細(xì)胞因子

cytokine，CK第一節(jié)

細(xì)胞因子的概念和特點(diǎn)

一、細(xì)胞因子的概念細(xì)胞因子(cytokine，CK)是由免疫細(xì)胞和相關(guān)細(xì)胞產(chǎn)生的在免疫細(xì)胞分化發(fā)育、免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)、造血功能中發(fā)揮重要作用的低分子量蛋白質(zhì)或多肽的統(tǒng)稱——是細(xì)胞間的信息分子。二、細(xì)胞因子的基本特征：分子量低一般為可溶性分子，也有部分為膜結(jié)合型高效性必須通過結(jié)合受體發(fā)揮生物學(xué)功能作用的自限性：誘導(dǎo)產(chǎn)生半衰期短作用范圍小三、細(xì)胞因子的作用方式：

絕大多數(shù)以自分泌或旁分泌的方式發(fā)揮作用。內(nèi)分泌：少數(shù)細(xì)胞因子可在高濃度時(shí)，經(jīng)血液作用于遠(yuǎn)處的靶細(xì)胞。四、細(xì)胞因子的功能特點(diǎn)多效性重疊性

協(xié)同性拮抗性網(wǎng)絡(luò)性第二節(jié)細(xì)胞因子的種類及其生物學(xué)活性

一、白細(xì)胞介素（interleukins,ILs）最初是指由白細(xì)胞產(chǎn)生又在白細(xì)胞間起調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子。

現(xiàn)在的概念：指一類分子結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能已基本明確，具有重要調(diào)節(jié)作用而統(tǒng)一命名的細(xì)胞因子——不僅僅白細(xì)胞才能產(chǎn)生白介素功能：（一）促進(jìn)細(xì)胞免疫主要有IL-1、IL-2、IL-12、IL-15（二）促進(jìn)體液免疫主要有IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13

（三）刺激骨髓多能造血干細(xì)胞和/或各系不同分化階段前體血細(xì)胞生長和分化主要有IL-3、IL-7、IL-11。（四）參與炎癥反應(yīng)重要的炎癥介質(zhì)：主要有IL-1、IL-6、IL-8和IL-16。其中IL-1、IL-6同TNF一樣，均稱為內(nèi)源性致熱原。二、干擾素（interferon,IFN）

1.概念病毒作用于細(xì)胞后產(chǎn)生的一種具有干擾病毒復(fù)制、抗腫瘤和參與免疫調(diào)節(jié)等功能的糖蛋白。2.種類[1]

IFN-α

[2]IFN-β[3]IFN-γ病毒感染細(xì)胞

活化T、NKⅠ型Ⅱ型免疫干擾素

3.生物學(xué)功能

[1]抑制病毒[2]抗腫瘤

[3]免疫調(diào)節(jié)增強(qiáng)NK、CTL和巨噬的活性增強(qiáng)MHC分子的表達(dá)摘自MicrobiologyandImmunologyon-line三、腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor,TNF）1、概念因能使腫瘤組織發(fā)生出血性壞死，而得名。2、分型：

[1]TNF-α

活化的單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生

[2]TNF-β

活化的T細(xì)胞產(chǎn)生惡液質(zhì)素淋巴毒素（LT）。四、集落刺激因子（colonystimulatingfactor，CSF）（一）概念

是一類能刺激骨髓多能造血干細(xì)胞和不同發(fā)育分化階段的造血祖細(xì)胞增殖分化，在半固體培養(yǎng)基中形成細(xì)胞集落的細(xì)胞因子，稱集落刺激因子。分類GM-CSF、G-CSF、M-CSF、

Multi-CSF即IL-3、SCF、EPO等（二）分類

1.干細(xì)胞因子（stemcellfactor，SCF，又稱c-Kit配體）（1）存在形式跨膜型、分泌型（2）細(xì)胞來源骨髓基質(zhì)細(xì)胞（3）生物學(xué)功能

1）刺激多能造血干細(xì)胞發(fā)育；

2）刺激肥大細(xì)胞增殖。

2.Flt3配體（Flt3ligand，F(xiàn)L）（1）存在形式跨膜型、分泌型（2）細(xì)胞來源基質(zhì)細(xì)胞。（3）生物學(xué)功能刺激原始造血干細(xì)胞的增殖和分化。3.粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)

（1）細(xì)胞來源活化的T細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等。（2）生物學(xué)功能

1）刺激骨髓各系前體細(xì)胞生長和分化；

2）刺激骨髓前體細(xì)胞向粒細(xì)胞和單核細(xì)胞分化。4.粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)

（1）細(xì)胞來源活化的T細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等。（2）生物學(xué)功能

