1神經生物學第5章

（三）25.5神經營養因子神經營養因子（neurotrophicfactors，NTFs）：

一組超出普通維持生存所必需的基本營養物質以外的，對神經細胞起特殊營養作用的多肽分子，是諸多細胞生長調節因子中的一類。

參與調節發育過程中的神經元存活促進神經細胞的生長和延長生存時間促進胚胎發育、細胞分化、創傷愈合參與免疫調節及至腫瘤發生等35.5.1分類根據結構同源性以及產生生物學效應共同的信號轉導機制分類。表5-6神經營養因子及其受體神經營養因子家族及其代表成員

神經營養因子受體家族及其代表成員

神經營養素家族Trk(R-PTKs)

膠質細胞源性神經營養因子家族與Ret偶聯

睫狀神經生長因子家族與Janus激酶（JAK）偶聯

表皮生長因子家族ErbB（R-PTKs）

其他生長因子受體-蛋白酪氨酸激酶白介素及相關細胞因子涉及多種轉化生長因子（TGF）家族受體蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶其他細胞因子涉及多種趨化因子G蛋白偶聯受體45.5.2代謝和作用方式

源于靶細胞而逆向營養神經元某些貯存于大致密囊泡內通過蛋白質降解而終止其信號作用很復雜，主要通過信息的逆向傳遞、旁分泌傳遞、自分泌傳遞、信息順向傳遞和非分泌作用等方式發揮效應55.5.3神經營養素家族（neurotrophins,NT）

堿性的小分子蛋白質氨基酸組成約50%同源均通過Trk受體胞內信號轉導機制相同特征神經生長因子(NGF)腦源性神經營養因子（BDNF）神經營養素-3（NT-3）神經營養素-4（NT-4）NT-6、NT-7（源自魚類）成員6神經生長因子（NerveGrowthFactor,NGF）

1951年，Levi-Montalcini和VicktorHamburger發現NGF，1983年基因被克隆，1986年獲諾貝爾獎。Levi-Montalcini定義：一種在機體自然存在的，能刺激交感和某些感覺神經生長和分化的五聚體蛋白質。Aclumpofsympatheticneuronsinculture7（1）NGF的結構與分布

五聚體蛋白，分子量為140KD，2個α、1個β和2個γ亞單位

β亞單位含有118個氨基酸殘基，是NGF與受體結合的關鍵區域主要分布于中樞和周圍神經系統X-raycrystallographicstructuresofNGFaloneandboundtop75NTR8NGF介導的神經元存活和分化的信號轉導機制9（2）NGF的主要生物學效應在發育期1)誘導神經纖維定向生長2)控制神經元存活的數量3)刺激某些神經元胞體和樹突的發育4)影響神經纖維支配靶區的密度，如NGF水平高的器官，交感神經纖維分布的密度大5)促進神經元的分化，使神經元胞體增大、樹突發育、軸突生長6）引起神經元胞體內蛋白質合成、糖、脂肪代謝7）促進微絲和微管蛋白的合成和微管的磷酸化等10在成年期

神經元對NGF的依賴下降部分交感及成熟的感覺神經元、前腦膽堿能神經元需依賴NGF存活

NGF與學習記憶密切相關神經受損傷后，效應神經元及靶區NGF水平增高，有利于軸突的再生

NGF對非神經系統也有作用112.腦源性神經營養因子(brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF)分布腦（以海馬、皮層最多）脊髓肌肉、心、肺1982年Barde等在豬腦提取液中分離獲得

1989年其基因被克隆、測序分子量13KD，由120個氨基酸組成，與NGF有50%～60%同源BDNF12生物學效應1）防止脊髓運動神經元在胚胎期發生的凋亡2）維持成年運動神經元的存活促進病變神經元的存活和軸突再生對其他神經元的作用星形膠質細胞（紅）表達BDNF（黃），作用于神經元（藍）133.神經營養因子-3（neurotrophin-3，NT-3）中樞和外周神經系統廣泛，主要分布于海馬、腦、脊神經節、腦干、脊髓分布1990年由Ernfors采用基因克隆的方法發現的

