有關生物制藥的綜述論文生物醫藥產業近年來引起世界各國的高度重視，我國也把生物醫藥產業作為重點發展的支柱性產業，從政策和規劃上積極進行扶持。下面是我為大家整理的生物醫藥論文，供大家參考。合成生物學在醫藥中的應用生物醫藥論文摘要摘要：合成生物學是在項目學理論的帶領下，對天然生物體系從頭開展策劃以及整改。并且策劃同時制造新的生物部件、模式以及體系的全新科目。合成生物學是自然科目前進到一定程度形成的新學科，同時在醫藥方面已獲取了明顯的成就。文章綜合講述了在項目細胞使用合成生物科目方式研究出了能夠抵抗瘧病的治理藥物的前身青蒿二烯，抵抗癌癥的藥物前身紫杉二烯，還有脂肪醇、酸以及高級醇的生成方式等探索進步。除此之外，有的關鍵的合成生物學有關措施，在很大程度上加快了項目細胞的重新組合以及演化，為建筑運用于制造范疇的新效用細胞供應便利適用的東西。生物醫藥論文內容關鍵詞：合成生物學;基因模塊;醫藥引言最近幾年，合成生物學發展的速度有了很大程度的提升，慢慢的造就了特征明顯的探索實質以及運用范疇。其探索實施關鍵包含：(1)新生物原件、構件以及體系的策劃和建筑。(2)對現在擁有的、自然的生物體系開展從新策劃。二零零九年美國醫學部門的帶領下組建了一支由十二支社會各界學士構成的IDR小組，研究合成生物科目的前進朝向以及多科目交叉狀況。認為合成生物科目是集電腦、物理、工程以及生物等科目一起進行研究交叉的科目，能夠經過重組生物運用在環境、藥物、民眾健康、資源等部分。合成生物科目是項目學以及生物科目一起前進到一定程度形成的。人類基因體和很多形式的生物基因體測定未知序列的完成，還有很多的后基因體作業，促進累計的生物學資料出現了天文級。但是，現在擁有的資料挖掘當時依舊限制于對生命特征的深層探索，很難對生命的內在工作樣式開展探索分析。合成生物科目就在這種環境下形成，經過從下到上的建筑生命行為，按照其獨具的角度解釋生命，為理性策劃以及革新生命供應了基礎。最近幾年，基因體測定未知序列以及合成單位已經在全球范疇內普遍建立，供應品質優、價格低的服務。優異的基因體測定未知序列以及合成措施推動合成生物科目策劃新生命組合以及建筑功效細胞更簡單。最關鍵的是，人類身體健康情況、資源、條件等范疇的巨大需要也推動著合成生物科目的快速前進。把基因部件按照項目的需求，有機從新組建整合在一起，就出現了效用基因模式。在加上對現在已經擁有的生物網絡的使用，并且引進新的效用基因模式，表明天然細胞不可以合成的物品，在合成部分已經有了很大程度的前進。現在我們解析一下在藥物范疇內使用的合成生物科目1青蒿二烯的生物合成杰伊?科斯林在項目細胞中制造出抵抗瘧疾的前身青蒿二烯的探索作業實在經典。在產生青蒿二烯合成方式的重要新基因資料后，科斯林團隊在二零零三年在大腸桿菌中勝利的研究出了制造青蒿二烯的另一種方式。這種合成方式劃分為兩種形式。第一種形式是在Acetyl-CoA為出發點，通過甲瓦龍酸來制造IPP。這就擺脫了大腸桿菌本來的G3P以及乙酰甲酸為前身制造的異戊二烯焦磷酸方式，能夠使細胞代謝經過新方式形成異戊二烯焦磷酸分子，為下游制造方式供應足夠多的底物分子。第二個形式就是從C5的異戊二烯焦磷酸為出發點，通過異戊二烯鏈拉長方式形成C15的FPP，最后在ADS酶的功用下制造青蒿二烯，最高形成量能夠達到一百二十二毫克每升。上下游模式都是來源于真核生物中的代謝方式，把其密碼改善同時從新構筑在原核生物大腸桿菌內，同時勝利制造想要得到的物品，開拓了制造生物的新方式。2006年，Keasling小組又以酵母菌為宿主，通過對內源的乙酰輔酶A到FPP途徑的關鍵基因進行上調或下調，同時引入基因優化過的外源模塊，成功實現了產物青蒿二烯產量的穩步提高。對內源基因上調的方式有兩種，其一是增加基因拷貝數，如tHMGR酶的基因，其二是通過轉錄因子來上調基因表達量，如ERG系列的基因。