1）刺激粒細(xì)胞前體細(xì)胞的分化成熟；

2）增強(qiáng)成熟粒細(xì)胞的吞噬殺傷功能，延長其存活間。

5.巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）(1)細(xì)胞來源單核-巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、纖維母細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞等。(2)生物學(xué)功能

1）刺激單核-巨噬細(xì)胞增殖分化；

2）延長單核-巨噬細(xì)胞存活時(shí)間，增強(qiáng)其功能。

6.紅細(xì)胞生成素（erythropoietin,EPO）(1)細(xì)胞來源腎小管周圍間質(zhì)細(xì)胞。(2)生物學(xué)功能促骨髓紅細(xì)胞前體分化為成熟紅細(xì)胞。

7.血小板生成素(thrombopoietin,TPO)(1)細(xì)胞來源平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞。

(2)生物學(xué)功能刺激骨髓巨核細(xì)胞分化成熟為血小板。

五、趨化因子（chemokines）（一）概念吸引白細(xì)胞向一定方向移行，也可刺激白細(xì)胞活化的小分子蛋白。（二）按照半胱氨酸殘排列基序不同分亞族：

1.CXC亞族（α亞族）氨基端的兩個(gè)半胱氨酸被其它任一氨基酸分開。（1）白細(xì)胞介素-８（IL-8）---為主要代表。

1）細(xì)胞來源活化的單核-巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和巨核細(xì)胞。

2)主要功能趨化中性粒細(xì)胞，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。

2.CC亞族(β亞族)---氨基端的兩個(gè)半胱氨酸相鄰

MCP-1(單核細(xì)胞趨化蛋白-1)為主要代表

1)細(xì)胞來源活化的T細(xì)胞。

2)主要功能趨化并活化單個(gè)核細(xì)胞（單核細(xì)胞和T細(xì)胞）。

3.C亞族(γ亞族)---氨基端只含有一個(gè)半胱氨酸。

1)成員lymphotactin-α和lymphotactin-β。

2)主要功能趨化淋巴細(xì)胞。

4.CX3C亞族（δ亞族）---兩個(gè)半胱氨酸被三個(gè)氨基酸隔開。1)成員Fractalkine。

2)主要功能趨化淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。趨化因子類名稱受體產(chǎn)生細(xì)胞功能CXCIL-8CXCR1CXCR2巨噬細(xì)胞，單核細(xì)胞角化細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞成纖維細(xì)胞趨化激活中性粒細(xì)胞，刺激血管生成CCMIP-1

CCR1,3,5T細(xì)胞，單核細(xì)胞肥大細(xì)胞，成纖維細(xì)胞抗病毒，與HIV-1競(jìng)爭結(jié)合受體，促進(jìn)Th1反應(yīng)MIP-1

CCR1,3,5巨噬細(xì)胞，單核細(xì)胞中性粒細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞與HIV-1競(jìng)爭結(jié)合受體MCP-1CCR2B巨噬細(xì)胞，單核細(xì)胞成纖維細(xì)胞，角化細(xì)胞刺激骨髓巨核細(xì)胞的分化成熟RANTSCCR1,3,5T細(xì)胞，血小板內(nèi)皮細(xì)胞刺激嗜堿性細(xì)胞脫顆粒，激活T細(xì)胞CLymphotactinT細(xì)胞淋巴細(xì)胞的移行C3XCFanctalkine單核細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的黏附

六、生長因子（growthfactor，GF）(一)包括

1.TGF-β(transforminggrowthfactor-β，轉(zhuǎn)化生長因子-β)；

2.EGF(epithelialgrowthfactor，表皮生長因子)；

3.FGF(fibroblastgrowthfactor，成纖維細(xì)胞生長因子)；

4.NGF(nervegrowthfactor，神經(jīng)生長因子)；

5.PDGF(platelet-derivedgrowthfactor，血小板源性生長因子)；

6.VEGF(vascularendothelialcellgrowthfactor，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子)等。(二)TGF-

（TGF-

1、TGF-

2和TGF-

3）

1.細(xì)胞來源T、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞等

2.生物學(xué)功能（免疫抑制調(diào)節(jié)劑）

(1)抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生；

(2)抑制B細(xì)胞增殖和T細(xì)胞依賴性多克隆抗體的產(chǎn)生；

(3)抑制NK細(xì)胞活化和IL-2的LAK細(xì)胞誘導(dǎo)作用；

(4)抑制Mφ活化和前炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生；

(5)抑制多種細(xì)胞增殖（如內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞），但促成纖維細(xì)胞增殖，加速傷口愈合；

(6)某些腫瘤細(xì)胞分泌TGF-

，可逃避免疫應(yīng)答。第三節(jié)細(xì)胞因子受體家族及信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制

