生部頒布了GMP；1992年，衛生部修訂版GMP發布；1999年，國家藥品管理局又頒布了修訂版

GMP（1998年修訂）；2011年，國家食品藥品監督管理局又頒布了修訂版GMP（2010年

修訂），即我國現行GMP。8/1/2016我國GMP認證我國所有藥品產企業必須通過GMP認證，獲得“藥品GMP證書”方可生產藥品證書有效期5年8/1/2016實施GMP的目的最大限度地降低藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續穩定地生產出符合預定用途和注冊要求的藥品8/1/2016實施GMP的目的污染

在生產、取樣、包裝或重新包裝、貯存或運輸等操作過程中，原輔料、中間產品、待包裝產品、成品受到具有化學或微生物特性的雜質或異物的不利影響。交叉污染

不同原料、輔料及產品之間發生的相互污染混淆

是指一種或一種以上的其他原材料或成品與已標明品名等原料或成品相混，俗稱混藥差錯

主要是指錯誤或意外的變化。產生的原因主要是：人員心理、生理疲勞、精神不夠集中等引起工作責任心不強工作能力不夠培訓不到位8/1/2016定時炸彈GMP（2010年修訂版）簡介藥品生產質量管理規范（2010年修訂）中華人民共和國衛生部令第79號2011年02月12日發布2011年03月01日施行8/1/2016GMP（2010版）：共14章313條加上5個附錄正文第一章總則第二章質量管理第三章機構與人員第四章廠房與設施第五章設備8/1/2016第六章物料與產品第七章確認與驗證第八章文件管理第九章生產管理第十章質量控制與質量保證第十一章委托生產與委托檢驗第十二章產品發運與召回第十三章自檢第十四章附則8/1/2016基本術語操作規程SOP(StandardOperatingProcedure)經批準用來指導設備操作、維護與清潔、驗證、環境控制、取樣和檢驗等藥品生產活動的通用性文件，也稱標準操作規程。

待驗指原輔料、包裝材料、中間產品、待包裝產品或成品，采用物理手段或其他有效方式將其隔離或區分，在允許用于投料生產或上市銷售之前貯存、等待作出放行決定的狀態。發放指生產過程中物料、中間產品、待包裝產品、文件、生產用模具等在企業內部流轉的一系列操作。8/1/2016基本術語放行

對一批物料或產品進行質量評價，作出批準使用或投放市場或其他決定的操作發運

指企業將產品發送到經銷商或用戶的一系列操作，包括配貨、運輸等返工

將某一生產工序生產的不符合質量標準的一批中間產品或待包裝產品、成品的一部分或全部返回到之前的工序，采用相同的生產工藝進行再加工，以符合預定的質量標準8/1/2016基本術語工藝規程

為生產特定數量的成品而制定的一個或一套文件，包括生產處方、生產操作要求和包裝操作要求，規定原輔料和包裝材料的數量、工藝參數和條件、加工說明（包括中間控制）、注意事項等內容。供應商

指物料、設備、儀器、試劑、服務等的提供方，如生產商、經銷商等校準

在規定條件下，確定測量、記錄、控制儀器或系統的示值（尤指稱量）或實物量具所代表的量值，與對應的參照標準量值之間關系的一系列活動。8/1/2016基本術語潔凈區

需要對環境中塵粒及微生物數量進行控制的房間（區域），其建筑結構、裝備及其使用應當能夠減少該區域內污染物的引入、產生和滯留。批

經一個或若干加工過程生產的、具有預期均一質量和特性的一定數量的原輔料、包裝材料或成品。批號

用于識別一個特定批的具有唯一性的數字和（或）字母的組合。批記錄

用于記述每批藥品生產、質量檢驗和放行審核的所有文件和記錄，可追溯所有與成品質量有關的歷史信息。8/1/2016基本術語確認

證明廠房、設施、設備能正確運行并可達到預期結果的一系列活動。驗證證明任何操作規程（或方法）、生產工藝或系統能夠達到預期結果的一系列活動。中間控制

也稱過程控制，指為確保產品符合有關標準，生產中對工藝過程加以監控，以便在必要時進行調節而做的各項檢查。可將對環境或設備控制視作中間控制的一部分。8/1/2016基本術語文件