NT-3為一堿性蛋白，分子量為13.6KD，由119個氨基酸組成與小鼠NGF和豬BDNA氨基酸序列57%同源14生物學效應1）維持神經元存活，促進其分化和增殖，可作用于交感、感覺、運動、膽堿能神經元2）誘導神經元軸突生長，促進背神根經節、睫狀神經節、交感神經節神經細胞軸突的生長3）促進神經損傷的修復，如促進脊髓運動功能的恢復154.神經營養因子-4/5（neurotrophin-4/5，NT-4，NT-5）1991年從非洲爪蟾和哺乳類動物組織中分別克隆到NT-4和NT-5NT-4和NT-5是來源于不同種族的同一種神經營養因子人的成熟NT-4/5在體內以二聚體形式存在X-raycrystallographicstructuresofNT-4–TrkBD5(c),andinteractionsbetweentheN-terminusoftheneurotrophinwiththeD5domainofthereceptors(d)16生物學效應1）維持神經元存活，促進神經元的分化2）促進周圍神經損傷的修復

3）對味覺和視覺發育具有一定的作用NT-4/5在中樞和外周神經系統中分布很廣，在運動神經元、基底前腦膽堿神經元與海馬、下丘、延髓等處均有存在分布175.5.4膠質細胞源性神經營養因子家族1993年從大鼠膠質細胞來源的B49細胞株對多巴胺能神經元有高特異性營養作用對發育或成熟的運動神經元、交感和感覺神經元迄今為止發現的神經營養因子中作用最強的

GDNF家族有Neurturin、Persephin、Artemin、Enovin等成員181.GDNF的結構和分布

分泌型堿性蛋白質134個氨基酸的成熟多肽，分子量為20KD分布

中腦黑質神經元的靶細胞，如紋狀體、伏核、丘腦核、海馬、小腦等GDNF192.GDNF的生物學效應支持中腦DA能神經元存活對運動神經元具有強大的神經營養作用保護缺血損傷的皮質神經元等IncreasedsecretionofGDNFhasbeenreportedtoinduceanessentialneuronaltrophiceffect.205.5.5睫狀神經營養因子家族（ciliaryneurotrophicfactor，CNTF）因促進體外培養的雞胚睫狀神經元存活而得名家族成員：CNTF、白血病抑制因子（leukemiainhibitoryfactor，LIF）、白介素-6、泌乳素、生長激素、瘦素、干擾素（interferon，IFN）等

CNTF、LIF等可視為神經營養因子211.CNTF結構和分布在周圍神經系統中分布廣泛在中樞主要存在于視神經、嗅球、脊髓，腦干、小腦、海馬、紋狀體等部位分布200個氨基酸殘基，24KD，N端不含有分泌蛋白所含有的信號肽2.CNTF的生物學效應可調節多種神經細胞的生長、存活和分化對運動神經元的作用最顯著225.5.6中樞免疫反應性細胞因子

大腦本身亦可合成免疫反應性細胞因子主要為小膠質細胞和星形膠質細胞腦部感染、損傷、缺氧和中毒等可刺激上述細胞活化，產生許多免疫反應性細胞因子，如IL-1、IL-6、TNFα、和TGFβ等活化的膠質細胞可調節內環境穩態，有利于腦功能恢復免疫反應性細胞因子水平過高會引起神經元損傷235.5.7趨化因子

趨化因子能募集白細胞至炎癥部位參與炎癥反應腦部趨化因子主要源于小膠質細胞，星形膠質細胞和神經元中亦有少量表達腦部趨化因子可能參與介導腦部部分炎癥反應，也可能與MS、腦腫瘤和腦卒中等疾病有關245.5.8神經營養因子治療前景（NTFs）神經元死亡兩種機制：①神經營養因子缺乏和相應信號途徑的失活②觸發細胞死亡的不同途徑的激活干預神經元死亡途徑25TheTargetFieldTheory2627

在神經系統發育過程中起著神經營養作用及神經突觸生長的導向作用，對成熟神經元的維持對神經元損傷后再生的影響，可能是治療神經精神變性疾病的重要靶點可通過抑制死亡效應基因的表達，或增加促生存基因的表達而防止細胞死亡NTFs治療前景285.6神經系統藥物作用

