濕法制粒工藝及制藥設(shè)備的研究

濕式顆粒是將粉末和液體混合在一起的，既是具有制劑要求的成品，也是制備下一步的成品。其目的是增加密度、使粉體易于控制,增加流動(dòng)性、可壓性、穩(wěn)定性,無(wú)結(jié)塊、無(wú)泡沫,增加可濕性、易于分散等。工序參數(shù)指黏合劑用量、濃縮時(shí)間、外圍末端速度、黏合劑溫度、灌注/噴霧的比例、不同干燥/研磨方法、攪拌槳應(yīng)用情況、批間殘留熱和物質(zhì)、載藥量等制粒過(guò)程中涉及的影響指標(biāo)。目前,采用計(jì)算機(jī)技術(shù)控制流化床工藝,如模糊邏輯、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)軟件均可在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)基礎(chǔ)上建立模型。此外,模擬顆粒粒徑數(shù)量平衡的工程技術(shù)也方興未艾,該技術(shù)既可用于流化床也可用于高速制粒機(jī)。現(xiàn)對(duì)國(guó)外最新的濕法制粒工藝和制藥設(shè)備作一概述,供國(guó)內(nèi)同行參考。制粒工藝和設(shè)備的選擇過(guò)去人們用混合機(jī)進(jìn)行制粒,而后廣泛采用低速攪拌制粒機(jī)、高速攪拌制粒機(jī)以及流化床制粒機(jī)。近期儀器采用轉(zhuǎn)動(dòng)制粒機(jī)(轉(zhuǎn)子處理器)、離心制粒機(jī)(旋轉(zhuǎn)盤(pán)處理器)和泡沫制粒機(jī)(處理),轉(zhuǎn)動(dòng)制粒機(jī)因生產(chǎn)顆粒粒徑均勻,受到工業(yè)界歡迎。5個(gè)國(guó)家3種制粒方法統(tǒng)計(jì)顯示,高速攪拌濕法制粒的應(yīng)用最廣,其次為流化床,擠壓法則使用最少。選擇工藝的方式一般根據(jù)公司文化差別,基于科研人員的背景不同而選擇不同。口服固體藥物濕法制粒,劑量選擇應(yīng)考慮以下方面:活性的組分性質(zhì)、流動(dòng)性、密度、粒徑大小、旋轉(zhuǎn)工藝設(shè)計(jì)限制(填充時(shí)間短、保留時(shí)間短、填充深度限制等)、栓、沖模、沖床限制(潤(rùn)滑劑、灰塵積累、加熱)等。選擇儀器應(yīng)從顆粒的性質(zhì)(密度、空隙率、形狀、成形性、流動(dòng)性)、穩(wěn)定性、生產(chǎn)成本和時(shí)間及其他特殊要求幾方面考慮。制粒機(jī)的設(shè)計(jì)原則基本相似,因設(shè)計(jì)不同而優(yōu)缺點(diǎn)不同。表1對(duì)3種制粒機(jī)進(jìn)行比較,顯示如制劑組分對(duì)顆粒密度要求高,則高速攪拌制粒機(jī)是最優(yōu)選擇,其制粒時(shí)間短,一般需45min,配合流化床約1.5h即可干燥,為最廣泛應(yīng)用的制粒機(jī)。但因在高速攪拌制粒機(jī)中控制因素較窄,則應(yīng)考慮選擇流化床或旋轉(zhuǎn)盤(pán)制粒機(jī)。時(shí)間可作為選擇儀器的一個(gè)重要參考,不同儀器和時(shí)間與制粒百分率的關(guān)系如下:高速攪拌制粒機(jī)運(yùn)行9.5min,制粒百分率為26%;流化床制粒機(jī)運(yùn)行18min,制粒百分率為26%;流化床制粒機(jī)運(yùn)行60min,制粒百分率為44%;流化床制粒機(jī)運(yùn)行56min,制粒百分率為56%。