本規范所指的文件包括質量標準、工藝規程、操作規程、記錄、報告等。物料

指原料、輔料和包裝材料等。產品包括藥品的中間產品、待包裝產品和成品。8/1/2016第一章總則GMP制定依據《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國藥品管理法實施條例》GMP是藥品生產管理和質量控制的基本要求。質量管理體系：企業應當建立藥品質量管理體系。該體系應當涵蓋影響藥品質量的所有因素。誠實守信8/1/2016第二章：質量管理原則：企業應當建立符合藥品質量管理要求的質量目標，將藥品注冊的有關安全、有效和質量可控的所有要求，系統地貫徹到藥品生產、控制及產品放行、貯存、發運的全過程中，確保所生產的藥品符合預定用途和注冊要求。企業高層管理人員應當確保實現既定的質量目標，不同層次的人員以及供應商、經銷商應當共同參與并承擔各自的責任。企業應當配備足夠的、符合要求的人員、廠房、設施和設備，為實現質量目標提供必要的條件。8/1/2016第二章：質量管理質量保證和質量控制質量保證（QA）:是質量管理體系的一部分。企業必須建立質量保證系統，同時建立完整的文件體系，以保證系統有效運行。質量控制（QC）:質量控制包括相應的組織機構、文件系統以及取樣、檢驗等，確保物料或產品在放行前完成必要的檢驗，確認其質量符合要求。8/1/2016

第三章機構與人員原則企業應當建立與藥品生產相適應的管理機構。

企業應當設立獨立的質量管理部門，履行質量保證和質量控制的職責。質量管理部門應當參與所有與質量有關的活動，負責審核所有與本規范有關的文件。質量管理部門人員不得將職責委托給其他部門的人員。企業應當配備足夠數量并具有適當資質（含學歷、培訓和實踐經驗）的管理和操作人員。所有人員應當明確并理解自己的職責，熟悉與其職責相關的要求，并接受必要的培訓，包括上崗前培訓和繼續培訓。

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第三章機構與人員關鍵人員應為企業的全職人員至少應當包括企業負責人、生產管理負責人、質量管理負責和質量受權人。質量管理負責人和生產管理負責人不得兼任。GMP對質量管理負責人和生產管理負責人、質量受權人有明確的資質要求。8/1/2016第三章機構與人員指定部門或專人負責培訓管理工作。與藥品生產、質量有關的所有人員都應當經過培訓，培訓的內容應當與崗位的要求相適應。高風險操作區（如：高活性、高毒性、傳染性、高致敏性物料的生產區）的工作人員應當接受專門的培訓。8/1/2016第三章機構與人員人員衛生所有人員都應當接受衛生要求的培訓，企業應當建立人員衛生操作規程，最大限度地降低人員對藥品生產造成污染的風險。人員衛生操作規程應當包括與健康、衛生習慣及人員著裝相關的內容。

生產區和質量控制區的人員應當正確理解相關的人員衛生操作規程。

企業應當采取措施確保人員衛生操作規程的執行。企業應當對人員健康進行管理，并建立健康檔案。直接接觸藥品的生產人員上崗前應當接受健康檢查，以后每年至少進行一次健康檢查。企業應當采取適當措施，避免體表有傷口、患有傳染病或其他可能污染藥品疾病的人員從事直接接觸藥品的生產。8/1/2016第三章機構與人員人員衛生參觀人員和未經培訓的人員不得進入生產區和質量控制區，特殊情況