膜外區(qū)（細(xì)胞因子結(jié)合區(qū)）跨膜區(qū)（富含疏水性氨基酸區(qū)）胞質(zhì)區(qū)（信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)）細(xì)胞因子受體（跨膜糖蛋白）（一）細(xì)胞因子受體家族分五類

——根據(jù)膜外區(qū)結(jié)構(gòu)特征

1.免疫球蛋白超家族

(1)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)膜外區(qū)具有免疫球蛋白樣功能區(qū)。

(2)成員包括IL-1、IL-6、M-CSF、SCF的受體。2.Ⅰ型細(xì)胞因子受體家族(造血因子受體家族)（1）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)膜外區(qū)近氨基端有二個(gè)不連續(xù)保守半胱氨酸殘基（C），其羧基端存在Trp-Ser-X-Trp-Ser（WSXWS，X代表任一氨基酸）殘基序列。（2）成員包括

IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、

IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF、G-CSF的受體等。3.Ⅱ型細(xì)胞因子受體家族(干擾素受體家族)（1）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)膜外區(qū)近氨基端含有四個(gè)不連續(xù)保守半胱氨酸殘基。（2）成員包括I型、II型IFN的受體。4.Ⅲ型細(xì)胞因子受體家族(TNF/NGF受體家族)

（1）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)膜外區(qū)富含半胱氨酸基序。（2）成員包括TNF受體、NGF受體、Fas蛋白及

CD40分子。5.趨化因子受體家族(G蛋白偶聯(lián)受體家族)

（1）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)含有7個(gè)疏水性跨膜區(qū)(

-螺旋結(jié)構(gòu))，胞質(zhì)區(qū)與G蛋白(結(jié)合GTP的蛋白)結(jié)合，將信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)部。（2）成員包括CXCR---結(jié)合CXC型趨化因子（如

IL-8）CCR---結(jié)合CC型趨化因子（如MCP-1）。趨化因子受體家族（二）細(xì)胞因子受體肽鏈組成及共同信號(hào)鏈

1.肽鏈組成

(1)一條肽鏈---如EPO、G-CSF的受體及趨化因子受體家族成員；

(2)二條肽鏈---如IL-3、IL-5、GM-CS的受體等；

(3)三條肽鏈---如IL-2及IL-15的受體。2．共同信號(hào)鏈(或共同亞單位)(1)指不同細(xì)胞因子受體共用的一條相同的與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的肽鏈。

(2)目前發(fā)現(xiàn)有三種共同亞單位

1)γ鏈（γc）IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15的受體共有；

2)β鏈IL-3、IL-5、GM-CSF的受體共有；

3)gp130IL-6、IL-12的受體共有。細(xì)胞因子受體公用亞基現(xiàn)象IL-15的反式遞呈（三）可溶性細(xì)胞因子受體

1.存在血清、尿液等體液。

2.包括sIL-1、sIL-2、sIL-4、sIL-5、sIL-6、sIL-7、sIL-8、sG-CSF、sGM-CSF、

sIFN-γ、sTNF受體等。

3.可能作用（1）與膜受體競(jìng)爭結(jié)合細(xì)胞因子，抑制細(xì)胞因子的作用。（2）與細(xì)胞因子結(jié)合,轉(zhuǎn)運(yùn)至機(jī)體相關(guān)部位，增加局部細(xì)胞因子的濃度，發(fā)揮其生物學(xué)作用。第四節(jié)

細(xì)胞因子的生物學(xué)活性1.

抗細(xì)菌作用2.

抗病毒作用3.

調(diào)節(jié)特異性免疫應(yīng)答4.

刺激造血5.

促進(jìn)血管的生成細(xì)胞因子在B細(xì)胞的生長與分化中的功能

第五節(jié)細(xì)胞因子在臨床上的應(yīng)用一、細(xì)胞因子與臨床疾病細(xì)胞因子風(fēng)暴

過量炎性細(xì)胞因子導(dǎo)致的免疫應(yīng)答異常，引起全身炎癥

反應(yīng)綜合征。參與感染引起的炎癥反應(yīng)如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等。促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移如TGF-β、IL-10、IL-6等。介導(dǎo)移植排斥反應(yīng)等免疫相關(guān)疾病如IL-2、IFN-γ等。介導(dǎo)免疫性疾病

1.免疫缺陷如IL-2受體γ鏈基因(X染色體)突變

IL-2、

IL-4、IL-7、IL-9及IL-15等細(xì)胞因子功能障礙。

2.超敏反應(yīng)如IL-4、IFN-γ等細(xì)胞因子。

3.