對內源基因的下調則是采用基因敲除的方法。通過對合成路徑涉及基因的一系列微調，使產量達到153mg?L-1，是以往報道的二烯類分子產量的500倍。在此基礎上，研究小組又設計了人工蛋白支架(syntheticproteinscaffolds)，對大腸桿菌內已構建的上游模塊：從乙酰輔酶A到甲羥戊酸的合成途徑進行了優化。三個反應酶AtoB，HMGS，tHMGR通過蛋白支架以不同分子數比例捆綁在一起發揮作用，解決了中間代謝物積累造成的合成效率降低以及對宿主的毒副作用問題。具體機理是將高等動物細胞中的配體受體作用關系引入到大腸桿菌中，將配體分子的基因序列與模塊中的反應酶基因融合表達，從而將受體分子以不同分子數連成一串，構成柔性支架。由于腳手架內各個受體分子間由一定長度的多肽連接，就避免了因多個配體受體結合造成的空間位阻問題。在反復實驗與調試后，研究小組發現三個酶分子以1：2：2的比例連在一起作用效果最強，產量達初始值的77倍，約5mmol?I-1(740mg?L-1)。隨著后期工業化發酵，研究小組又發現來自酵母的外源基因HMGS和tHMGR表達的酶不足以平衡外源代謝流，成為瓶頸反應。他們以金黃葡萄菌中的相關酶基因進行替換后，青蒿二烯產量立刻增加一倍。通過與工業發酵過程優化的結合，作為工業產品的青蒿二烯最終產量高達27.4g?L-1。合成生物學成功用于重要藥物的合成，引起了廣泛關注。2紫杉二烯的生物合成GregoryStephanopoulos的科研組織在二零一零年時在大腸桿菌中勝利完成了抵抗癌癥藥物的前身紫杉二烯物質的合成。這是在這個科研小組在萜類生物代謝方法和大腸桿菌細胞細微調節的長時間探索中獲取的成效。科學組織把內在的過氧化二碳酸二異丙酯合成方式定位上游模式，把之后合成紫杉二烯的方式定位成下游模式，其作業也關鍵聚合在怎樣對上下游模式開展微調。因為假如只顧上游，肯定會導致中間代謝物的消耗，并且形成中間障礙;但是如果下游經過量太多就會浪費很多的酶分子，增加了細胞表述負荷。研究小組采用改變質粒拷貝數和啟動子強度的方法對上下游通量的比例進行了微調。通過對已有文獻的整合以及自己的測試工作，研究小組確定了三種質粒pSCl01，p15A，pBR322的拷貝數分別urNorphadicnc為5，10，20，而整合入基因組中的基因拷貝數相當于1。三種啟動子Trc，T5，T7的相對強度分別為1，2，5。通過這幾種質粒和啟動子的組合，使上下游模塊的通量比例發生變化，再檢鍘含有不同通量比例的細胞內的產物產量。在此過程中，模塊內部基因是單順反子還是多順反子表達形式也影響產量變化，即多個基因是在一個啟動子后表達還是在各自的啟動子后表達。經過一系列微調與組合后，具有最優性狀的菌株目標產物的產量高達(1020±80)mg?L-1，實現了對碳代謝流的高效利用和協調。同時，通過蛋白質工程的手段對細胞色素P450氧化還原酶進行改造，在工程菌中首次成功異源表達。3展望合成生物科目根據項目學原理為指引，對現在擁有的、天然具備的生物體系從頭策劃以及整改，并且全力對策劃合成出新的生物部件、模式以及體系努力。特別在使用部分，合成生物科目建筑的人工生物體系能夠在制成關鍵生物品種、呵護人類身體等部分有主要的前進空間。現在合成生物科目的探索成就主要使用在醫學方面，將來在別的行業范疇內也肯定會有引人注目的成就出現。總而言之，合成生物科目擁有普遍的運用前提以及強有力的措施撐持。我國生物醫藥產業發展研究生物醫藥論文摘要【摘要】生物醫藥產業是由生物技術產業與醫藥產業共同組成。本文分析了當前國內外生物醫藥產業發展狀況，分析醫藥產業發展中存在的問題，并且著重調查生物醫藥產業發展的基礎及發展中存在的不足，尋找對策，在生物醫藥產業發展的過程中實現“四個化”，促進生物醫藥產業快速穩步地發展。