確需進入的，應當事先對個人衛生、更衣等事項進行指導。任何進入生產區的人員均應當按照規定更衣。工作服的選材、式樣及穿戴方式應當與所從事的工作和空氣潔凈度級別要求相適應。進入潔凈生產區的人員不得化妝和佩帶飾物。生產區、倉儲區應當禁止吸煙和飲食，禁止存放食品、飲料、香煙和個人用藥品等非生產用物品。操作人員應當避免裸手直接接觸藥品、與藥品直接接觸的包裝材料和設備表面。8/1/2016第四章廠房與設施原則應當能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯，便于清潔、操作和維護。包括：生產區倉儲區質量控制區輔助區內部問題：干粉車間沒有獨立外包裝區域，外包裝桶直接進入潔凈區完成包裝工序。二樓潔凈區不控制濕度。8/1/2016第五章設備—原則原則設備的設計、選型、安裝、改造和維護必須符合預定用途，應當盡可能降低產生污染、交叉污染、混淆和差錯的風險，便于操作、清潔、維護，以及必要時進行的消毒或滅菌。應當建立設備使用、清潔、維護和維修的操作規程，并保存相應的操作記錄。應當建立并保存設備采購、安裝、確認的文件和記錄。8/1/2016第五章設備——設計和安裝與藥品直接接觸的生產設備表面應平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕。不得與藥品發生化學反應。配備適當量程和精度的衡器、量具、儀器和儀表。設備用的潤滑劑、冷卻劑不得對藥品或容器造成污染。生產用模具采購、驗收、保管、維護、發放及報廢應當制定相應操作規程。問題：模具目前沒有管理文件8/1/2016第五章設備——使用、清潔和維護主要設備和檢驗設備要有使用、清潔、維護操作規程。設備維護和維修不得影響產品質量，要有預防性維護計劃。設備在確定的參數內使用。設備清潔操作規程應該規定清潔方法、清潔用設備或工具、清潔劑的名稱和配制方法、保護清潔設備在使用前免受污染的方法、清潔有效期。生產和檢驗設備應有設備日志，記錄設備使用、清潔、維護日期，所生產及檢驗藥品名稱、規格、批號等。設備應有明顯狀態標識，標明設備的編號和內容物，沒有內容物的應標明清潔狀態。問題：設備在最大轉速工作，對設備壽命有影響。8/1/2016第六章物料與產品原則藥品生產所用的原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料應當符合相應的質量標準確保物料和產品的正確接收、貯存、發放、使用和發運，防止污染、交叉污染、混淆和差錯。

物料供應商的確定及變更應當進行質量評估，并經質量管理部門批準后方可采購。物料的外包裝應當有標簽，并注明規定的信息。每次接收均應當有記錄。物料接收和成品生產后應當及時按照待驗管理，直至放行。物料和產品應當根據其性質有序分批貯存和周轉，發放及發運應當符合先進先出

和近效期先出的原則。8/1/2016第六章物料與產品物料級別CP級USP級EP級BP級JP級ACS美國化工協會BioRegent,suiltableforcellculture8/1/2016試劑級別實驗試劑：縮寫為LR，又稱四級試劑。

化學純試劑：縮寫為CP，又稱三級試劑，一般瓶上用深藍色標簽。

分析純試劑：縮寫為AR，又稱二級試劑，一般瓶上用紅色標簽。

優級純試劑：縮寫為GR，又稱一級試劑，一般瓶上用綠色標簽。

基準試劑：縮寫為PT,專門作為基準物用，可直接配制標準溶液第七章確認與驗證廠房、設施、設備和檢驗儀器應當經過確認，生產工藝、清潔方法、操作規程和檢驗方法進行應當采用經過驗證，并保持持續的驗證狀態。應當建立確認與驗證的文件和記錄。采用新的生產處方或生產工藝前，應當驗證。當影響產品質量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產設備、生產環境（或廠房）、生產工藝、檢驗方法等發生變更時，應當進行確認或驗證。必要時，還應當經藥品監督管理部門批準。確認和驗證不是一次性的行為。確認和驗證要有批準的方案和的報告。內部問題：確認和驗證工作部分開展，受硬件等因素有些驗證項目不夠完善。