5.6.1神經系統藥物作用特點1.外周神經系統藥理特點外周神經系統傳出神經傳入神經植物神經系統（自主神經系統）

運動神經系統29傳出神經膽堿能神經去甲腎上腺素能神經NE能神經(+):心臟興奮、皮膚粘膜和內臟血管收縮、血壓升高、支氣管和胃腸道平滑肌抑制、瞳孔擴大等Ach能神經(+)：節后纖維興奮：與NE相反，有利于機體進行休整和積蓄能量

節前纖維興奮：神經節興奮和腎上腺髓質分泌的增加

30藥物直接與受體結合，產生與遞質相似的作用，稱激動劑（agonist）藥物與受體結合后不產生或較少產生擬似遞質的作用，妨礙遞質與受體的結合，阻斷了沖動的傳遞，產生與遞質相反的作用，稱阻斷劑（blocker）或拮抗劑（antagonist）

傳出神經系統藥物可通過直接作用于受體或影響遞質的合成、貯存、釋放和滅活發揮藥理效應。3132按藥物作用部位分直接影響遞質生物合成－－工具藥影響遞質的轉化－－如新斯的明抑制膽堿酯酶影響遞質轉運和貯存－－如麻黃素促NE釋放影響遞質在神經末梢的貯存－－如利舍平抑制囊泡對NE的攝取332.中樞神經系統藥理學特點兩類中樞興奮藥（＋）中樞抑制藥（－）CNS（－）：抑制表現為鎮靜、抑郁、睡眠和昏迷等CNS（＋）：興奮性表現由弱到強分別為欣快、失眠、不安、幻覺、妄想、躁狂和驚厥等34

大多數作用于CNS的藥物作用方式是影響突觸化學傳遞的某一環節，導致相應功能的改變（包括干擾遞質的合成、貯存、釋放和滅活過程，激活和阻斷受體等）

少數藥物影響神經細胞的能量代謝和膜穩定性，呈非特異性作用－－無競爭性拮抗藥和特效解毒藥355.6.2傳出神經系統受體和藥物靶點PNS乙酰膽堿受體腎上腺素受體

36PNS受體分布371.乙酰膽堿受體M膽堿受體:對毒蕈堿（muscarine）比較敏感

N膽堿受體:對煙堿（nicotine）比較敏感含毒蕈堿的蘑菇含煙堿植物的花38M受體分布在副交感神經節后纖維支配的效應器細胞膜副交感神經系統39M膽堿受體M1:主要分布于中樞（大腦皮層、海馬、紋狀體和低位腦干）、神經節和胃粘膜等；M2受體，主要分布于心肌、小腦和低位腦干等部位；M3受體，主要分布于平滑肌和腺體。（M1～M5）G蛋白偶聯受體40M1、M3和M5受體通過Gq蛋白偶聯M2和M4亞型受體則通過Gi蛋白IP3DGcAMPGqAC41M受體激動劑毒蕈堿（muscarine

）毛果蕓香堿（Pilocarpine，即匹羅卡品）：眼和腺體檳榔堿（arecoline

）:中樞興奮卡巴膽堿（Carbamylcholine,carbachol）42M受體拮抗劑阿托品（atropine）東莨菪堿（scopolamine）苯扎托品（benztropine）苯海索（thihexyphenidyl）atropinescopolaminebenztropinethihexyphenidyl43nicotineAcetylcholineN型Ach受體模型（配體門控離子通道）

44N受體在神經節細胞上的稱為N1受體在骨骼肌細胞上的稱為N2受體箭毒毒素(curare):阻斷肌肉nAChRs引起癱瘓琥珀酰膽堿

(succinylcholine):麻醉的輔助用藥

六甲胺(hexamethonium)美加明(mecamylamine)

箭毒curare45重癥肌無力(myastheniagravis,MG)顯著癥狀：肌無力和易疲勞發病原因：機體存在對抗肌肉N受體的自身抗體常規治療：用AchE抑制劑延長Ach在突觸間隙停留時間46腎上腺素受體α受體β受體α1:NE能神經支配的效應器細胞膜