生物醫藥論文內容【關鍵詞】生物醫藥發展對策一、國內生物醫藥產業發展現狀1986年我國正式實施“863計劃”，生物技術被列為包括航空航天、信息技術等7個高技術領域之首。政府在生物技術的研發和產業化發展的過程中給予了一定的優惠和扶持;國內各大企業為生物技術產業投入了大量資金;我國金融界也積極參與生物技術產業的發展，許多有實力的公司進行了生物技術開發，并且從金融市場融資從事生物技術研究和產業化。目前全球正處于生物醫藥技術大規模產業化的開始階段，預計2020年后將進入快速發展期，并逐步成為世界經濟的主導產業之一。1、產業政策傾力扶持，高度重視生物醫藥產業發展我國政府把生物醫藥產業作為21世紀優先發展的戰略性產業，加大對生物醫藥產業的政策扶持與資金投入。“十五”規劃明確提出“十五”期間醫藥的發展重點在于生物制藥、中藥現代化等。國家對生物醫藥產品的開發、生產和銷售制訂了一系列扶持政策，包括對生物制藥企業實行多方面稅收優惠、延長產品保護期和提供研發資金支持等。同時，國家為加強行業管理，對生物醫藥產品的研制和生產采取嚴格的審批程序，并針對重復建設嚴重這一情況，對部分生物醫藥產品的項目審批采取了限制家數的措施，以確保新藥的市場獨占權和合理的利潤回報，鼓勵新藥的研制。2007年國家發改委公布了《生物產業發展“十一五”規劃》，該《規劃》在組織領導、產業技術創新體系、人才隊伍、投入、稅收優惠政策、市場環境等方面制定了相關政策措施保障生物產業的快速發展，因而對生物醫藥產業的發展意義重大。2、生物醫藥產業化進程明顯加快，投資規模與市場規模迅速擴張自20世紀80年代中期以來，在國家以及地方各級政府政策的大力支持下，生物醫藥產業在我國蓬勃發展，國家經貿委的有關資料顯示：1998年以前，我國對生物醫藥技術開發的總投資累計約為40億元，自1999年開始，國家明顯加大了對生物醫藥的投入力度，平均每年達20億元左右，2003年這一投入達到60億元，極大地促進了生物醫藥產業的發展。在生物醫藥產業相關優惠政策的作用下，國內一些生物醫藥企業通過自有資金和銀行貸款兩種渠道獲得了大量的資金，用于研發新產品。目前我國從事生物技術產業和相關產品研發的公司、大學和科研院所達600余家，其中注冊的生物醫藥公司有200余家，具備生產能力的有60余家(其中的48家已取得生產基因工程藥物試產或生產批文)。3、初步形成了以上海張江，北京中關村等為代表的醫藥產業集群在生物技術產業迅猛發展的浪潮推動下，經過多年的發展和市場競爭，加上政府不失時機地加以引導，我國生物技術、人才、資金密集的區域，已逐步形成了生物醫藥產業聚集區，由此形成了比較完善的生物醫藥產業鏈和產業集群。如由羅氏、葛蘭素一史克、先鋒藥業等40多個國內外一流藥廠組成的側重于基因研究，化合物篩選和新藥開發的張江藥谷產業集群;擁有諾和諾德制藥公司和8個生物科技國家863項目的北京中關村生命科學園區;側重于生物制藥、特別是遺傳工程藥學的深圳生命科學園區等。這些產業集群聚集了包括生物公司、研究、技術轉移中心、銀行、投資、服務等在內的大量機構，初步形成了產業群體(藥廠)，研究開發、孵化創新、教育培訓、專業服務、風險投資6個模塊組成的良好的創新創業環境，對擴大生物醫藥產業規模、增強產業競爭力作出了重要貢獻。二、國內生物醫藥產業存在問題1、投資模式不利于生物制藥產業的發展國際醫藥產業巨大的經濟效益來源于創新，發達國家現代生物醫藥產業都擁有自己實力雄厚的研究機構，通常每年投入的經費占全部銷售額的10%一20%，而美國每年用于研究開發生物藥品的投人占總投資額的60%～70%。每個大型醫藥公司都有自己“拳頭產品”，單個產品的年銷售額就可達十億至幾十億多元。公司擁有這些產品的知識產權，國家給予專利保護，產占可以在10年或更長時間內獨占市場，一個產品就可贏得豐厚的利潤，再從利潤中拿出巨額資金投入研究開發新的具有知識產權的創新藥物，周而復始形成良性循環。