制粒機(jī)的選擇、干燥、研磨和研磨濕法制粒主要靠液體與離子以不同形式相互作用,填充于離子縫隙間形成整體。主要包括4個(gè)階段,按順序分別為鐘擺式、索帶式、毛細(xì)管式和泥漿式。不同制粒方式,終點(diǎn)時(shí)粒子以各狀態(tài)分布的百分比不同。應(yīng)根據(jù)制劑組分的要求,選擇合適的制粒機(jī)。加黏合劑的過(guò)程應(yīng)與干燥過(guò)程相協(xié)調(diào),避免制粒效果降低和成本浪費(fèi)。顆粒成長(zhǎng)機(jī)制包括成核、合并、壓實(shí)和磨損4個(gè)階段,此外,溫度對(duì)不同階段亦有不同的影響。濕法制粒的原則:①考慮儀器的注意事項(xiàng),例如高速攪拌制粒機(jī)將顆粒推向側(cè)壁,使本在平面運(yùn)動(dòng)的顆粒積累一定高度。又如流化床顆粒機(jī),其旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)顯著增強(qiáng)黏合作用,形成顆粒粒徑大,因此使用流化床時(shí)應(yīng)選擇粒徑不因旋轉(zhuǎn)作用而明顯增大的組分。②要避免成條的現(xiàn)象。③水分的蒸發(fā),顆粒的濕度降低,導(dǎo)致顆粒表面局部黏合強(qiáng)度降低,細(xì)粉過(guò)多。④液滴粒徑和噴槍-床的距離變化的影響。噴霧階段和灌注階段圖1列舉了流化床和高速攪拌制粒機(jī)的主要制粒流程。以高速攪拌制粒過(guò)程為例,預(yù)混合階段可在低速和沒(méi)有攪拌槳的情況下進(jìn)行,也可在高速和有攪拌槳下進(jìn)行。一般需3～10min。各階段常見(jiàn)問(wèn)題如下:預(yù)混合階段要注意保護(hù)噴槍,適時(shí)可移動(dòng)噴槍位置。適當(dāng)?shù)恼{(diào)整填充和密封的情況,不需要特殊凈化操作。若劑量低,可回收蓋子及側(cè)邊的粉體。加熱器、流化有多余的粉塵為常見(jiàn)問(wèn)題。灌注階段應(yīng)先低速、后高速地?cái)嚢?應(yīng)考慮頂部和底部的驅(qū)動(dòng)、攪拌槳的位置、制粒床高度和形狀的變化以及溫度的降低等,依規(guī)模需5～15min。噴霧階段注意噴霧距離和區(qū)域改變對(duì)制粒的影響,先灌注后攪拌。噴霧量、噴霧速率或末端速度與載藥量之間存在相關(guān)性,載藥量占總?cè)萘康?0%～75%。灌注階段常見(jiàn)問(wèn)題有液滴的完整性、粘著于外壁(下部和底部)。第2次灌注是在高速攪拌下,有或沒(méi)有攪拌槳的切割,依規(guī)模需3～10min,是粒徑主要的增長(zhǎng)階段,大約50%～80%的顆粒在這段時(shí)間到達(dá)目標(biāo)范圍內(nèi)。可見(jiàn)靠近側(cè)壁的顆粒向中心運(yùn)動(dòng),這一過(guò)程預(yù)示接近終點(diǎn)。預(yù)混合溫度幾乎不改變,第1次灌注由于液體的加入,溫度甚至下降,而在第2次灌注過(guò)程中溫度則會(huì)出現(xiàn)增長(zhǎng)。同樣這一階段的顆粒密度也會(huì)增長(zhǎng),接近預(yù)期目標(biāo)而且會(huì)發(fā)生聲學(xué)的改變。