α2:突觸前膜、脂肪細胞和內臟及血管平滑肌細胞膜

β1:心肌細胞膜

β2:平滑肌細胞膜

β3:脂肪細胞

多數交感神經節后纖維釋放NE，效應取決于受體2.腎上腺素受體——(NE,E)47腎上腺素受體屬G蛋白偶聯受體間接調節離子通道α1受體與Gq偶聯，觸發PIP2級聯反應，興奮神經元α2受體與Gi偶聯，產生抑制

48效應α受體激動劑α1、α2：去甲腎上腺素（Norepinephrine）派唑嗪腎上腺素(epinephrine)

酚妥拉明(phentolamie)α1：麻黃堿(ephedrine)

去氧腎上腺素(Phenylephrine)吲哚拉明α2：羥甲唑林(oxymetazoline)

可樂定(clonidine)育亨賓α受體拮抗劑

與α受體結合：平滑肌效應主要為興奮性與β受體結合：平滑肌效應是抑制性的心肌效應是興奮性49β受體亞型激動劑拮抗劑β1異丙腎上腺素阿普洛爾β2:特布他林舒喘林β1和β2普萘洛爾（心得安）外周β受體結合505.6.3中樞神經受體與藥物靶點中樞神經遞質：指CNS神經元間傳遞信息的化學物質作用于CNS的藥物主要通過影響突觸傳遞藥理效應CNS乙酰膽堿受體谷氨酸受體

γ-氨基丁酸受體甘氨酸受體腎上腺素受體

多巴胺受體

5-羥色胺受體

組胺受體

神經肽受體

神經營養因子受體嘌呤受體

511.乙酰膽堿受體

膽堿能中間神經元：參與局部回路

分布于紋狀體、隔核、伏隔核、嗅神經節等神經核團膽堿能投射神經元：神經元分布集中

組成膽堿能基底前腦復合體和膽堿能腦橋-中腦-被蓋復合體

Review52中樞M受體分布與功能M1、M3和M4：大腦皮質，海馬

介導學習記憶M1和M4：紋狀體介導錐體外系運動M2：基底前腦自身受體控制前腦AchM5：較少

中樞M受體與G蛋白偶聯腦內N受體是配體門控離子通道53KA2.谷氨酸受體NMDA受體AMPA受體KA受體離子型谷氨酸受體（iGluR））親代謝型谷氨酸受體（mGluR）54iGluR為配體門控離子通道型受體，激活后打開離子通道，直接影響突觸后膜電位55（1）NMDA受體

由NR1和NR2兩個亞單位組成廣泛分布于CNS，大腦皮層和海馬分布最多獨特的雙重門控通道：被激活后，主要對Ca2+有通透性，介導持續、緩慢的去極化過程突觸傳遞過程中，NMDA受體的激活需要非NMDA受體尤其是AMPA受體的參與受多種因子的調控：內源性強啡肽、滲透壓、氧化劑、硫酸類固醇及Zn2+等對NMDA受體產生抑制作用；花生四烯酸、組胺等則產生興奮作用5657

涉及學習和記憶形成等過程

功能喪失會導致很多疾病，包括PD、精神分裂癥和中風

NMDA受體過度激動可使大腦產生包括神經元壞死和細胞凋亡的神經損害

NMDA受體是研制治療多種神經精神疾病藥物的重要靶點

功能58

兩個亞單位NR1和NR2可被PKA或PKC在一個或多個位點磷酸化。PKC的激活可使NMDA受體的磷酸化增強、功能增強，主要是增加受體通道的開放和降低細胞外Mg2+與受體的親和力PKA和CaMPKⅡ也能使NR1和NR2亞單位相應的絲/蘇氨酸位點磷酸化。磷酯酶1、2A或2B可抑制NMDA受體活性，其中磷酯酶1、2A可減少NMDA受體開放的數目，磷酯酶2B則可縮短受體開放的時間。