從美國生物制藥發展模式來看，技術力量雄厚的專家型小生物技術公司進行技術開發與創新，大制藥公司通過戰略聯盟實現生物技術的產業化，風險投資為生物技術開發提供資金支持，這三種力量的有機結合是生物制藥產業良性發展的關鍵。而從目前我國生物制藥產業模式來看，主要通過購買技術實現生產，風險投資機制不足且資金太少，另外技術創新力量薄弱。因此，生物技術產業很難形成氣候。我國的醫藥企業規模小而分散，大多不具備技術開發與創新能力，生產的產品基本是引起仿制產品，重復開發投資現象也非常嚴重，惡性性竟爭必然帶來效益低下的狀況。我國藥品進口額呈逐年上升趨勢，三資企業產品銷售額也在逐年增長，一份國外研究報告中指出：“如果政府不干預，中國的醫藥市場將在5年內完全被國際醫藥大公司操縱。”2、低水平重復研究、重復建設嚴重，市場競爭非常激烈生物技術產品的廣闊前景和豐厚收益吸引了國內眾多企業加人開發，但其中多數是仿制國外的，品種少，廠家多，在同一水平上重復建設投資。例如，研制rhuG—CSF的就有18家公司。據統計，僅1996-1998年，獲衛生部新藥批準文號的廠家，重組人白介素一2(l—2)的有10家，重組人促紅細胞生成素(EPO)的有10多家。如此勢必造成資源浪費、竟相壓價、市場混亂的局面。更由于一些企業缺少產品市場調查分析，造成大量產品堆積，以致投資價格很高的成套流水線設備利用率很低，有的年使用率低于一個月。價格戰反過來造成產品質量下降，假劣產品充斥市場。消費者對國產生物技術產品信任度低，而寧愿使用昂貴的國外進口制品。3、科研和產業脫節現象仍較為嚴重在我國科研單位研究目的是為跟進國際先進科技的發展，研究方向過多集中于對幾個熱門品種上游技術的開發，而能夠實現產業化的項目很少，在國外，科研成果完成后，落到企業的研發中心進行進一步孵化，形成技術工藝后再規模化生產，在我國兩者嚴重脫節。缺少有科學頭腦的企業家和有技術開發能力的企業將研究成果轉變為生產，大大阻礙了產業化發展。4、開拓市場能力低由于產品生產工藝水平和經營手段落后，國內市場將面臨進口藥品的沖擊。具體表現為：一是對國外市場開拓不夠，許多企業的市場定位不準;二是開發市場的投入量不足;三是生物藥品良好的臨床效果雖得到醫務人員和患者的肯定，但其售價相對偏高，消費能力不足。因此，我國需要進一步加大對生物制藥產業的資金與投術投人，并深化科研成果產業化的機制改革，在這一過程中，尤其要發揮資本市場和鳳險投資公司的積極作用。三、加快我國生物醫藥產業發展的對策建議我國生物技術藥物的研究和開發起步較晚，直到20世紀70年代初才開始將DNA重組技術應用到醫學上，但國家高度重視生物產業發展把生物技術產業作為21世紀優先發展的戰略性產業，加大對生物醫藥產業的政策扶持與資金投入。2006年國務院出臺的《國家中長期科學和技術發展綱要(2006一2020年)》指出，未來15年，中國要在生物技術領域部署一批前沿技術，包括靶標發現技術、動植物品種與藥物分子設計、基因操作和蛋白質工程、基于干細胞的人體組織工程和新一代工業生物技術等。這一部署無疑為中國生物制藥的發展指明了方向。一位參與“十二五”醫藥產業專項規劃的專家組成員透露：在正在制定的專項規劃中，生物醫藥產業和產業升級將成為未來3年發展的重點方向。專項規劃把生物醫藥產業發展和產業升級作為“十二五”醫藥產業的重點，要求追蹤生物醫藥前沿技術，占領生物醫藥產業制高點。有關生物醫藥論文推薦：1.生物制藥專業論文范文2.生物化學論文精選范文3.醫藥公司實習論文4.生化制藥畢業論文范文5.健康論文范文6.本科醫學畢業論文范本7.公共衛生畢業論文精選范文生化制藥畢業論文綜述，題目那也應該要知道具體的題目和你們學校的要求那些吧。沒有這些也不好確定吧。我給些選題你自己去看看，我根本不知道你要那個方向的。你自己參考參考吧

