胃癌根治術后腹膜轉移的危險因素

轉移是影響癌癥患者預后的主要因素。就其發(fā)生的頻率依次是淋巴結轉移、腹膜種植轉移和血行轉移。因此,系統(tǒng)研究胃癌的轉移規(guī)律,并將胃癌轉移的診治提高到亞臨床階段是進一步提高療效的關鍵。1胃周區(qū)域淋巴引流胃周淋巴引流網絡非常豐富,淋巴結的分組、分站、分期較為復雜,不同的部位、病期和病理類型的胃癌,其淋巴結轉移的規(guī)律差異較大。一般胃上部癌(U)的淋巴引流主要沿胃左動脈、胃后動脈和脾動脈走行,下部癌(L)則與肝總動脈、腸系膜上動脈伴行,中部癌(M)則兼而有之。最終,胃周區(qū)域淋巴均匯入腹主動脈周圍的淋巴結。胃周淋巴引流的特點也是胃癌淋巴結轉移的解剖學基礎。即癌腫位于胃的不同部位,其淋巴轉移方向與此區(qū)域的淋巴引流規(guī)律大致相同。但由于胃周淋巴管廣泛交通的立體網狀結構和腫瘤細胞阻塞淋巴管,亦會出現跳躍式轉移等特殊轉移現象。1.1淋巴結轉移的病理改變進展期胃癌的淋巴結轉移率約在65%以上,上部癌(U)的淋巴結轉移率可高達80.1%,其轉移率最高的前5組淋巴結依次為No.1、3、7、2、4s。中部癌(M)的淋巴結轉移率為62.6%,依次為No.3、4d、7、8、1。下部癌(L)的淋巴結轉移率為67.8%,依次為No.6、3、7、4d、5。無論發(fā)生在何部位,均以No.3、7組轉移率最高,這對指導規(guī)范的外科治療具有重要意義。此外,淋巴結轉移亦與浸潤深度、大體類型、生長方式等病理生物學行為密切相關。浸潤深度是發(fā)生淋巴結轉移的重要影響因素。隨著浸潤深度的增加,淋巴結轉移的幾率隨之增加。文獻顯示:當癌浸潤至胃壁固有肌層以上的進展期癌,淋巴結轉移率顯著增加。如pT2(MP)為47.4%,pT3(SS)為69.4%,pT4(SE、SI)為72.9%。局限型癌(Borrmann1、2型)為58.3%,而浸潤型(Borrmann3、4型)高達87.0%。團塊或巢狀生長方式為47.6%,而彌漫性生長方式則高達91.6%。此外,癌灶長徑>4cm,癌細胞分化程度低,淋巴管受侵陽性等亦為淋巴結轉移的高危因素。淋巴結跳躍式轉移發(fā)生率約為10%,其中No.8、No.7和No.10是較常見的受累淋巴結。目前有以下幾種解釋:(1)解剖學原因。胃的區(qū)域淋巴引流十分豐富,多條淋巴管以立體網絡形式交錯吻合。(2)生理學原因。癌細胞沿淋巴結轉移并不是一個單純的機械物理過程,有時鄰近淋巴結內的微環(huán)境可能不適合癌細胞的種植或生長。(3)病理學原因。常規(guī)淋巴管通道被癌細胞阻塞或前哨淋巴結被癌細胞完全占據,癌細胞繞向遠隔淋巴結轉移。(4)醫(yī)源性因素。轉移淋巴結檢取或病理檢查時被遺漏,而出現假性跳躍性轉移。1.2淋巴結轉移的臨床表現早期胃癌出現淋巴結轉移的幾率明顯低于進展期胃癌。但是,有無淋巴結轉移卻是影響早期胃癌預后最重要的獨立危險因素。Murakami隨訪383例早期胃癌病人,發(fā)現無淋巴結轉移者術后5年存活率達94%以上,而發(fā)生第一站(N1)、第二站(N2)及第三站(N3)淋巴結轉移者,5年存活率有逐漸下降趨勢。早期胃癌的淋巴結轉移主要與浸潤深度密切相關,黏膜內癌(T1a)淋巴結轉移率為0~6.4%,而黏膜下癌(T1b)則提高至9.7%~24.3%,T1b癌明顯高于T1a癌。早期胃癌的轉移淋巴結主要集中在第一站(9%~16%),各組淋巴結均可出現轉移;第二站相對較少(4%~6%),主要集中在No.7、8a、9淋巴結;第三站轉移罕見(0.3%~1.0%)。即使同是黏膜下癌,再經亞分層,發(fā)現淋巴結轉移率也有差異。Kurihara等將黏膜下層細分成3個亞層(SM1、SM2、SM3),其淋巴結轉移率分別為2%、12%和20%,并且長徑<2cm的SM1癌無淋巴結轉移,提示此類病人可考慮縮小手術。Park等將早期癌的黏膜和黏膜下層精確到<500μm、500~2000μm、>2000μm,結果顯示淋巴結轉移率分別為9%,19%和33%。