受體激活與磷酸化的關系59NMDA受體拮抗劑競爭性：作用于EAAs識別位點，競爭性阻滯EAAs與NMDA受體結合

。AP5,AP7非競爭性：結合于Mg2+結合位點或附近，阻斷NMDA受體通道

。

MK-801等60（2）非NMDA受體AMPA受體KA受體

化學門控離子通道受體開啟僅允許單價陽離子如Na+、K+進出

Na+內流引起突觸后膜去極化，誘發快速的EPSP，參與興奮性突觸的傳遞非NMDA受體與NMDA受體在突觸傳遞及Glu的興奮性神經毒性作用中有協同作用

61AMPA受體：GluR1、GluR2、GluR3、GluR4KA受體：GluR5、GluR6、GluR7和KA1、KA2PKA、PKC和PKG可調節非NMDA受體的活性：

PKA可增強通道的開放頻率，對開放時間沒有影響。對維持非NMDA受體功能是必需的PKC對AMPA受體磷酸化的影響可能導致功能性受體數目增加，并不影響受體對配體的親和力。62（3）代謝型谷氨酸受體(mGluR)mGluR通過G蛋白與不同的第二信使偶聯，觸發較緩慢的生物學效應。目前已克隆出8種不同亞型的mGluRs（mGluRl～R8），分成3組63第1組：mGluR1和mGluR5，激活PLC，關閉鉀通道，膜去極化，產生興奮效應，與同一神經元上的NMDA受體和非NMDA受體有協同作用第2組：mGluR2和mGluR3，激活Gi蛋白抑制AC，使胞內cAMP下降而介導生物學效應第3組：mGluR4和mGluR6,7,8，通過Gi蛋白抑制AC自身受體，負反饋調節非選擇性激動劑：Glu、使君子酸（quisqualicAcid，QA）和鵝膏蕈酸（Ibotenicacid，Ibo）選擇性激動劑：

t-ACPD是第一個選擇性激動劑，L-CCG-I643.γ-氨基丁酸受體GABAAR：配體門控的氯通道GABABR：G蛋白偶聯受體家族，在腦內分布較少

GABACR：配體門控的氯通道，僅在視網膜發現65GABAAR：被荷包牡丹堿（bicucine）阻斷由α、β、γ、δ和ρ5種亞基組成，圍繞氯通道

激動劑:

地西泮、氯硝西泮等與α位點結合后，促進GABA與GABAA受體結合,氯通道開放頻率增加，更多Cl―內流，引起膜超極化，產生快速IPSP，最終產生抗焦慮、鎮靜催眠和抗驚厥等作用。

反相激動劑：β-咔啉拮抗劑：氟馬西尼GABA羅雷利唑苯二氮66GABABR：被法克羅芬（ohaclofen）阻斷主要分布于突觸前膜，關閉鈣通道負反饋調節神經遞質的釋放分布于突觸后膜，通過G蛋白及第二信使誘導鉀通道開放抑制性效應激動劑：氯苯氨丁酸拮抗劑：法克羅芬CGP54626CGP6421367GABACR：被印防己毒素（picrotoxin）阻斷

本身即氯通道，激活后引起Cl―內流，產生IPSP。激動劑：

GABA、蠅蕈醇、順式-4-氨基丁烯酸（CACA）、反式-4-氨基丁烯酸（TACA）等684.甘氨酸受體激動劑：甘氨酸、β-苯丙酸、牛磺酸和絲氨酸拮抗劑：士的寧、印防己毒素和印防己毒內酯配體門控離子通道型受體695.腎上腺素受體

指與NE和E結合的受體的總稱，腎上腺素受體在中樞內分布較集中，主要在下丘腦等處，與警覺、睡眠、情緒等調節有關，屬G蛋白偶聯受體超家族70中樞腎上腺素能受體受體中樞分布激動劑拮抗劑G蛋白效應酶第二信使α1皮質、海馬、腦干去氧腎上腺素派唑嗪、吲哚拉明Gq/11PLCDG，IP3α2（視亞型）可樂定育亨賓、派唑嗪Gi/o

ACcAMPβ1嗅神經核等異丙腎上腺素阿普洛爾、倍他洛爾、普萘洛爾GsACcAMPβ2嗅球、海馬等丙卡特普萘洛爾GsACcAMP71726.多巴胺受體屬G蛋白偶聯受體超家族D1樣：D1和D5D2樣：D2、D3、D4

