非甾體抗炎藥（解熱鎮痛抗炎藥）甾體抗炎藥免疫調節劑靶靶點點：：CCOOXX--11和和CCOOXX--22COX-1COX-2■生成

■

固有的需經誘導■功能

■

生理學：生理學：妊娠時，PG生成增加保護胃腸病理學：生成蛋白酶、PG及其他致炎調節血小板聚集（TXA2）

介質，引起炎癥調節外周血管阻力（PGI2）調節腎血流量分布（PGI、PGE）1.抗炎作用：抑制COX2,外周PG的合成與釋放↓--風濕類風濕性關節炎鎮痛作用：抑制外周疼痛部位PG的合成－－慢性鈍痛（與中樞性鎮痛藥的不同？）解熱作用機理：抑制下丘腦體溫調節中樞的PG合成。（特點？）抗腫瘤作用：癌癥患者COX2過度表達調節腫瘤血管生成和抗藥基因的表達與抗腫瘤藥合用發生率：√所有使用NSAID的人群中，發生不良反應者20％～25％√所有藥物導致的不良反應中，NSAID所致者25％二、不良反應消化道反應：最常見。抑制了COX-1。腎損害：急性腎功能衰竭、腎病綜合癥等。危險因素：大劑量長期使用、年老伴心腎肝等并發癥、使用利尿劑者。3．肝損害：輕度――轉氨酶升高嚴重――肝細胞變性壞死。發生率較低易感人群：老年人，腎功能損害，長期大劑量使用。

4．心血管反應：血壓升高，心律不齊，心悸等。老年人。所有COX抑制劑均有潛在的心血管風險。血液系統反應

非甾體抗炎藥可抑制血小板聚集，使出血時間延長。阿司匹林不可逆。NSAIDs還可致再生障礙性貧血及粒細胞減少。變態反應：皮疹、蕁麻疹、瘙癢及光敏、剝脫性皮炎。舒林酸、萘普生、甲氯芬那及吡羅昔康等。其他：中樞神經系統癥狀，如頭痛、頭暈、耳鳴、耳聾、視神經炎和味覺異常等。防治措施避免濫用、大劑量長期應用、重復用藥。胃黏膜保護劑（米索前列醇）、餐后服藥、腸溶制劑（阿司匹林、萘普生）定期檢查血常規、大便潛血、腎功能。及時停藥。禁用或慎用：老年人、潰瘍病、高血壓、心功能不全、脫水、嚴重感染及敗血癥、高血鉀、高血鈉或應用利尿劑、糖皮質激素、氨基糖苷類抗感染藥等。1g以上，T1/2=15-30

h阿司匹林（一）非線性動力學消除（肝臟與甘氨酸及葡萄糖醛酸結合）乙酰水楊酸→水楊酸→全身組織→肝臟代謝→腎臟排出血漿

T

1/2=

15min口服1g以下，T1/2=2-3

h三、常用藥物NaHCO3解熱鎮痛：0.3g－0.6g，tid消炎抗風濕(急性風濕熱):3-6g,qid防止血栓形成（心梗、腦血栓）：75－300mg，sid預防老年性癡呆：100mg，sid（二）應用（三）不良反應：胃腸道反應明顯:餐后服藥\同服止酸藥\合用

PGE1

的衍生物米索前列醇。凝血障礙：血小板TXA2/血管內皮PGI2下降。水楊酸反應：>5g/d時水楊酸中毒出現的一組反應。過敏反應：阿司匹林哮喘。腎上腺素無效,可用糖皮質激素治療。瑞夷（Reye’syndrome）綜合癥：病毒性感染的兒童

和青少年。急性肝脂肪變性，肝衰竭合并腦病，預后惡劣可致死.布洛芬·抗炎、解熱、鎮痛——主要用于治療風濕性及類風濕性關節炎，也可用于一般解熱鎮痛，·胃腸反應較輕，易耐受·少數出現視力障礙萘普生半衰期14h口惡丙嗪等半衰期40-60

h雙氯芬酸藥效強，不宜長期使用(骨髓抑制,溶血,肝毒性)。吲哚美辛（消炎痛）阿司匹林哮喘者禁用。舒林酸：前藥，t1/218h。胃腸道不良反應及腎毒性低于其他NSAIDs。吡羅昔康：T

1/2=50h。不良反應少，患者耐受良好。大劑量時引起潰瘍和出血的風險高。萘丁美酮：前藥。t1/2為24h。胃腸粘膜潰瘍和出血的發生率較低。其他藥物塞來昔布（西樂葆,

