肝源性糖尿病的診斷研究進展肝硬化、糖尿病在全球范圍內的致殘率和致死率均較高，并造成了極大的社會、經濟負擔；此外，肝硬化還是與進行性肝纖維化相關的慢性肝病的最后階段，并因較高的發病率和死亡率而成為重要公共衛生問題之一。作為人體最大的代謝器官，肝臟參與了糖代謝的多個環節，因此肝臟疾病可引起糖代謝紊亂，而糖代謝紊亂會進一步加重肝臟負擔、導致肝功能進一步惡化。肝源性糖尿病(hepatogenousdiabetes，HD)是指繼發于肝臟疾病的糖代謝紊亂。研究表明，糖尿病除會增加慢性肝病患者進展為肝硬化及其失代償風險外，還是肝硬化患者不良預后的獨立危險因素，同時會增加肝性腦病、消化道出血、自發性腹膜炎、腹腔積液及感染等肝硬化常見并發癥發生風險，也會增加肝硬化進展為肝癌的風險及肝移植患者死亡風險，降低肝硬化及肝癌患者5年生存率。此外，NISHIDA等還發現經口服葡萄糖耐量試驗(oralglucosetolerancetest，OGTT)檢測出的糖耐量受損(impairedglucosetolerance，IGT)也會對肝硬化患者的預后產生不良影響，同時IGT和Child-Pugh分級為B、C級及高級別的終末期肝病模型(modelforend-stageliverdisease，MELD)評分均可作為肝硬化患者不良預后的預測因子。由于控制血糖可有效改善肝硬化患者預后，因此早期識別HD并進行干預具有重要臨床意義。本文主要對HD與2型糖尿病的鑒別要點、HD的發病機制及診斷進行了綜述。HD與2型糖尿病的鑒別要點HD與2型糖尿病患者的臨床表現有一定相似性，二者鑒別要點主要包括以下幾個方面:(1)HD患者存在明顯的胰島素抵抗(insulinresistance，IR)，但IR及胰島B細胞功能會隨著肝功能的恢復而得以改善；(2)HD與糖尿病家族史、年齡、高體質指數、高脂血癥等傳統2型糖尿病危險因素相關性不大，而與肝功能損傷程度及肝纖維化程度呈正相關，且HD發病率隨肝功能惡化程度加重而不斷升高，但HD能否作為肝衰竭的標志尚需進一步研究證實；(3)部分HD患者空腹血糖(fastingplasmaglucose，FPG)及糖化血紅蛋白(hemoglobinA1C，HbA1c)水平正常，但其餐后血糖與FPG比值、空腹胰島素(fastinginsulin，FINS)明顯高于2型糖尿病患者，IR程度亦明顯重于2型糖尿病患者；(4)與2型糖尿病患者相比，HD患者常無多飲、多食、多尿及體質量減輕等糖尿病典型表現，微血管及大血管病變也較少見，但由于肝糖原儲備減少，因此HD患者低糖血癥尤其是夜間低糖血癥發生風險更高。HD的發病機制肝臟是人體進行糖代謝的重要器官，各種原因引起的肝功能損傷均可導致糖代謝異常。由于外周組織IR及高胰島素血癥是導致HD的主要原因且HD患者存在明顯的IR，因此多數學者認為IR是導致HD的關鍵因素。近年研究發現IR是導致肝硬化患者IGT的主要原因，而胰島B細胞功能障礙則是肝硬化患者IGT向HD轉化的關鍵因素。肝硬化患者IR涉及以下幾種機制：(1)肝功能減退及門靜脈分流導致肝臟對胰島素清除能力減弱，繼而引發高胰島素血癥；(2)肝細胞損傷時分布于肝細胞膜上的與胰島素結合的特異性受體數量減少、親和力下降，進而導致胰島素代謝障礙并進一步誘發IR；(3)肝硬化導致晚期糖基化終產物和低氧誘導因子等生物因子水平升高并進一步加重IR。此外，部分細胞因子(如胰島素樣生長因子、腫瘤壞死因子、脂肪細胞因子等)水平改變也可加重肝硬化患者IR。