安立澤?臨床研究數據分享替格瑞洛PK/PDD5130C00086研究方案簡介內容研究簡介研究題目研究設計研究目的研究人群研究期間的限制合并用藥和研究后的治療早期退出標準研究題目

一項開放性、單中心、隨機、IV期研究，在中國穩定性冠心病患者中評估單劑量和多劑量[45mg、60mg及90mg]替格瑞洛的藥代動力學、藥效學和安全性

研究設計（1）隨訪（末次用藥2-5日后，第9日至第12日）第1日：上午替格瑞洛單劑量給藥60mg第3-6日：替格瑞洛60mg每日兩次第7日：上午替格瑞洛單劑量給藥60mg第8日：離開CPU第1日：上午替格瑞洛單劑量給藥45mg第3-6日：替格瑞洛45mg每日兩次第7日：上午替格瑞洛單劑量給藥45mg第8日：離開CPU第1日：上午替格瑞洛單劑量給藥90mg第3-6日：替格瑞洛90mg每日兩次第7日：上午替格瑞洛單劑量給藥90mg第8日：離開CPU治療組B治療組A治療組C篩選（第-21日至第-3日）進入CPU（第-2日）

治療分配

（第

-1日）訪視1

訪視2訪視3研究設計（2）在接受研究第1日第1次研究藥物給藥之前，患者將接受為期19日的篩選評估。患者將于第-2日進入研究中心，一直在研究中心直至第7日研究程序結束；患者將于第8日出院。此外，患者在末次用藥2-5日后需返回CPU接受隨訪訪視。每例患者參與研究（包括篩選期）持續約33日。約36例穩定性冠心病患者將參與研究，12例患者將各自隨機分配至3個治療組（治療組A、治療組B及治療組C）。患者將接受替格瑞洛治療，第1日單劑量、接下來4日（第3至6日）每日兩次、第7日單劑量。第2日，不給予患者任何治療，但會采集患者的血液樣本。主要研究目的本研究的主要目的，旨在明確單劑量和多劑量替格瑞洛（45mg、60mg及90mg）在長期接受低劑量ASA治療（75-100mg/日）的中國穩定性冠心病患者中抑制血小板聚集（IPA）的特性。次要研究目的明確單劑量和多劑量（45mg、60mg及90mg）替格瑞洛在長期接受低劑量ASA的中國穩定性冠心病患者中的P2Y12反應單位（PRU）（通過VerifyNow測得）特性。明確單劑量和多劑量（45mg、60mg及90mg）替格瑞洛在長期接受低劑量ASA治療的中國穩定性冠心病患者中的PK。評估替格瑞洛在長期接受低劑量ASA治療的中國穩定性冠心病患者中的安全性。研究人群（1）主要入組標準1）在任何研究特定程序開始之前，患者必須提供已簽字和簽署日期的書面知情同意書。2）中國（由中國法規定義的）女性或男性患者，年齡≥18歲，其靜脈適合插管或重復靜脈穿刺。3）證實有穩定性冠心病（CHD），符合以下所有條件，且服用ASA75?100

mg每日進行治療的患者：根據2007年發表的中國心臟病學會指南，經診斷為穩定性心絞痛，且根據加拿大心血管學會心絞痛分級，心絞痛的嚴重程度可劃分為I級和II級的患者。4）女性患者必須滿足下列條件：絕經后定義為在所有外源性激素治療停止后至少12個月無月經，卵泡刺激素（FSH）水平在實驗室定義的絕經后范圍內。有接受子宮切除術、雙側卵巢切除術或雙側輸卵管切除術（除輸卵管結扎術外）等不可逆性絕育手術的文件記錄。育齡女性尿妊娠試驗必須為陰性。研究人群（2）主要排除標準：1）有口服抗凝血劑的任何指征（如，房顫、二尖瓣狹窄或植入人工心臟瓣膜）或進行雙聯抗血小板治療（如，氯吡格雷、普拉格雷或ASA）。同時長期接受劑量大于100mg/日的ASA治療。2）在初次研究藥物給藥前14日內及研究治療期間，合并使用強效CYP3A受體抑制劑、CYP3A底物（治療指數較窄）或強效CYP3A誘導劑：強效受體抑制劑：酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泰利霉素、克拉霉素、萘發扎酮、利托那韋、沙奎那韋、奈非那韋、茚地那韋及阿扎那韋。治療指數較窄的底物：環孢霉素和奎尼丁。強效誘導劑：利福平、苯妥英及卡馬西平。洛伐他汀或辛伐他汀的給藥劑量>40mg/日。研究人群（3）3）出血風險增加，包括：近期（初次研究藥物給藥前30日內）胃腸道出血

顱內、眼內、腹膜后或脊髓部位的任何出血史近期（初次研究藥物給藥前30日內）嚴重外傷持續的不能控制的高血壓（收縮壓[SBP]>180mmHg或舒張壓[DBP]>100mmHg）可增加出血風險的出血性疾病史，如血友病和血管性血友病（vonWillebrand’s）篩選期無法停止的必須的非甾體類抗炎藥（NSAID）的合并治療。（如果目前正在服用，NSAID的洗脫期至少持續7日或5個半衰期，以較長時間為準。）患者在篩選期30日內服用過任何口服的或經腸外給藥的抗凝血劑，包括低分子量肝素。血小板計數小于100,000mm3或血紅蛋白<10g/dL研究人群（4）4）有不能給予ASA或替格瑞洛治療的禁忌癥或其他原因（如，對藥物過敏，

