特發性間質性肺炎

新分類及治療進展中國醫學科學院北京協和醫院呼吸科徐作軍內容特發性間質性肺炎的新分類實用臨床分類分子生物學標記物檢測IPF治療進展內容特發性間質性肺炎的新分類實用臨床分類分子生物學標記物檢測IPF治療進展DiffuseParenchymalLungDiseases/InterstitialLungDisease(DPLD/ILD)原因：藥物、CTD、粉塵、放射等肉芽腫性疾病：結節病、外源性過敏性肺炎

等其他：LAM、PLCH、EP等特發性間質性肺炎(IIP)ATS/ERSstatement:AJRCCM2002;165:277特發性肺纖維化〔IPF/UIP〕非特異性間質性肺炎〔NSIP〕隱原性機化性肺炎〔COP〕淋巴細胞間質性肺炎〔LIP〕脫屑型間質性肺炎〔DIP〕急性間質性肺炎〔AIP〕呼吸性細支氣管炎伴間質性肺病〔RBILD〕ScheduleofIIPclassificationprojectMay,2021–ATS/NewOrleansSeptember,2021–ERS/BarcelonaJanuary,2021–Writingcommittee,NYCApril,2021–Modena,ItalyMay,2021–ATS/DenverSeptember,2021–ERS/AmsterdamJanuary,2021–Writingcommittee,NYCApril,2021–FinaldraftsubmittedSeptember,2021–SubmissionofrevisionMembersoftheATS/ERSCommitteeonIIPWilliamTravis,MD.(Chair)TalmadgeE.King,Jr.,MD,(Co-Chair)UlrichCostabel,(Co-Chair)AtholWells,(Co-Chair)PULMONARY(17+4)JayH.Ryu,USA(SubcommitteeChair)JurgenBehr,GermanyDemosthenesBouros,GreeceKevinBrown,USAHaroldCollard,USACarlosRobaloCordeiro,PortugalVincentCottin,FranceMarjoleinDrent,TheNetherlandsJimEgan,IrelandKevinFlaherty,USATravis,WDYoshikazuInoue,JapanDongSoonKim,KoreaFernandoMartinez,USAGaneshRaghu,USALucaRicheldi,ItalyDominiqueValeyre,FranceRADIOLOGYDavidHansell,UnitedKingdom(Subcommitteeco-chair)DavidLynch,USA(Subcommitteeco-chair)TakeshiJohkoh,JapanNicolaSverzellati,ItalyPATHOLOGYAndrewNicholson,UnitedKingdom(SubcommitteeChair)ThomasV.Colby,USAMasanoriKitaichi,JapanJeffreyMyers,USAMOLECULARBIOLOGYMoisesSelman,Mexico(Subcommitteechair)BrunoCrestani,FranceCoryHogaboam,USAJamesLoyd,USAEVIDENCEBASEDANALYSISChristopherRyerson,Canada(Subcommitteechair)JeffreySwigris,USAREFERENCELIBRARIANSRosalindF.Dudden,M.L.S.ShandraProtzko,M.L.S.Finalface-to-facemeeting,Modena,June2021WordCount:3489Abstractwordcount:248Tables:4Figures:8Supplementalmaterials:2Tablesand1AppendixReference:159新分類方案與2002年IIP專家共識的區別〔1〕明確了特發性NSIP〔iNSIP〕是一種獨立的臨床病理的類型，其臨床過程呈高度異質性；〔2〕收集了更多的吸煙相關性間質性肺病的信息，特別是肺氣腫合并肺纖維化〔CEPF〕；〔3〕認為IPF的自然病程多樣性，可以長期穩定，可以快速進行性進展，可以在病程中出現急性加重；AJRCCM2021;183:788-824(modified)DISEASEPROGRESSIONTIMENATURALHISTORYOFIPFRAPIDPROGRESSIONSLOWPROGRESSIONSTABLE〔4〕對慢性致纖維化性間質性肺炎的“急性加重〔AE〕〞有了明確的定義和描述；〔5〕首次明確提出局部IIP患者病理難以歸入現有的IIP類型中〔不能分類的IIP〕.新分類方案與2002年IIP專家共識的區別〔6〕提出需要推出IIP的臨床診療途徑，尤其是對于沒有病理學診斷和HRCT不符合某一典型的IIP影像學表現時；〔7〕提出了一種新的IIP類型―PPFE；〔8〕提出了某些分子生物學標記物和基因學研究結果可能對IIP的分類和診斷有一定幫助。新分類方案與2002年IIP專家共識的區別MajorIdiopathicInterstitialPneumoniasIdiopathicpulmonaryfibrosisIdiopathicnonspecificinterstitialpneumoniaRespiratorybronchiolitisinterstitiallungdiseaseDesquamativeinterstitialpneumoniaCryptogenicorganizingpneumoniaAcuteinterstitialpneumonia