近年研究表明，肝功能損傷可影響肝酶活性并導致糖原合成減少，同時肝臟滅活能力下降造成胰高血糖素、生長激素、糖皮質激素、游離脂肪酸等胰島素拮抗因子增加并進一步導致糖原合成減少、分解加速；丙型肝炎病毒感染可直接損傷胰島素受體底物-1(insulinreceptorsubstrate1，IRS-1)/磷脂酰肌醇-3激酶；phos-phatidylinositol-3-kinase，PI3K)通路并引起IR，進而引發糖尿病。HD的診斷HD的診斷標準及診斷步驟雖然HD具有很多不同于2型糖尿病的臨床特征，但美國糖尿病協會至今仍未將其從2型糖尿病中獨立出來，而由于HD的診斷標準及患者肝功能損傷程度不同，因此不同研究報道的HD發病率差異較大：GARCIA-COMPEAN等研究結果顯示72.9%的肝硬化患者存在糖代謝紊亂，但僅有21.5%的肝硬化患者表現出明顯的HD癥狀；HOLSTEIN等研究結果顯示HD發病率為71.0%；JEON等、GRANCINI等［28］、PETIT等研究結果分別顯示HD發病率為55.4%、48.6%、38.5%。鑒于不同的診斷標準下HD發病率差異較大，因此為早期識別HD并積極改善HD患者預后，深入探討HD的診斷標準是很有必要的。目前國內外尚無HD診斷指南，但根據HD的定義可知肝臟疾病進展在HD的發病過程中具有主導作用，因此以下診斷標準得到廣大學者認可：(1)慢性肝病及肝硬化診斷明確；(2)符合糖尿病的診斷標準；(3)既往無糖尿病病史及糖尿病家族史；(4)糖尿病發生在慢性肝病及肝硬化之后或與之同時發生。在臨床實際工作中按發病的先后順序來區分2型糖尿病與HD是很困難的，因此，HD的診斷應嚴格執行肝功能評價、胰島素功能評價及血糖評價3個步驟。3.1.1肝功能評價臨床研究表明肝硬化患者HD患病率明顯高于非肝硬化慢性肝病患者，且Child-Pugh分級為B、C級的肝硬化患者HD患病率明顯高于Child-Pugh分級為A級的肝硬化患者，提示HD的發病與肝纖維化程度密切相關，因此在診斷HD時應首先對肝功能及肝纖維化程度進行評價，若患者無肝功能損傷，則應慎重考慮HD的診斷。3.1.2胰島功能評價明顯的IR及高胰島素血癥是HD區別于2型糖尿病的重要特征，但由于早期HD患者可能僅表現為IR且IR較難察覺并可能進一步發展為糖尿病，因此即使是血糖正常的肝硬化患者也應計算穩態模型評價的胰島素抵抗指數(homeostasismodelassessmentofinsulinresistance，HOMA-IR)、穩態模型評價的B細胞功能指數(homeostasismodelassessmentofB-cellfunction，HOMA-B)、穩態模型評價的胰島素分泌指(homeostasismodelassessmentofinsulinsecretion，HOMA-IS)以評估其IR及胰島B細胞功能，對于存在明顯IR但FPG正常的肝硬化患者，則不能除外HD的診斷。3.1.3血糖評價有研究發現約62%的HD患者FPG正常，因此在血糖評價過程中僅依賴FPG診斷HD將嚴重低估其發病率，而由于IR的存在，HD患者餐后血糖與FPG比值明顯大于2型糖尿病，這或可為區分HD與2型糖尿病提供幫助。此外，臨床發現FPG正常但OGTT2h血糖異常的肝硬化患者時也應警惕HD。HD的常用診斷指標由于在糖尿病的評價及管理過程中常用到FPG、OGTT、HbA1c、糖化白蛋白(glycatedalbumin，GA)、果糖胺及1，5-脫水葡萄糖醇(1，5-anhydroglucitol，1，5-AG)等指標，因此HD的診斷亦常用到以上指標。