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【關鍵詞】阿司匹林抵抗;基因多態性

阿司匹林作為一種有效的抗血小板聚集藥物廣泛應用于心腦血管疾病的防治，臨床觀察顯示阿司匹林能減少約25%的心腦血管疾病復發。然而，并不是所有患者都能從阿司匹林治療中獲益，有研究顯示0.4%～83.3%個體對阿司匹林的抗血小板作用不敏感，即存在阿司匹林抵抗現象(aspirinresistance,AR)[1]。阿司匹林抵抗的確切機制不明，遺傳可能為其重要因素，本文將近年AR與基因多態性方面的研究作如下綜述。

1阿司匹林抵抗

1.1阿司匹林抵抗的定義Bhatt[2]等將阿司匹林抵抗分為臨床性及生化性。臨床性為患者口服阿司匹林后仍發生缺血性血管疾病;生化性為口服阿司匹林后，未能改變血小板功能試驗結果。

1.2阿司匹林抵抗的分型有研究[3]將生化性阿司匹林抵抗分為3型：(1)Ⅰ型阿司匹林抵抗(藥動學型)：口服同樣劑量的阿司匹林，體內血栓素(TX)合成和膠原誘導血小板聚集均未被抑制。而體外富血小板血漿中加入100μmol/L阿司匹林后可被抑制，提示使用小劑量阿司匹林有相當大的藥動學差異。(2)Ⅱ型阿司匹林抵抗(藥效學型)：無論體內及體外，口服阿司匹林后，TX合成和膠原誘導血小板聚集均未被抑制，提示該型阿司匹林抵抗的機制與環氧化酶(COX)的遺傳多態性有關。(3)Ⅲ型阿司匹林抵抗(假性阿司匹林抵抗)：口服阿司匹林后能抑制TX合成，但不能抑制膠原誘導的血小板聚集。該型患者之所以被冠以“假性抵抗”，因為阿司匹林已抑制了TX合成，而不能抑制其他物質如膠原誘導的血小板聚集。