常見(jiàn)問(wèn)題有大小不均、出現(xiàn)大的分支、優(yōu)良的顆粒在流化床干燥過(guò)程中被破壞。濃縮過(guò)程的高速切割和高速攪拌消耗時(shí)間很短,超過(guò)90%的顆粒粒徑會(huì)到達(dá)目標(biāo)范圍,溫度顯著增加,可在蓋子內(nèi)側(cè)形成水蒸汽薄膜,水份可滑落成線。具體過(guò)程見(jiàn)表2。合理的濕法制粒工藝,顆粒一般不黏附儀器。評(píng)價(jià)顆粒有2種非規(guī)定的方法:第1種方法是“握之成團(tuán),輕壓即散”,是近三四十年一直應(yīng)用的較經(jīng)典的實(shí)驗(yàn)方法,但是不能提供準(zhǔn)確的信息。制粒工藝的特殊性在于最后性質(zhì)差異由最后1%～2%的粉體成粒決定。優(yōu)良的顆粒數(shù)量與藥物的溶解和釋放速率有密切的關(guān)系。因此用第2種方法可以提供更多信息,即將顆粒放于手上,輕抖,從滑落的顆粒中尋找優(yōu)良的顆粒。抖落全部顆粒,放開(kāi)手,觀察粘在手套上的優(yōu)良的顆粒所占的比例。若黏附的顆粒多,之后在流化床中干燥的過(guò)程會(huì)很困難。顆粒制備方式高速攪拌制粒工藝的工序參數(shù)影響情況如下:黏合劑的用量影響結(jié)塊大小,延長(zhǎng)濃縮時(shí)間使能量需求增加,外圍末端速度與能量成正比,黏合劑溫度影響水合速度,灌注/噴霧的比例影響顆粒均一性及顆粒水合作用,儀器設(shè)計(jì)影響顆粒機(jī)械性,不同干燥/研磨方法使顆粒磨損情況不同,攪拌槳應(yīng)用及批間殘留熱和物質(zhì)影響能量需求,載藥量亦影響顆粒的機(jī)械性能。延長(zhǎng)濃縮時(shí)間,總體趨勢(shì)為隨時(shí)間延長(zhǎng)顆粒粒徑增大。因提供能量增加,故顆粒增大。高速攪拌制粒機(jī)通常是指末端速度8～12m·s-1的攪拌制粒機(jī)。以高速攪拌制粒機(jī)(Niro-FielderPP1)制粒為例,使用黏合劑26%,不同制劑組分制粒時(shí)間分別為4,5.5和7min。此外,以高速攪拌制粒機(jī)(VectorGMX600)制粒,親水聚合物系統(tǒng)為30%,黏合劑用量24%,制粒時(shí)間則分別為3,7,9和11min。制劑組分、儀器類型、床動(dòng)態(tài)變化是影響末端速度的幾個(gè)因素。例如在3種不同親水修飾釋放片劑A,B,C處方條件下,制粒時(shí)間則分別為6,4.8,4min,末端速度分別為400,500,600r·min-1。4.1顆粒黏附刀的選擇黏合劑的選擇和用量常對(duì)制粒結(jié)果有決定性的影響。國(guó)外應(yīng)用流化床旋轉(zhuǎn)制粒機(jī)在相同條件下對(duì)23個(gè)工業(yè)設(shè)計(jì)的處方進(jìn)行濕法制粒。結(jié)果顯示顆粒大小對(duì)黏合劑的劑量有依賴性。通常加入黏合劑越多,顆粒越重。但在最優(yōu)密度時(shí),不符合這一規(guī)律。若出現(xiàn)顆粒黏附刀片導(dǎo)致刀刃形狀改變,刀片則失去了制粒的能力。此時(shí)加入的黏合劑的量即使增加顆粒也不會(huì)變大,甚至減小。顆粒成型機(jī)制和黏合劑的用量及粉體性質(zhì)之間的關(guān)系,可用分離床攪拌測(cè)量?jī)x測(cè)定。4.2顆粒增長(zhǎng)以羥丙基纖維素為黏合劑,乳糖、玉米淀粉和微晶纖維素為主要成分組成粉體,混合后以純水制粒。