8/1/2016第八章文件管理文件是質量保證系統的基本要素。企業必須有內容正確的書面質量標準、生產處方和工藝規程、操作規程以及記錄等文件。企業應當建立文件管理的操作規程，系統地設計、制定、審核、批準和發放文件。與本規范有關的文件應當經質量管理部門的審核。文件的內容應當與藥品生產許可、藥品注冊等相關要求一致文件應當定期審核、修訂；文件修訂后，應當按照規定管理，防止舊版文件的誤用。分發、使用的文件應當為批準的現行文本，已撤銷的或舊版文件除留檔備查外，不得在工作現場出現。內部問題：記錄有用錯版本現象

8/1/2016質量體系文件架構質量手冊工廠主文件標準管理/操作SOP、記錄、報告、技術文件8/1/2016質量手冊程序文件操作SOP、記錄、報告、技術文件等質量手冊管理文件操作SOP,記錄，報告、技術文件等第八章文件管理每批藥品應當有批記錄，包括批生產記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄和藥品放行審核記錄等與本批產品有關的記錄。記錄應當保持清潔，不得撕毀和任意涂改。記錄填寫的任何更改都應當簽注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要時，應當說明更改的理由。記錄如需重新謄寫，則原有記錄不得銷毀，應當作為重新謄寫記錄的附件保存。質量標準、工藝規程、操作規程、穩定性考察、確認、驗證、變更等其他重要文件應當長期保存。內部問題：批記錄有在原件上修改8/1/2016第九章生產管理

所有藥品的生產和包裝均應當按照批準的工藝規程和操作規程進行操作并有相關記錄。應當建立編制藥品批號和確定生產日期的操作規程。每批產品應當檢查產量和物料平衡，確保物料平衡符合設定的限度。不得在同一生產操作間同時進行不同品種和規格藥品的生產操作。在生產的每一階段，應當保護產品和物料免受微生物和其他污染。內部問題：物料平衡、標簽漏貼、同品種同時配液8/1/2016第九章生產管理生產期間使用的所有物料、中間產品或待包裝產品的容器及主要設備、必要的操作室應當貼簽標識或以其他方式標明生產中的產品或物料名稱、規格和批號。每次生產結束后應當進行清場，確保設備和工作場所沒有遺留與本次生產有關的物料、產品和文件。下次生產開始前，應當對前次清場情況進行確認。生產區應當僅限于經批準的人員出入。8/1/2016第九章生產管理——防止交叉污染生產過程中應當盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：在分隔的區域內生產不同品種的藥品；采用階段性生產方式；設置必要的氣鎖間和排風；空氣潔凈度級別不同的區域應當有壓差控制在易產生交叉污染的生產區內，操作人員應當穿戴該區域專用的防護服；采用經過驗證或已知有效的清潔和去污染操作規程進行設備清潔；必要時，應當對與物料直接接觸的設備表面的殘留物進行檢測；采用密閉系統生產；干燥設備的進風應當有空氣過濾器，排風應當有防止空氣倒流裝置；生產和清潔過程中應當避免使用易碎、易脫屑、易發霉器具；使用篩網時，應當有防止因篩網斷裂而造成污染的措施；液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應當在規定時間內完成。

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第九章生產管理——生產操作8/1/2016

生產開始前應當進行檢查，確保設備和工作場所沒有上批遺留的產品、文件或與本批產品生產無關的物料，設備處于已清潔及待用狀態。檢查結果應當有記錄。

生產操作前，還應當核對物料或中間產品的名稱、代碼、批號和標識，確保生產所用物料或中間產品正確且符合要求。應當進行中間控制和必要的環境監測，并予以記錄。每批藥品的每一生產階段完成后必須由生產操作人員清場，并填寫清場記錄。清場記錄應當納入批生產記錄。第九章生產管理——包裝操作8/1/2016