2阿司匹林抵抗機制

AR發生的具體機制尚不清楚，可能與藥物劑量不足[4]，環氧化酶1(COX1)及血小板糖蛋白(GP)的基因多態性，膠原，吸煙，血脂異常等多種因素有關。血小板活化路徑可由血栓素A2(thromboxaneA2，TXA2)、二磷酸腺苷(adenosinediphosphate，ADP)、膠原、凝血酶和糖蛋白(glycoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa受體等誘導,而阿司匹林僅能有效地阻斷血栓素A2途徑。目前，對于血小板活化路徑及基因多態性與阿司匹林抵抗的關系研究主要集中在以下幾個方面[56]：(1)血栓素激活途徑中編碼環氧合酶1(cycloxygenase1，COX1)的基因多態性。(2)GPⅡb/Ⅲa激活途徑中編碼血小板膜GPⅢa的血小板抗原1/血小板抗原2(plateletantigen1/plateletantigen2，PLA1/PLA2)多態性。(3)膠原激活途徑中編碼血小板膜GPⅠa/GPⅡa的807C/T和873G/A多態性。(4)5二磷酸腺苷受體P2Y1的基因多態性。這些多態性位點有可能影響阿司匹林的抗血小板作用。現從基因水平分析阿司匹林抵抗的機制。

2.1環氧合酶基因多態性COX是前列腺素合成過程中的重要限速酶，它有兩種同工酶：COX1和COX2。COX1是花生四烯酸轉換為前列腺素G/H途徑中的第一個酶，其有兩種酶活性，一種環氧化酶活性催化前列腺素G的生成，一種氫過氧化物酶(HOX)活性減少前列腺素G，生成前列腺素H，前列腺素H更進一步被COX催化成為前列腺素和血栓素[7]。阿司匹林抗血小板作用機制主要是使COX1絲氨酸530不可逆的乙酰化，從而使該酶失活，阻斷了TXA2的形成。目前已發現多個COX基因多態性位點[8]，不同COX的單核苷酸多態性(singlenucleotidepolymorphisms，SNPs)可影響COX的蛋白結構或構象，使其對阿司匹林抑制作用的敏感性極不均一，構成一些病人AR的結構基礎。

Maree等[9]將144位冠心病患者按COX1單核苷酸多態性分為五組[A842G，C22T(R8W)，G128A(Q41Q)，C644A(G213G)和C714A(L237M)],均給予阿司匹林口服，發現A842G與C50T完全連鎖不平衡。攜帶含有突變體842G等位基因的患者與野生型A842相比，花生四烯酸誘導的血小板激活和血清血栓烷B2(TXB2，TXA2的下游產物)產生更明顯,提示攜帶突變體842G等位基因的患者對阿司匹林治療較不敏感。表明COX1的遺傳變異性可以影響花生四烯酸誘導的血小板聚集和血栓形成，病人對阿司匹林的反應部分決定于COX1的基因型。GonzalezConejero等[10]的研究則顯示COX150T等位基因可能與阿司匹林抵抗有關。