開(kāi)發(fā)新內(nèi)壓測(cè)量系統(tǒng),制粒過(guò)程中顆粒受到的壓力主要來(lái)自切線方向,攪拌刃末端速度是顆粒增長(zhǎng)的主要影響因素。改變操縱條件得到不同的顆粒,可評(píng)估其物理性質(zhì)如強(qiáng)度、粒徑分布和可壓性,表明這些物理性質(zhì)與末端速度有線性關(guān)系。4.3種制劑組的加熱黏合劑溫度越高,生成顆粒越大/越快。考慮溫度因素要注意2種情況:①同種制劑組分,在不同氣溫的地區(qū)進(jìn)行制粒,要注意保持黏合劑溫度一致。例如,美國(guó)室溫制粒的制劑組分,轉(zhuǎn)移到德國(guó)后氣溫較低,則需對(duì)黏合劑加熱到與之前相同的溫度,否則制粒可能失敗。②同天生產(chǎn)的多批制劑,黏合劑溫度要一致。4.4灌注方法的選擇應(yīng)從比率-濃縮速度/時(shí)間、噴嘴與床距離的變化、噴霧和泵注/傾倒的劑量幾方面考慮。以900L高速攪拌制粒機(jī)(Zanchetta)為例,總量相同的前提下以3kg比2kg的灌注比率制粒。結(jié)果供能越多,制得顆粒越大。選擇儀器易出現(xiàn)的問(wèn)題包括攪拌槳比床高、攪拌槳不在最佳位置即無(wú)法發(fā)揮作用、側(cè)面和垂直劑量的關(guān)系、制劑組分容量的變化、增加密度時(shí)顆粒減少等。當(dāng)主要制劑組分溶于黏合劑時(shí),灌注和噴霧方法制得顆粒的百分率有顯著差異。反之,若制劑組分不溶于黏合劑,則兩者差別不明顯。此2種方法液滴的大小對(duì)制粒的均一性亦有影響。灌注易出現(xiàn)結(jié)塊的雪球效應(yīng)。避免組分對(duì)灌注方法的潛在敏感性,主張采用流化床、轉(zhuǎn)動(dòng)體、旋轉(zhuǎn)盤(pán)制粒機(jī),或使用多個(gè)噴嘴,且保持噴嘴到床距離恒定。4.5相關(guān)系數(shù)對(duì)顆粒粒徑的影響區(qū)別體現(xiàn)在內(nèi)部幾何形狀、攪拌槳的位置、噴流運(yùn)動(dòng)和刀片/葉輪的設(shè)計(jì)。以普通高速攪拌制粒機(jī)為例,刀片的位置決定了儀器的固有功能,而攪拌槳的位置對(duì)功能影響較少。一般而言,制得相同粒徑的顆粒,刀片位于儀器底部需要水或能量較少,而側(cè)邊攪拌槳比垂直攪拌槳效率更高。此外,研究表明管壁材料也可影響粒徑分布。例如,美國(guó)Gral與VectorGMX型制造設(shè)備的攪拌刃片為頂-驅(qū)動(dòng)式,攪拌槳為垂直的位置;TKFielder(GEA)、Powrex(Glatt)及Lodige型制造設(shè)備的攪拌刃片為底部-驅(qū)動(dòng)式,攪拌槳為側(cè)邊位置;Zanchetta型制造設(shè)備的攪拌刃片為底部-驅(qū)動(dòng)式,攪拌槳為垂直位置。4.6盤(pán)粒干燥的顆粒干燥方法對(duì)顆粒的粒徑有影響,一般以流化床干燥的顆粒,其粒徑小于以托盤(pán)干燥的顆粒,且相差50μm左右。例如,在托盤(pán)干燥法與流化床干燥法不同條件下,高速攪拌粒徑大小分別為430.4與381.7μm,而流化床粒徑大小分別為227.4與164.7μm。4.7攪拌槳的設(shè)計(jì)是否存在攪拌槳可決定最后制粒的優(yōu)劣。通過(guò)比較采用攪拌槳與不采用攪拌槳2種情況的粒徑大小,顯示有攪拌槳的切割,制得的顆粒粒徑較小。