早期胃癌的大小與浸潤深度和淋巴結轉移多呈正相關。癌灶長徑>3cm者,62.4%為黏膜下癌。因此,對癌灶長徑>3cm的病例應適當擴大淋巴結清掃范圍。腫瘤部位、分化程度、大體類型、脈管癌栓等因素與淋巴結轉移的相關性的研究結果尚不完全一致,多數傾向于組織學類型為低分化、大體類型為凹陷型、脈管癌栓陽性者淋巴結轉移率明顯增高。值得注意的是,以往傳統(tǒng)的觀點認為早期印戒細胞癌屬于不良生物學類型,但我們研究顯示,早期印戒細胞T1a癌或長徑≤2cm的T1b癌,不伴脈管癌栓者,淋巴結轉移率及預后與分化型早期癌相似,應屬內鏡切除的適應證。通過對早期胃癌淋巴結轉移數目(pN)分級與預后關系的研究發(fā)現,第5、6版UICCpN分級并不適于淋巴結轉移數目較少的早期胃癌。2009年我們提出了新的pN分級意見,即pN0(0枚)、pN1(1~3枚)、pN2(4~6枚)、pN3(7枚以上),顯示了較好的評估預后及規(guī)范治療早期胃癌的臨床應用價值。與2010年修訂的新版UICC分級方案基本一致。1.3肺癌活檢的常用檢測方法前哨淋巴結(sentinellymphnode,SLN)是指首先引流腫瘤淋巴液并最先發(fā)生轉移的淋巴結。如何將SLN科學合理地應用于胃癌,還有許多問題有待闡明。首先是適應證的選擇。隨著胃癌浸潤深度的加深,淋巴結轉移發(fā)生率明顯提高,因此SLN應用的可行性和意義將顯著削弱。Kitagawa等認為前哨淋巴結活檢的目的在于檢測早期腫瘤的淋巴結微轉移,只適合于癌浸潤限于固有肌層或黏膜下層的臨床無淋巴結轉移證據的cT1N0早期胃癌。目前對SLN應用于T2期胃癌尚有爭議。另外,與其他臟器相比,胃的淋巴引流網絡非常豐富。因此,胃癌的淋巴結轉移往往呈現多向性、隨機性和“跳躍性”。根據SLN的定義,胃癌術后經病理檢查明確診斷僅有1枚淋巴結轉移的可以近似地認為是SLN。我們通過研究施行D2以上手術、淋巴結檢取>15枚的病例中,僅有一枚淋巴結轉移者共130例,發(fā)現大部分淋巴結轉移發(fā)生在第1站。常見于胃下部癌的No.3、6、4d、5;中部癌的No.3、4s、7;上部癌的No.1、3、2、7。目前,SLN有兩種常用的檢測方法,一種是使用放射性膠體染色法,包括術前淋巴閃爍顯影和術中探頭定位。另一種是染料染色定位法,常用的染料有異硫藍、專利藍,術中染料直接注射到胃癌灶周圍,直視下辨認SLN。另外,除了常規(guī)病理學檢測外,還要注意對淋巴結邊緣轉移、淋巴結微轉移、淋巴結孤立腫瘤細胞(isolatetumorcell,ITC)的檢測。1.4lodds分級對于淋巴結轉移的分級標準,經過多年的演變,目前,國際上常用的有三種分期方案:以淋巴結與腫瘤距離為分級標準(日本胃癌學會JGCA)、轉移個數分級(UICC的TNM分期)和轉移率分級(轉移個數/檢取個數)。這三種N分級標準均具有評估胃癌預后、反映胃癌生物學行為的意義。JGCA分級對指導影像學術前分期和規(guī)范的淋巴結清掃,仍有不可替代的臨床應用價值;UICC分級是目前應用最廣泛的N分級系統(tǒng),但缺點是受送檢淋巴結個數的影響:如送檢個數不足,可能遺漏轉移陽性淋巴結,導致分級及術后死亡風險的低估。轉移率分級因涵蓋了淋巴結送檢數目的信息,較JGCA和UICC兩種N分級更能有效的避免分期偏移問題,但亦需最少送檢10枚淋巴結。而對于pN0病例,LNR與UICC分級也沒有區(qū)別。我們通過引入概率學方法,建立數學模型,提出的一種新的胃癌淋巴結分級方式——LODDS(logoddsofpositivelymphnodes)分級。對于R0切除的胃癌病人,雖然UICC分級或轉移率分級相同,若LODDS分級不同,則存活率有顯著差異;反之,對于LODDS分級相同的病人,即使其UICC分級或轉移率分級不同,預后也高度相似。該分級對預后評估優(yōu)于UICC分級和轉移率分級。