活動性出血、給藥30日內行重大手術、任何出血傾向[凝血缺陷]，急/慢性肝病等）5）既往1年有過藥物成癮史或酗酒史。6）藥物濫用尿檢篩選結果呈陽性7）酗酒篩查陽性（通過呼氣酒精檢測）8）現時吸煙者，然而，若目前吸煙數量<5支/周，則不定義為吸煙者，可入選本研究9）需要透析的患者10）本研究藥物首次給藥前30日內，患者參與其他研究藥物或器械的研究

11）研究藥物首次給藥前30日內獻血，或入選研究前3個月內失血/血漿量>500mL12）研究期間，計劃行血管重建（如PCI和CABG）的患者13）既往30日內患有任何急/慢性非穩定性疾病，或研究者認為可能導致患者出現風險或影響研究結果的狀況（如活動性癌癥、不依從性風險及失訪的風險）14）中度或重度肝功能不全史15）研究者認為可能有心動過緩風險或HR≤50的患者。16）參與本次研究計劃和實施(適用于阿斯利康或其委托的工作人員或研究中心工作人員)17）目前研究中既往入選或進行過治療隨機化。18）篩選期前12個月內患ACS或行過支架植入術的患者19）根據世界衛生組織(WHO)危險分層2、3、及4類的疑似/證實的感染。20）目前服用噻氯匹定或西洛他唑21）對ASA、氯吡格雷、普拉格雷及替格瑞洛耐受不良或過敏史22）研究者判定體格檢查結果或實驗室檢查值存在具有臨床意義的偏差23）血清學檢查（乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎IgG、HIVAb）陽性24）擔憂患者不能遵守研究程序或隨訪。研究人群（5）研究流程評估/研究活動訪視1訪視2訪視3篩選第-21至-3日研究日隨訪

-2-112345678末次用藥后2-5日11知情同意X1入選/排除標準XX入CPUX相關病史與手術史XX人口統計學X生命體征（血壓和脈搏）XXXXXXXXXX體格檢查2XXX體重和身高X尿液藥物濫用篩選3XX呼氣酒精檢測

XX安全性實驗室血液學X4X4X血液化學尿液分析血清學檢查（乙型肝炎表面抗原；抗HCVIgG；HIV）X凝血試驗（PT、TT及aPTT）X12-導聯心電圖檢查X超聲心動圖X24小時動態心動圖5妊娠試驗6

XXFSH7（女性）X隨機篩選X用于IPA和P2Y12評估的血液樣本8XXXX

PK血液樣本8XXXX研究用藥給藥（IP）9XXXXXX依從性/藥物核算/XXXXXX不良事件監測X10X10X10合并用藥離開CPUXPKPD樣本采集時間表評估研究第1日第2日第3日研究第7日PK分析所需樣本0、0.5、1、2、3、6和12小時24小時和36小時48小時0、0.5、1、2、3、6、12小時IPA和P2Y12（由VerifyNow測得）分析所需樣本0、0.5、1、2、3、6和12小時24小時和36小時48小時0、0.5、1、2、3、6、12小時研究期間的限制1）研究第1日和第7日上午給藥前，至少禁食（飲水除外）8小時，給藥后繼續禁食2小時。直至給藥前1小時或給藥后1小才允許飲水。允許給藥所需飲水（240mL）。2）在CPU住院期間只能食用或者飲用提供的標準膳食和飲料（水除外）。3）需避免攝入以下物質：入選研究訪視前72小時、住院期間及至隨訪訪視期間禁止飲酒從開始研究用藥（IP）治療前7日至研究治療期結束期間，避免攝入葡萄柚、柚汁、塞維利亞橘子、塞維利亞橙果醬或其他含有葡萄柚/塞維利亞橘子的產品在研究用藥（IP）第一次給藥前2周至隨訪期間，避免服用其他任何新藥（包括中藥），除非研究者事先同意。禁止獻血直至研究用藥（IP）末次給藥后3個月。從簽署知情同意書到隨訪期最后一次醫學檢查之后避免藥物濫用。4)從訪視2第-2日起至第7日給藥后12至24小時，患者持續需待在研究科室。若研究者認為必要，停留時間可能會因安全性原因而延長。5)生育潛力期患者及其性伴侶，必須同意在研究期間及最后一次給藥后3個月內使用兩種有效避孕方法合并用藥和研究后的治療研究期間，不允許患者服用以下藥物：1)ADP受體阻滯劑（如氯吡格雷、噻氯匹定及普拉格雷）、雙嘧達莫或西洛他唑。2)長期口服抗凝劑治療或長期低分子量肝素治療。3)研究治療期間，不能停止的口服或靜脈內合并以下治療，包括強效細胞色素P4503A（CYP3A）抑制劑、CYP3A底物（治療指數較窄）、或強效CYP3A誘導劑

強效受體抑制劑：酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泰利霉素、克拉霉素（但不是紅霉素或阿奇霉素）、萘發扎酮、利托那韋、沙奎那韋、奈非那韋、茚地那韋及阿扎那韋。

治療指數較窄的底物：環孢霉素和奎尼丁。

辛伐他汀或洛伐他汀給藥劑量>40mg每日。

強效誘導劑：利福平、利福布汀、苯妥英、卡馬西平及苯巴比妥。如需止痛，可允許患者服用非NSAID止痛藥，包括對乙酰氨基酚/撲熱息痛至多4g/日。禁止使用ASA止痛。早期退出標準中止研究藥物

患者決定。不良事件研究者和/或阿斯利康基于安全性考慮的判斷。經研究者和/或阿斯利康判斷，對研究方案存在嚴重不依從錯誤入選（即不滿足入選或排除標準要求