若攪拌槳不在最優(yōu)位置或缺乏最佳設(shè)計(jì)將導(dǎo)致低效率。以Gral設(shè)備比較攪拌槳的應(yīng)用對(duì)粒徑的影響,提示在同樣第1次灌注5份,第2次灌注7份,濃縮3份條件下,制得的顆粒粒徑分別為510.8與541.3μm。4.8高速攪拌和批間間隔條件影響例如制劑組分包括2個(gè)修飾釋放制劑和1個(gè)速釋制劑,用VectorGMX高速攪拌制粒機(jī)制粒,批間間隔1h。特殊速釋聚合物若對(duì)殘留熱和物質(zhì)敏感,那么將影響整個(gè)制粒。例如制劑組分為速釋制劑,以Zanchetta高速攪拌制粒機(jī)制粒,研究發(fā)現(xiàn)保留物質(zhì)產(chǎn)生的摩擦力使安培數(shù)升高,使制粒終點(diǎn)提前。控制測(cè)終點(diǎn)法制粒終點(diǎn)為不再有顆粒增長(zhǎng)的制粒階段。表3列舉了測(cè)定制粒終點(diǎn)的主要方法及其優(yōu)缺點(diǎn)。其中扭矩、安培數(shù)常用于控制制粒終點(diǎn)。應(yīng)考慮標(biāo)度可靠性和儀器老化、附加產(chǎn)品信息和原材料性質(zhì)、輕微的超重顆粒、選擇范圍不寬等干擾。Jorgensen等報(bào)道認(rèn)為近紅外分光光度法(near-infraredspectroscopy,NIR)較扭矩法更適合監(jiān)控制粒工藝。熱流動(dòng)是一種新技術(shù),對(duì)不同溫度的對(duì)象間進(jìn)行熱氣流的測(cè)量。例如金屬比木頭有更高的“熱流動(dòng)”,主要原理是流動(dòng)能=(κρcp)1/2,其中κ為熱的傳導(dǎo)(W·m-1·K-1)、ρ為密度(kg·m-3)、cp為熱容(J·kg-1·K-1)。大部分的制劑處方在100～500。選擇控制測(cè)定終點(diǎn)法時(shí),除非特殊要求,否則很少考慮用溶媒或者溶媒-溶媒比重法測(cè)定終點(diǎn)。應(yīng)監(jiān)控活性的制劑組分和未加工的物質(zhì)在干燥、研磨、混合等過(guò)程的變化,終點(diǎn)顆粒的粒徑分布應(yīng)與片劑、膠囊劑的尺寸相一致。統(tǒng)計(jì)工具與工藝以往制粒工藝應(yīng)用現(xiàn)代科技較少,目前現(xiàn)代科技的應(yīng)用是制粒質(zhì)量的決定因素,將來(lái)更是不可或缺,PAT的應(yīng)用和解決問(wèn)題常用統(tǒng)計(jì)工具見(jiàn)圖2。制粒中很多工藝已延用百年,技術(shù)老化。未來(lái)的制劑工藝可能向低成本、高收入、高速、持續(xù)、步驟簡(jiǎn)單、自動(dòng)清潔儀器發(fā)展。質(zhì)量全程監(jiān)控(CRITICAL-TO-QUALITY,CTQ)和PAT參與全程關(guān)鍵步驟,如連續(xù)包衣鍋、電子統(tǒng)計(jì)包衣的應(yīng)用等。生產(chǎn)規(guī)模勿需擴(kuò)大,無(wú)瓶頸,無(wú)隨機(jī)性制劑。使用與劑型無(wú)關(guān)通用平臺(tái),可實(shí)現(xiàn)個(gè)性化的劑型以及即時(shí)監(jiān)測(cè)。口服固體制劑的全程質(zhì)量監(jiān)控制粒工序是片劑、硬膠囊劑和顆粒劑等生產(chǎn)的第一步,也是影