2保乳手術后的亞臨床轉移胃癌根治術后腹膜種植性轉移約占40%~50%,是影響預后的首要因素。胃癌腹膜轉移的過程為:癌細胞浸透胃漿膜,向腹腔脫落,在腹腔內環(huán)境作用下形成有生物活性的脫落癌細胞,進而與腹膜黏附著床,增殖形成癌結節(jié)。腹膜轉移病灶一旦形成,即為臨床轉移,治療十分困難,中位生存期5~7個月。近年來,惡性腫瘤亞臨床轉移的概念已被廣泛接受,即腫瘤細胞播散到體腔、淋巴結、外周血及骨髓或其他器官,卻又尚未形成明顯轉移,無臨床癥狀,常規(guī)影像學、內鏡、病理活檢等難以發(fā)現的微小病灶。這個階段被認為是亞臨床轉移。此時的游離癌細胞并未形成明確的轉移癌結節(jié),常無臨床表現,常規(guī)的檢查方法很難發(fā)現,但游離癌細胞的出現,與病人的不良預后密切相關。因此,日本胃癌學會(JGCA)將腹腔細胞學檢查發(fā)現癌細胞(CY1)與腹膜轉移(P1)、肝轉移(H1)、遠隔轉移(M1)并列,定義為IV期。目前對亞臨床轉移的研究主要聚焦在如何提高診斷的特異性和靈敏性,從而避免過度治療和治療不足。術中腹腔沖洗液細胞學檢查脫落癌細胞(ECC)是診斷或檢測潛在性腹膜轉移的常用方法和金標準。我們通過分析1528例漿膜受侵胃癌臨床病理特點發(fā)現,不同的漿膜分型是預測胃癌根治術后腹膜復發(fā)的獨立危險因素。反應型、結節(jié)型、腱狀型及多彩彌漫型術后腹膜復發(fā)率分別為4.0%、17.7%、32.4%和42.0%。同時還證實了不同類型漿膜組織及腹腔沖洗液中,CEA、肝素酶(HPA)等轉移相關分子標志物表達水平差異顯著。已有的前瞻性研究證明,腫瘤標志物對檢測腹膜轉移或預測腹膜轉移具有較好的臨床意義。即使腹腔脫落癌細胞陰性病例,腫瘤標志物陽性者其中位生存期亦有明顯下降。近年來,隨著分子生物學技術的快速發(fā)展,一些新的腫瘤標志物被用于胃癌腹膜亞臨床轉移的診斷或預測性指標。RT-PCR法檢測腹腔沖洗液中CEAmRNA水平,被證明其陽性率(55.8%)明顯優(yōu)于常規(guī)細胞學檢查(32.6%),具有較高的靈敏性,同時與胃癌浸潤深度、漿膜受侵程度及類型相一致,顯示出較好的特異性。其他如腹腔沖洗液中細胞角蛋白(CK19、CK20等),蛋白水解酶和基質降解產物(如肝素酶、多巴胺羧酶等),某些細胞因子(TGF-β1等),黏附因子(E-cad、CD-44等)對胃癌的腹膜亞臨床轉移的診斷或預測也有一定的幫助。3肺癌肝轉移相關功能基因胃癌的血行轉移發(fā)生率僅次于淋巴結、腹膜轉移,約占20%,臨床確診多屬晚期,預后極差。多發(fā)生于肝、肺、骨等臟器。胃癌同時性肝轉移的發(fā)病率約為2.0%~9.6%。我們通過分析4000余例胃癌病人發(fā)現:(1)隆起型、高分化、乳頭狀腺癌、團塊狀生長、靜脈癌栓陽性病例易發(fā)生肝轉移。(2)間質型、微血管數(MVC)>16的高血管組、VEGF陽性是預測肝轉移的重要指標。(3)E-cad高表達、CD44V6、Coll.IV和LN高表達時,MVC明顯增加,亦可視為肝轉移的高危標志。另外,胃癌的一種特殊亞型,胃肝樣腺癌,原發(fā)于胃黏膜,兼有腺癌和肝細胞癌的特點,臨床上多見于老年人,常伴有血清AFP升高,其肝轉移率很高,預后極差。近年來,雖然結直腸癌肝轉移的外科治療已取得良好的效果。但胃癌肝轉移的外科治療效果仍不理想。這是由于胃癌肝轉移的特點所決定的。胃癌發(fā)生肝轉移,同時伴有腹膜轉移或淋巴結轉移,轉移灶大多散在分布于兩半肝內,因此,適合肝切除者極少。胃癌的同時性肺轉移較少見,其發(fā)生率約0.62%,在胃癌臟器轉移中,僅次于肝轉移。胃癌發(fā)生骨轉移罕見(0.46%)。浸潤型、低分化、靜脈癌栓陽性,是胃癌肺、骨轉移的病理生物學特征。臨床實踐中發(fā)現,胃癌是異質性較強的惡性腫瘤,不同生物學特性的胃癌有向特定器官轉移的傾向,即所謂的器官親嗜性轉移理論。中國醫(yī)科大學腫瘤研究所通過臨