3.2.1FPG及OGTT對于糖代謝紊亂，相關指南推薦FPG或OGTT2h血糖作為HbA1c檢測結果不可靠情況下的最佳選擇，而FPG雖然在大量文獻報道中作為了診斷糖尿病的金標準，但FPG對HD的診斷準確性仍較低：由于肝臟及外周肌肉組織對葡萄糖的攝取能力存在不同程度下降，因此進展期肝硬化患者糖原儲備減少，FPG低于正常人；JEON等研究發現62%的HD患者FPG正常，而GARCIA-COMPEAN等研究則發現90%的FPG正常的肝硬化患者經OGTT證實存在IGT或HD，提示根據FPG診斷HD將嚴重低估其發病率，且有多項關于HD的研究佐證了該結論。對于肝硬化患者而言，IGT的早期識別非常重要，但在臨床實際工作中IGT的識別卻很難，部分臨床醫生可能會因為FPG正常而不進一步行糖代謝指標檢測。NISHIDA等進行的一項前瞻性研究表明OGTT可用于預測肝硬化患者預后，同時該研究結果還顯示血糖正常的肝硬化患者5年生存率為94.7%，而合并IGT、糖尿病的肝硬化患者5年生存率則分別下降為68.8%、56.6%，且血糖正常的肝硬化患者與HD患者5年生存率存在明顯差異。近年研究表明自我血糖監測(selfmonitoringofbloodglucose，SMBG)及連續血糖監測(continuousglucosemonitoring,CGM)有助于早期HD的診斷及監測，但由于醫療設備及成本限制，SMBG及CGM尚難以大規模開展。OGTT不僅可以檢出FPG正常的HD，還可以用于預測肝硬化患者預后，且價格低廉、操作方便，是臨床診斷HD的最佳選擇；為早期識別HD并改善肝硬化患者預后，已有學者推薦OGTT作為肝硬化患者除肝功能檢查之外的常規檢查項目。HbAlcHbAlc是紅細胞中高濃度血紅蛋白與血清中糖類物質通過糖化反應相結合的產物，其形成過程受血糖與血紅蛋白tl/2的影響，其水平取決于血糖及血糖與血紅蛋白接觸時間。由于血紅蛋白t1/2長達120d，因此HbA1c可有效反映糖尿病患者近2~3個月血糖控制效果，臨床常將其作為糖尿病患者血糖控制效果日常評估及管理的金標準。此外，由于HbA1c將血糖與糖尿病長期并發癥發生風險聯系了起來，因此其也可用于評估微血管、大血管并發癥及嚴重低糖血癥發生風險。既往研究表明，長期HbA1c水平＞7%的糖尿病患者慢性并發癥發生風險增高，因此HbA1c水平維持在7%以下被認為是血糖控制的主要目標之一，但近年研究發現HbA1c對HD患者血糖的評估并不準確。貧血、尿毒癥透析治療、高三酰甘油血癥（血三酰甘油＞1.75mg/L）、嚴重高膽紅素血癥（血膽紅素＞20mg/dl）、肝硬化等均會影響HbA1c水平，使其出現虛高或虛低的現象.KOGA等通過對82例血糖穩定的HD患者進行檢測發現其平均HbA1c水平為5.7%，提示HD患者HbA1c水平有下降趨勢；NOMURA等研究發現肝硬化合并糖尿病患者FPG高于正常人但其HbA1c水平則與正常人相似，肝硬化合并糖尿病者、非肝硬化慢性肝病合并糖尿病者及糖尿病患者雖然均存在糖耐量異常但肝硬化合并糖尿病患者HbA1c水平明顯低于后兩者，且非肝硬化慢性肝病對HbA1c水平似乎無影響，分析導致這一結果的可能原因是肝硬化患者常伴有的脾功能亢進加快了紅細胞凋亡并導致HbA1c水平下降；SEHRAWAT等通過對100例肝硬化患者進行研究發現HbA1c診斷門診患者糖尿病的靈敏度（87.0%）明顯高于住院患者（58.3%），其原因可能與門診患者肝功能損傷程度、肝纖維化程度、貧血程度低于住院患者有關。