黑質紋狀體系統存在D1樣受體（D1和D5亞型）和D2樣受體（D2和D3亞型）

中腦-邊緣系統和中腦-皮質系統主要存在D2樣受體

D4亞型受體特異地存在于上述兩個DA通路，與精神分裂癥的發生和發展密切相關，氯氮平對其具有高親和力。73蛇跟堿苯丙胺鹵哌地特哌醋甲酯利地林747.5-羥色胺受體

分為7型（5-HT1-7），各自包括很多亞型除5-HT3受體外，其余5-HT受體均屬于G蛋白偶聯受體超家族5-HT1受體：與Gi蛋白偶聯，抑制AC5-HT2受體：與Gq蛋白偶聯，激活PLC5-HT3受體：配體門控，非選擇性陽離子通道

與5-HT5受體：尚未確定偶聯的蛋白質5-HT4、5-HT6和5-HT7受體：與Gs蛋白偶聯，激活AC755-HT1A受體部分激動劑丁螺環酮（buspirone）和吉吡隆（gepirone）用于治療廣泛性焦慮癥

5-HT1B/1D受體激動劑舒馬曲普坦(SumatriptanSuccinate)用于治療偏頭痛非選擇性的5-HT2A受體部分激動劑D?麥角酸二乙酰胺（Dlysergicaciddiethylamide,LSD）是目前最強的致幻劑之一

昂丹司瓊(ondansetron)和格拉司瓊（granisetron）等5-HT3受體拮抗劑都是止吐劑，臨床常用于緩解化療所致惡心和嘔吐。768.組胺受體

有3種亞型（H1～H3），腦內均有表達，屬于G蛋白偶聯受體超家族成員H1受體：與Gq蛋白偶聯，激活PLC，拮抗劑：苯海拉明和氯苯甲嗪（第一代），氯雷他定和特非那定（第二代），非索非那定（第三代）H2受體：與Gs蛋白偶聯，激活AC，拮抗劑：西咪替丁（cimetidine）、雷尼替丁（ranitidine）等H3受體：與Gi蛋白偶聯，激活AC，激動劑：R–α–甲基組胺779.神經肽受體

多數神經肽受體屬于G蛋白偶聯受體超家族。僅神經降壓肽受體，其本身是膜上的鳥苷酸環化酶，直接通過cGMP產生效應特點1）一種神經肽可與一種或多種亞型受體2）某些神經肽受體可與多種神經肽結合3）神經肽與受體間結合非常復雜4）某些受體亞型在中樞和神經系統的表達形式不同78（1）阿片受體

腦內阿片受體有5種，分別為μ、δ、α、ε和ρ受體前三類受體屬于G蛋白偶聯受體超家族。（2）速激肽受體（3）促腎上腺皮質激素釋放激素受體

速激肽受體為G蛋白偶聯受體超家族，分為NK1、NK2和NK3型

有CRH1R和CRH2R

兩種亞型均為G蛋白偶聯受體

CRH1R廣泛分布于腦部，主要介導ACTH的釋放，參與應激反應

CRH2R主要集中分布于前腦外側核，參與形成情緒、恐懼和認知感79（4）神經降壓肽受體

受體有3型（NTS1～NTS3），

NTS1和NTS2屬G蛋白偶聯受體

NTS3，僅一個跨膜區，是膜上的鳥苷酸環化酶，直接通過cGMP產生效應

（5）降鈣素受體

降鈣素基因相關肽（CGRP）受體有兩類，分別為CGRP1和CGRP2

屬于G蛋白偶聯受體家族8010.神經營養因子受體（1）神經營養素受體分兩類缺乏Trk受體的激動劑和拮抗劑，因此研究依賴于缺乏特定神經營養素或Trk受體的基因工程小鼠1、與酪氨酸激酶（Trk）偶聯的受體家族，特異性地與不同的神經營養素結合2、與p75有關的低親和性受體，可與所有神經營養素家族成員結合8182（2）膠質細胞源性神經營養因子受體

間接激活酪氨酸蛋白激酶產生生物學效應BindingofGDNFtoRet.GDNFdimerbindstotwomoleculesofGFRa-1andthiscomplexbindstoRetthatdimerizes.ThedimerizationofRetcausesthatautophosphorylationofthetyrosiner