RareIdiopathicInterstitialPneumoniasIdiopathiclymphoidinterstitialpneumoniaIdiopathicpleuropulmonaryfibroelastosis

Unclassifiableidiopathicinterstitialpneumonias

特發性間質性肺炎分類(2021)特發性間質性肺炎〔IIP〕急性/亞急性IP

COP

AIP吸煙相關性IP

DIP

RBILD特發性間質性肺炎的分類(2021年)主要的IIP慢性致纖維化性IP

IPF

NSIP家族性2-20%,

非家族性80%少見的IIP特發性淋巴細胞間質性肺炎特發性胸膜肺纖維彈性組織增生癥特發性間質性肺炎〔IIP〕急性/亞急性IP

COP

AIP吸煙相關性IP

DIP

RBILD特發性間質性肺炎的分類(2021年)主要的IIP少見的IIP慢性致纖維化性IP

IPF

NSIP特發性淋巴細胞間質性肺炎特發性胸膜肺纖維彈性組織增生癥由于證據不夠以下二個病理類型未被列入疾病分類:急性纖維素性機化性肺炎氣道中心性間質性肺炎家族性2-20%,

非家族性80%特發性間質性肺炎〔IIP〕急性/亞急性IP

COP

AIP吸煙相關性IP

DIP

RBILD特發性間質性肺炎的分類(2021年)主要的IIP少見的IIP不能分類的IIP慢性致纖維化性IP

IPF

NSIP特發性淋巴細胞間質性肺炎特發性胸膜肺纖維彈性組織增生癥由于證據不夠以下二個病理類型未被列入疾病分類:急性纖維素性機化性肺炎氣道中心性間質性肺炎家族性2-20%,

非家族性80%不能分類IIP的原因

1.臨床、放射或病理學資料不充分；2.臨床、放射或病理學發現存在顯著不一致：先前的治療導致放射或病理學表現出現重要改變,(如，病理證實的DIP隨著激素治療后表現為殘留NSIP表現)出現不認識的表現或已認識的表現出現了不尋常的變異，而不能放在目前ATS/ERS分類中,(如.OP表現同時伴有顯著的纖維化)同一個患者出現多種HRCT和/或病理學類型.“Unclassifiabledisease〞>10%ofIIPs內容特發性間質性肺炎的新分類實用臨床分類分子生物學標記物檢測IPF治療進展根據疾病行為提出了實用的臨床分類Historically,theprimaryquestionhasbeen“whatisthediagnosis〞?Pragmatically,theprimaryquestionis“whatareyougoingtodoaboutit〞?Weneedadifferentquestion〔Apragmaticclinicalclassification〕

臨床分類的綜合考量因素-1疾病預后：雖然ILD病因不同，臨床表現各異，但疾病預后大致可歸納如下：自限性炎癥穩定性纖維化炎癥為主伴有不同程度纖維化進行性纖維化可逐漸到達穩定狀態不可終止的纖維化臨床分類的綜合考量因素-2疾病和患者的特征：診斷病因主要的形態學異常疾病嚴重程度疾病的動態改變患者個人情況臨床分類的綜合考量因素-3處理方法：對于不同預后的疾病采取不同的臨床策略：觀察：自限性炎癥/穩定性纖維化積極治療，到達目標后，維持治療結果：炎癥為主(大局部可逆〕伴有不同程度纖維化治療防止其進展：進行性進展有逐漸到達穩定狀態可能的纖維化治療讓其緩慢進展：不可終止的纖維化疾病臨床行為綜合判定Patient-specificmodifiersAgeSuspectedetiologyDiseaseseverityReversibilityofdiseaseMDDiagnosis-Clinical-Radiologic-Pathologic

(whenavailable)Longitudinalbehaviour:“Priorhistory〞-Impactoftherapy-Rateofprogression(symptoms,PFTs,radiology)Group1