2.2血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa基因多態性血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa是細胞黏附受體整合素家族中的一員，含有纖維蛋白、纖維連接蛋白、vonwillbrandfactor(vWF)等黏附蛋白的特異結合位點，參與血小板黏附和聚集。AR可能和血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體復合物的多態性有關，GPⅡb/Ⅲa受體是血小板活化的最后共同通路。編碼GPⅡb/Ⅲa的基因具有高度的多態性。GPⅡb/Ⅲa基因(包括編碼GPⅡb和GPⅢa的基因)突變、缺失或插入導致表型改變，進而引起血小板功能改變。迄今已發現C157T、A1163C、A1553G、T1565C等多個GPⅢa多態性位點，較為常見的是外顯子2第1565位氨基酸的突變，即T1565C(Leu33Pro)，編碼Leo的位點稱為PLA1(HPA1a)，編碼Pro的位點稱為PLA2(HPA1b)。關于GPⅡb基因多態性的研究較少，主要有GPⅡbMax/Max+(G2603A，V837M)，HPA3a/3b(T2622G，Ile843Ser)，GPⅡbG1063A(Glu324Lys)等多態現象，其中研究最為廣泛和深入的是GPⅡb殘基843位Ile/Ser的變異，它與人類血小板抗原3(HPA3)相關。

大量證據表明，GP受體多態性是動脈血栓形成的遺傳危險因素，它能造成黏附受體成分的表達、功能和免疫遺傳學的多樣性。血小板激動劑(如TXA2)通過細胞內信號激活GPⅡb/Ⅲa受體，介導纖維蛋白原及其受體結合，然后促進血小板聚集。阿司匹林通過干擾COX非依賴性細胞內信號轉導并使GPⅡb和GPⅢa分子乙酰化來抑制GPⅡb/Ⅲa的活化。盡管還未完全弄清，但目前所知的COX非依賴性信號轉導途徑可能包括跨膜蛋白受體、磷脂酶、Ca2+釋放、腺苷酸環化酶、鳥苷酸環化酶和蛋白激酶C等。某些弱的激動劑(如ADP、腎上腺素和膠原蛋白)導致的GPⅡb/Ⅲa激活可被阿司匹林部分抑制。在PLA2基因型存在時,抗血小板作用可以因這種替代途徑減少而降低。

AgnieszkaSlowik等[11]研究發現PLA2等位基因是男性患者大血管病變所致卒中獨立的危險因素。該研究分別選取92例大血管病變所致卒中患者及184例對照者，103例小血管病變所致卒中患者及206例對照者，182例心因性卒中患者及182例對照者。結果顯示小血管病變及心因性卒中患者與對照者相比，PLA2等位基因出現的頻率相似，無統計學意義;而大血管病變所致卒中的男性患者PLA2出現頻率高(39.7%vs23.0%;P=0.003，OR=2.51;CI為1.21～5.20)。Grove等[12]檢測了1191例健康人和1019例冠心病患者的PLA2頻率，在這些患者中529例以前有過心肌梗死史。結果健康人中28%為PLA2基因型，28%的冠心病患者(除外心肌梗死患者)為PLA2基因型，35%的心肌梗死患者為PLA2陽性。健康對照與心肌梗死患者之間PLA2基因頻率有統計學差異。因此，他們認為斯堪的納維亞人PLA2基因型與心肌梗死而不是冠心病的危險增加有關。SzczeklikA研究的結果提示與PLA1相比，PLA2等位基因更傾向于促進血栓的形成從而參與了阿司匹林抵抗的發生。PappE等[13]研究也發現,阿司匹林抵抗患者中PLA2等位基因出現的頻率要明顯高于那些對阿司匹林有良好反應的受試者，而且該研究中所有PLA2/A2基因型患者對阿司匹林的抗血小板反應均不良。這就提示PLA2等位基因可能與阿司匹林療法反應的不充分、不敏感相關。然而，Macchi等[14]的研究發現PLA1等位基因更容易對小劑量阿司匹林治療發生抵抗。