目前，導致肝硬化患者HbA1c水平降低的具體原因尚不完全清楚，從病理學角度來看，貧血、門靜脈高壓、脾功能亢進及靜脈曲張破裂出血等肝硬化常見并發癥均可影響血紅蛋白t1/2，進而導致HbA1c水平變化，因此HbA1c并不是失代償期肝硬化患者血糖控制效果的可靠預測因子，尤其是伴有嚴重貧血的失代償期肝硬化患者。GAGA是臨床診斷糖尿病和監測血糖的常用指標之一，源于日本的一項研究表明其可作為糖尿病篩查的有效指標。由于白蛋白的t1/2（約為17d）明顯短于血紅蛋白，因此GA反映的血糖控制期（2~3周）較HbA1c短，但其在評價血糖控制效果方面有如下兩個優點：（1）不受異常紅細胞壽命或變異血紅蛋白的影響，在合并血液系統疾病的糖尿病患者中具有較高的靈敏度；（2）由于GA的糖基化速度是HbA1c的10倍，因此GA對于血糖的變化更加敏感，在調整藥物降糖方案及反映餐后血糖變化方面價值更大。IKEZAKI等進行的一項大樣本量橫斷面研究結果顯示，通過受試者工作特征曲線（receiveroperatingcharacteristiccurve，ROC曲線）評估的HbA1c診斷糖尿病的特異度（66.7%）略高于GA（61.2%），但二者診斷糖尿病的靈敏度相似，其中GA診斷糖尿病的最佳臨界值為15.2%，IKEZAKI等也據此推薦GA作為HbA1c檢測結果不可靠時血糖篩查的有效指標。需要指出的是，GA雖是白蛋白與血糖通過糖基化形成的產物且不受貧血的影響，但所有影響白蛋白代謝的因素均可影響GA水平，如腎病綜合征、庫欣綜合征、甲狀腺功能亢進癥、肥胖等導致白蛋白代謝增加的疾病可能使GA水平降低，而甲狀腺功能減退癥、肝硬化等導致白蛋白代謝減少的疾病則可能使GA水平升高。慢性肝病患者尤其是肝硬化患者由于白蛋白合成能力下降而導致白蛋白t1/2延長，因此其真實血糖常會被GA高估。鑒于HbA1c和GA均與平均血糖有較強相關性、慢性肝病患者HbA1c偏低而GA偏高，因此為更客觀地反映慢性肝病患者真實血糖控制效果，KOGA等［65］建立了一個新的評估指標，即慢性肝病(chronicliverdiseases,CLD)-HbAlc。CLDHbAlc為HbAlc與GA/3的平均值，其與HbA1c相比對慢性肝病患者血糖控制效果的評估準確性更高，且受肝功能影響較小，但由于白蛋白的t1/2較血紅蛋白短、血糖迅速改變時GA會在短期內發生變化，因此CLD-HbA1c并不能準確反映血糖控制不穩定患者的血糖控制效果，因而對于血糖波動較大的慢性肝病患者，需謹慎使用該指標。3.2.4果糖胺果糖胺是糖類物質與白蛋白通過非酶化反應形成的產物，可反映患者近2~3周血糖控制效果。在HbA1c敏感性下降或不能準確反映血糖控制效果時，GA、果糖胺均可作為評估血糖控制效果的有效指標。LAHOUSEN等研究發現約40%的HD患者HbA1c水平低于其診斷糖尿病的參考范圍下限，而果糖胺在反映肝硬化患者血糖控制效果方面似乎較HbA1c更準確，且更接近于真實血糖，TRENTI等研究也得出了相似結論，但仍需行多中心、大樣本量研究進一步證實。由于GA、果糖胺均受白蛋白影響，因此所有影響白蛋白代謝的因素均可影響GA、果糖胺水平，但GA水平指的是GA占總蛋白的百分比、有一定矯正作用，因此白蛋白代謝改變對果糖胺的影響要大于GA。由于低蛋白血癥(血白蛋白＜30g/L)是肝硬化患者常見并發癥、果糖胺水平在HD患者中差異較大，因而對于并發低蛋白血癥的進展期肝硬化患者，應謹慎使用該指標。3.2.51，5-AG1，5-AG是一種天