輝瑞）√第一個特異性ＣＯＸ

2抑制劑,

對COX-2的抑制比COX-1強375倍。胃腸道反應少。不影響TXA2，抑制PGI2合成。

T1/2=11h。√腎臟損害，多尿，水腫。/血栓形成傾向者慎用。/磺胺過敏者禁用。√少數患者在連續長期服用西樂葆后，發生心血管事件(如心絞痛、心肌梗死)的風險有所增加。尼美舒利：對COX-2有高度選擇性，對COX-1不產生作用，消化道潰瘍和出血副作用少。選擇性COX2抑制劑四、選擇性COX抑制劑的臨床評價COX-1胃腸道反應COX-2心血管疾病???塞來昔布(celecoxib，西樂

葆，)羅非昔布(rofecoxib，萬絡)尼美舒利(nimesulide)伐地昔布（

Bextra，2001年11月，輝瑞）帕瑞昔布、依托昔布、魯米昔布2004年9月30日默克制藥公司撤回羅非昔布(萬絡)心血管事件多于安慰劑組。2005年4月7日，美國FDA公布對塞來昔布采取監管行動。增加心血管不良反應的風險。2005年4月21日輝瑞終止伐地昔布（Bextra）銷售，存在著嚴重的皮膚過敏反應。”重新認識COX-2:參與組織修復，維持生殖系統、腦、腎、心、肺等器官的生理功能以及腎發育，該酶對慢性炎癥還有抗炎作用；具有廣泛的生理作用。在腎皮質致密斑表達并參與腎素釋放,調控腎素-血管緊張素系統，影響腎小球濾過率及電解質平衡。促進前列環素的合成，舒張血管及對抗血小板聚集。選擇性COX-2抑制劑使發生血栓的可能性增加。梗死心肌，纖維化心肌，血管內皮細胞：COX-2表達增加。重新評價COX-2選擇性抑制劑COX-2選擇性抑制劑對骨關節炎或類風濕關節炎患者的療效與傳統NSAIDs相似。優勢：降低胃腸道風險。腎臟毒性相似血栓事件風險增加嚴重的皮膚過敏反應多形性紅斑、斯-約(Stevens-Johnson)綜合征、中毒性表皮壞死溶解癥不推薦常規用于類風濕關節炎和骨關節炎;不宜用于心血管疾病的患者僅用于可能出現嚴重胃腸道不良反應的高危患者:65歲以上的患者；有消化道出血病史的患者；同時使用其他可能增加上消化道不良反應藥物的患者。不與第一代藥物合用：如已使用小劑量阿司匹林的患者。COX-2選擇性抑制劑第二節甾體抗炎藥腎上腺皮質激素醛固酮(aldosterone）去氧皮質酮氫化可的松（hydrocortisone)可的松（cortisone）一、體內過程吸收：口服、注射均可吸收分布：全身分布，肝中含量最高消除：主要在肝中代謝，大部分與葡萄糖醛酸或硫酸結合，與未結合部分一起由尿排出。肝、腎功能不全者，t

1/2延長，甲亢，肝滅活加速，t

1/2縮短。可的松和潑尼松需在肝轉化成氫化可的松和潑尼松龍才有活性根據糖皮質激素t

?的長短分為：短效：t

?

90分鐘，如氫化可的松中效：t

?

>200分鐘,潑尼松、潑尼松龍

長效：t

?

>300分鐘，地塞米松、倍他米松二、生理藥理效應1.調節物質代謝糖代謝:增加肝糖原、肌糖原含量

,升高血糖。蛋白質代謝:促進分解；

抑制合成；

負氮平衡。脂肪代謝:促進分解，抑制合成，血中膽固醇增高。核酸代謝:誘導某種特殊mRNA合成。水鹽代謝：保鈉、保水、排鉀；利尿；引起低血鈣、低血磷。血糖糖原分解糖原合成組織細胞利用轉化為脂肪進食糖原異生/糖異生++脂肪分解--2.抗炎作用(1)抗炎特點：作用強大；對抗各種原因引起的炎癥；對炎癥的各個時期均有明顯抑制作用。炎癥早期：GCs減輕滲出、水腫、毛細血管擴張、白細胞浸潤及吞噬，緩解紅、腫、熱、痛等癥狀炎癥后期：GCs抑制毛細血管、纖維母細胞增生，延緩肉芽組織的生成，防止粘連及瘢痕形成，減輕后遺癥弊端：降低機體防御功能，致感染擴散，阻礙創口愈合(2)抗炎機制：①GCS

可增高血管對縮血管物質(兒茶酚胺)的反應,并拮抗對擴血管物質(組胺、緩激肽）的反應；②穩定肥大細胞和溶酶體膜；③抑制吞噬細胞的游走、趨化和在炎癥局部的積聚及吞噬與分泌功能,

減少IL-1等炎癥介質的釋放；④抑制白三烯

(LT)、前列腺素

(PG)及血小板活化因子(PAF)的生成；⑤抑制纖維母細胞分化增生和毛細血管增生,防止肉芽腫形成,減少瘢痕組織,防止粘連。作用機制3.