ReversibleIrreversible++Group2Group3Group4Group5臨床行為治療目標監測策略1可逆性/自限性(RBILD)去除可能的原因短期(3-6month)觀察以判斷疾病進展2伴有進展危險因素的可逆性疾病

(某些

NSIP,DIP,COP)積極治療取得初始效果，然后合理的長期治療短期觀察證實治療有效，長期觀察保證治療效果穩定。3伴有部分殘留的穩定病變

(某些NSIP)維持目前狀態長期觀察評估疾病病程4具有潛在穩定可能的進展性、不可逆病變(某些

f-NSIP)預防進展長期觀察評估疾病病程5即使積極治療，仍呈不可逆、進行性進展的病變(IPF,某些f-NSIP)延緩疾病進展長期觀察評估疾病病程，判定肺移植或有效輔助治療方法內容特發性間質性肺炎的新分類實用臨床分類分子生物學標記物檢測IPF治療進展Lungepithelium-specificAMandothersourcesSurfactant-associatedproteins?SP-A?SP-DChemokinesandcytokines?CCL2(MCP-1)?CCL3(MIP-1a)?CCL18(MIP-4)?ITAC/CXCL-11?TNFMucin-associatedantigens?KL-6/MUC1,5Anti-oxidantenzymes?GlutathioneClara-cellprotein?CC16Collagenpeptides/ECM?TypeIIIprocollagenpeptide?MMPs(7-9)?proMMP-7?TIMP1-2Otherlungepithelialmarkers?CK-19?Ca19-9?SLXYKL-40(?)Markersofmacrophage/monocyteactivityACE?NeopterinYKL-40?LDH

?b-glucuronidaseMarkersofT-cellactivation?sIL-2RFibrocytesSerum/BALFbiomarkersinILDsBiomarkersforoutcomeinbloodandBAL內容特發性間質性肺炎的新分類實用臨床分類分子生物學標記物檢測IPF治療進展強弱推薦長期氧療(verylow)

肺移植(verylow)肺康復訓練(low)AEIPF使用皮質激素(verylow)

治療無癥狀的食道反流(verylow)

不推薦（反對）糖皮質激素(verylow)

秋水仙堿(verylow)環孢素A(verylow)

激素+免疫抑制劑(low)

γ-干擾素(high)

波生坦(moderate)依那西普(moderate)糖皮質激素＋N-乙酰半胱氨酸＋硫唑嘌呤(low)

單用N-乙酰半胱氨酸(low)

抗凝藥物(verylow)

吡非尼酮(lowtomoderate)治療IPF合并的肺高壓(verylow)

機械通氣治療呼吸衰竭(low)

NEnglJMed2021,May21,(10.1056/NEJMoa1113354)PANTHER研究362Patientswereassessedforeligibility112Wereexcluded24HadDLCO<30%predicted13DidnothaveadiagnosisofIPF12Withdrewconsent10HadFVC<50%predicted4Werewithdrawnbyphysician4Hadhistoryoftripletherapy>12wk45Hadotherreasons14Wereundergoingscreeningattimeofdiscontinuationofstudygroup236Underwentrandomization81receiveNACalone77receivepred,aza,andNAC78receiveplacebodatafromthisongoingstudynotincluded77Wereincludedintheprimaryanalysis78WereincludedintheprimaryanalysisNEnglJMed2021,May21,Panther研究結論中期結果說明，與撫慰劑組相比，三聯治療組:死亡率高(11%VS1%);住院率高(29%VS8%);嚴重不良事件更多(31%VS9%);肺功能無顯著性差異;患者依從性低(78%VS98%).TheAnticoagulantEffectivenessinIdiopathicPulmonaryFibrosis(ACE-IPF)trial探討華法令抗凝治療對IPF死亡率、住院率和FVC下降的影響。目的方法隨機、雙盲、撫慰劑對照研究；按照1:1比例將IPF患者分為二組，一組給予華法令，另一組給予撫慰劑，觀察48周；治療組維持INR2.0-3.0之間；ACE-IPF研究72Wereassignedtoreceivewarfarin73Wereassignedtoreceiveplacebo72Wereincludedinprimaryanalysis73Wereincludedinprimaryanalysis由于華法令組患者的死亡明顯升高(14warfarinvs.3placebodeaths;p=0.005);并且獲益可能性低；獨立的數據和平安監測委員會〔