包裝操作規程應當規定降低污染和交叉污染、混淆或差錯風險的措施包裝開始前應當進行檢查，確保工作場所、包裝生產線、印刷機及其他設備已處于清潔或待用狀態，無上批遺留的產品、文件或與本批產品包裝無關的物料。檢查結果應當有記錄。包裝操作前，還應當檢查所領用的包裝材料正確無誤，核對待包裝產品和所用包裝材料的名稱、規格、數量、質量狀態，且與工藝規程相符。每一包裝操作場所或包裝生產線，應當有標識標明包裝中的產品名稱、規格、批號和批量的生產狀態。有數條包裝線同時進行包裝時，應當采取隔離或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。待用分裝容器在分裝前應當保持清潔，避免容器中有玻璃碎屑、金屬顆粒等污染物。產品分裝、封口后應當及時貼簽。未能及時貼簽時，應當按照相關的操作規程操作，避免發生混淆或貼錯標簽等差錯。

第九章生產管理——包裝操作8/1/2016

單獨打印或包裝過程中在線打印的信息（如產品批號或有效期）均應當進行檢查，確保其正確無誤，并予以記錄。如手工打印，應當增加檢查頻次。包裝期間，產品的中間控制檢查應當至少包括下述內容：

（一）包裝外觀；

（二）包裝是否完整；

（三）產品和包裝材料是否正確；

（四）打印信息是否正確；

樣品從包裝生產線取走后不應當再返還，以防止產品混淆或污染。因包裝過程產生異常情況而需要重新包裝產品的，必須經專門檢查、調查并由指定人員批準。重新包裝應當有詳細記錄。在物料平衡檢查中，發現待包裝產品、印刷包裝材料以及成品數量有顯著差異時，應當進行調查，未得出結論前，成品不得放行。包裝結束時，已打印批號的剩余包裝材料應當由專人負責全部計數銷毀，并有記錄。如將未打印批號的印刷包裝材料退庫，應當按照操作規程執行。第十章質量控制與質量保證質量控制實驗室的人員、設施、設備應當與產品性質和生產規模相適應。質量控制實驗室的檢驗人員至少應當具有相關專業中專或高中以上學歷，并經過與所從事的檢驗操作相關的實踐培訓且通過考核。物料和產品放行：應當分別建立物料和產品批準放行的操作規程，明確批準放行的標準、職責，并有相應的記錄。持續穩定性考察：目的是在有效期內監控已上市藥品的質量，以發現藥品與生產相關的穩定性問題（如雜質含量或溶出度特性的變化），并確定藥品能夠在標示的貯存條件下，符合質量標準的各項要求。8/1/2016第十章質量控制與質量保證變更控制企業應當建立變更控制系統，對所有影響產品質量的變更進行評估和管理。需要經藥品監督管理部門批準的變更應當在得到批準后方可實施。

規定原輔料、包裝材料、質量標準、檢驗方法、操作規程、廠房、設施、設備、儀器、生產工藝和計算機軟件變更的申請、評估、審核、批準和實施。質量管理部門應當指定專人負責變更控制。偏差處理各部門負責人應當確保所有人員正確執行生產工藝、質量標準、檢驗方法和操作規程，防止偏差的產生。企業應當建立偏差處理的操作規程，規定偏差的報告、記錄、調查、處理以及所采取的糾正措施，并有相應的記錄。8/1/2016第十章質量控制與質量保證糾正措施和預防措施（CAPA）：企業應當建立糾正措施和預防措施系統，對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結果、工藝性能和質量監測趨勢等進行調查并采取糾正和預防措施。調查的深度和形式應當與風險的級別相適應。糾正措施和預防措施系統應當能夠增進對產品和工藝的理解，改進產品和工藝。供應商的評估和批準

質量管理部門應當對所有生產用物料的供應商進行質量評估，會同有關部門對主要物料供應商（尤其是生產商）的質量體系進行現場質量審計，并對質量評估不符合要求的供應商行使否決權。

主要物料的確定應當綜合考慮企業所生產的藥品質量風險、物料用量以及物料對藥品質量的影響程度等因素。

8/1/2016第十章質量控制與質量保證產品質量回顧分析應當按照操作規程，每年對所有生產的藥品按品種進行產品質量回顧分析，以確認工藝穩定可靠，以及原輔料、成品現行質量標準的適用性，及時發現不良趨勢，確定產品及工藝改進的方向。應當考慮以往回顧分析的歷史數