免疫抑制作用對免疫過程的許多環節均有抑制作用抑制巨噬細胞吞噬和處理抗原減少參與免疫活動的淋巴細胞（使淋巴細胞移行至血液以外的組織）小劑量時抑制細胞免疫（抑制T細胞→免疫母細胞→致敏小淋巴細胞及其與抗原的結合）。大劑量時抑制體液免疫（抑制B細胞→免疫母細胞→漿細胞及抗體與抗原結合反應）抑制炎癥反應抗毒作用抗休克作用：超大劑量，對中毒性休克作用良好。機制：(1)舒張痙攣血管，增強心肌收縮力；(2)降低血管對某些縮血管物質的敏感性，改善微循環；

(3)穩定溶酶體，減少心肌抑制因子(MDF)的形成；(4)提高對細菌內毒素的耐受力，但不中和外毒素

(5)抗炎，抗過敏是抗休克的基礎。6.對血液與造血系統的作用三多

1)紅細胞、血紅蛋白含量增加2)大劑量GCs使血小板含量增加3)中性粒細胞含量增加，但降低其功能三少大劑量外源性GCs使淋巴細胞含量減少嗜酸，嗜堿細胞含量減少7.其他退熱作用：抑制體溫中樞對致熱原的反應、穩定溶酶體膜,

減少內源性致熱原的釋放。不可濫用。中樞興奮

：欣快、激動、失眠等，偶可誘發精神失常。消化系統：胃酸、胃蛋白酶分泌增加，粘液分泌減少，修復能力減弱。利：提高食欲，促進消化弊：誘發、加重潰瘍，潰瘍出血、穿孔骨質：脊椎骨。腰背痛,

壓縮性骨折、魚骨樣畸形。1.嚴重感染及炎癥（1）嚴重急性感染

如：中毒性菌痢、爆發性流腦、中毒性肺炎、重癥傷寒、敗血癥等。對嚴重感染治療應遵循的用藥原則：① 與足量有效的抗感染藥物合用。② 早期應用、足量、短療程。③ 病毒、真菌性炎癥不用。三、臨床應用（2）防止某些炎癥后遺癥

膜GCs減少炎性滲出,防止組織過度破壞,抑制粘連及瘢痕形成如：腦炎、結核性腦膜炎、心包炎、風濕性心瓣膜炎，損傷性關節炎以及燒傷后疤痕攣縮等。眼科炎癥如：虹膜炎、角膜炎、視網膜炎、視神經炎等非特異性炎癥。2.自身免疫性、過敏性疾病、器官移植自身免疫性疾病

風濕熱、風濕性心肌炎、風濕及類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、自身免疫性貧血和腎病綜合征。過敏性疾病

蕁麻疹、枯草熱、血清病、血管神經性水腫、過敏性鼻炎、支氣管哮喘，GCs可作為輔助用藥。異體組織、器官移植

足量長期應用后，抑制對移植組織器官的排斥反應。3.抗休克治療適用于各種病因引起的休克，在與針對休克病因的治療措施聯合應用時，能幫助病人度過危險期。1）感染中毒性休克多選用，在有效抗菌藥物治療下，及早、短時間突擊使用大劑量GCs療效好。

2）過敏性休克次選，可與首選藥腎上腺素合用。3）心源性、低血容量性休克，一般對因對癥治療后，可用。4.血液病可用于急性淋巴細胞性白血病、再生障礙性貧血、粒細胞減少癥、血小板減少癥等，可用于溶血性貧血；紫癜。5.局部應用對接觸性皮炎，濕疹、牛皮癬等有效，氟輕松（膚輕松），氫化可的松霜劑，軟膏，洗劑等。6.替代療法慢性腎上腺皮質功能不全原發性：腎上腺次全切除術后及腎上腺感染性、自身免疫性或出血創傷等疾病之后。繼發性：多為垂體病變引起。急性腎上腺皮質功能不全（腎上腺危象）四、不良反應1.長期大量應用引起的不良反應（1）類腎上腺皮質功能亢進綜合癥√滿月臉，水牛背，向心性肥胖（脂代謝及分布異常）√皮膚變薄、肌肉萎縮√痤瘡、多毛√浮腫，低血鉀，高血壓等√高血糖，糖尿處理：停藥后可自行消退，必要時對癥處理，降壓，降糖，補鉀，低鹽高蛋白等。(2)誘發或加重感染：誘發感染,

使潛在病灶擴散。(3)消化系統并發癥：誘發或加劇胃、十二指腸潰瘍，甚至消化道出血或穿孔。(4)心血管系統并發癥

引發高血壓和動脈粥樣硬化。(5)骨質疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩等(6)其他

精神失常。糖皮質激素長期大量應用所致不良反應2

停藥反應（1）醫源性腎上腺皮質功能不全:

反饋性地抑制腦垂體前葉ACTH的分泌，腎上腺皮質廢用性萎縮。ACTH的恢復需3-5月，

腎上腺皮質的恢復約需6-9月或更久.不可驟然停藥.停藥一年內遇到嚴重應激情況如感染，創傷，手術時，需補充激素.避免發生腎上腺危象(2)反跳現象：突然停藥或減量過快而致原病復發或惡化。逐漸減量、停藥。禁忌證適應證與禁忌證并存時，應權衡利弊。病情危急，雖有禁忌證存在，仍不得不用，待危急情況過后，盡早停藥或減量。五、藥物相互作用糖皮質激素可使血糖升高,減弱口服降血糖藥或胰島素的作用；苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平等肝藥酶誘導劑可加快糖皮質激素代謝,合用時需適當增加劑量；糖皮質激素與強心苷、利尿劑或兩性霉素B合用時,均能促使排鉀,故合用時應注意補鉀；糖皮質激素可使水楊酸鹽的消除加快,降低其療效,此外兩藥合用更易致消化性潰瘍；糖皮質激素可使口服抗凝血藥效果降低,兩藥合用時抗凝血藥的劑量應適當增加。六、用法及療程1.小劑量替代療法：垂體前葉功能減退、阿狄森病及腎上腺皮質次全切除術后。可的松12.5-25mg/日，氫化可的松10-20mg/日。

2.大劑量突擊療法：嚴重中毒性感染及各種休克。氫化可的松首次靜滴200-300mg，一日量可>1g，療程不>3天。一般劑量長期療法：結締組織病、腎病綜合征、頑固性支氣管哮喘，中心性視網膜炎、各種惡性淋巴瘤和淋巴細胞性白血病等。潑尼松

po

10-20mg，3次/日，漸減至最小維持量，持續數月。隔日療法生理節律：分泌高峰－每日上午8-10點將兩日(或一日)總量于隔日早晨一次給予，稱隔日療法，此法適用于需長期服藥的某些慢性病。5.局部用藥支氣管哮喘－氣霧劑骨關節炎－關節內注射，如潑尼松龍眼科、皮膚科減少全身作用第三節

免疫調節藥免疫抑制劑:器官移植的排斥反應和自身免疫性疾病。糖皮質激素類，如可的松和強的松；抑制IL-2的生成及活性的藥物，如環孢素和他克莫司等；抗代謝物，如硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤等；多克隆和單克隆抗淋巴細胞抗體，如抗淋巴細胞球蛋白和OKT3等；烷化劑類，如環磷酰胺等。一、免疫抑制劑環孢素靶點：環孢素結合蛋白。作用機制：抑制鈣調磷酸酶活性，抑制輔助性T淋巴細胞（TH細胞）的活化及相關基因表達。效應：減少IL-2和干擾素的生成；T淋巴細胞增殖增加；對網狀內皮系統吞噬細胞作用不明顯。對B細胞抑制作用弱。特點：僅抑制T細胞介導的細胞免疫而不致顯著影響機體的一般防御能力。環孢素對急性炎癥無效。臨床應用：√器官移植，常與腎上腺皮質激素等免疫抑制劑聯合應用；√自身免疫性疾病，如類風濕關節炎、難治性狼瘡腎炎、重型再生障礙性貧血及銀屑病等。不良反應：1.腎功能損害最常見，少尿，血清肌酐、尿素氮增高等。一般可逆。血藥濃度監測。

2.肝毒性，高膽紅素血癥和血清轉氨酶升

高，多與劑量大有關。3.繼發病毒感染，淋巴瘤和皮膚瘤等。4.其他：食欲減退、高血壓、多毛癥、牙齦增生、震顫和過敏反應等。他克莫司他克莫司（tacrolimus，FK506），大環內酯類抗生素，抑制IL-2基因轉錄，作用強度是環孢素的10～100倍，不良反應與環孢素相似，腎毒性、神經毒性發生率更高。環磷酰胺環磷酰胺，烷化劑。免疫抑制作用強而持久，抗炎作用較弱。主要殺傷增殖期淋巴細胞，使循環中淋巴細胞數目減少。B細胞對環磷酰胺較T細胞更明顯。亦可明顯抑制天然殺傷細胞的功能。臨床常用于防止排斥反應與移植物抗宿主反應和糖皮質激素不能長期緩解的多種自身免疫性疾病。抗代謝藥硫唑嘌呤、6-巰嘌呤、甲氨蝶呤等。硫唑嘌呤的毒性較小，故較常用。對T細胞的抑制較明顯，亦可抑制B細胞，故能抑制細胞免疫和體液免疫反應，但不

抑制巨噬細胞的吞噬功能。用于腎移植的

排異反應和自身免疫性疾病。來氟米特前藥，口服后在腸道和肝臟內迅速轉化為活性代謝產物A