2.3血小板糖蛋白GPⅠa/Ⅱa受體基因多態性GPⅠa/Ⅱa(整合素α2β1)位于連接血小板與膠原纖維(Ⅰ、Ⅱ型)或非膠原纖維(Ⅲ、Ⅳ型)的二價陽離子鍵的中間。在正常個體與那些先天遺傳存在α2基因的四個等位基因的個體中,其血小板表面表達的GPIa/Ⅱa是不同的。GPIa基因位于第5號染色體上，對于這一基因的一些相關研究，揭示它的一些有癥狀或無癥狀的多態現象，以及由此引起的受體的結構和功能的改變，以及血小板表面的GPⅠa/Ⅱa受體多拷貝間的差異。α2GPIa多態性—807CT(phe224)和873GA(Thr246)已被證實與血小板表面受體不同的表達有關。基因型807TT(873AA)與受體的高密度表達有關，而807CC(873GG)則與低密度表達有關。雜合子則與中間受體表達的水平有關。第三種多態性是由于1648位點上G到A被替換所致，這同時也引起505位點(Br系統)上Glu/Lys被替換。同時，GPIa807C/T與Glu505lys之間存在基因相關，且Br的多態性與位于核苷酸環化酶837(CT)上的一個稀有多態性相連結，攜帶等位基因I(807T/873T/873A/Brb)者表現出高水平的GPⅠa/Ⅱa，而攜帶等位基因Ⅱ(807C/837T/873G/Brb)和Ⅲ(807C/837C/873G/Bra)者則表現出低水平的血小板整合素。膠原是一種重要的血小板聚集誘導劑，血小板膠原受體血小板膜糖蛋白Ⅰa/Ⅱa密度增加可能是血栓形成的潛在危險因素和阿司匹林抵抗的原因，血小板膜糖蛋白Ⅰa/Ⅱa基因多態性可以增加血小板膜膠原受體的密度[15]，從而降低阿司匹林療效。

2.4ADP受體P2Y1基因的變化ADP是血小板聚集的重要介質，ADP的調節作用是通過與血小板表面G蛋白偶聯P2Y受體相連接而實現的。迄今為止已有8種P2Y受體亞型被克隆，對P2Y1和P2Y12的研究較清楚。Gαq偶聯P2Y1受體與ADP結合，使鈣離子釋放，改變血小板形狀，使血小板聚集。另一種主要的受體P2Y12與G蛋白Gi偶聯,抑制腺苷酸環化酶，活化磷酸肌酸激酶3，活化GPⅡb/Ⅲa受體。任何一個受體的抑制均會引起血小板聚集的顯著減少。

ADP通過P2Y1和P2Y12受體刺激血小板的激活和聚集，這些受體的突變與止血異常有關，任何一個受體的抑制均會引起血小板聚集的顯著減少。阿司匹林以協同方式減少這些情況的發生[16]。P2Y12和阿司匹林的復合拮抗作用已在臨床上被證實可顯著減少血栓事件的發生[17]。因此，ADP受體P2Y1基因的相應功能變化能夠改變ADP的信號功能，并且能降低對阿司匹林(包括P2Y12抑制劑，如噻氯匹啶和氯吡格雷)的反應性，導致血栓前狀態的產生和對阿司匹林的反應性降低。

Fontana等[18]在98名健康研究對象中發現了P2Y12受體5種多態性，其中4種是完全連鎖不平衡。這導致兩種單倍體產生，H1(86%)和H2(14%)。攜帶H2單倍體的受試者使用較低濃度的ADP(2μm)，血小板聚集增多。純合子H1(H1/H1)平均聚集率為34.7%(n=74)，有一個H2等位基因(H1/H2，n=21)聚集率為67.9%，在有2個H2等位基因(H2/H2，n=3)聚集率高達82.5%。這提示P2Y12多態性在阿司匹林抵抗中可能起作用。近來發現P2Y1受體A1622G多態性與血小板對ADP反應不同相關。攜帶少見的G等位基因對ADP反應更強。Jefferson等[19]在332例男性有心肌梗死史的患者中研究發現阿司匹林抵抗患者與P2Y1基因C893T多態性密切相關。攜帶雜合子C893T等位基因患者與攜帶常見純合子C893等位基因者相比阿司匹林抵抗率高出3倍，機制尚不清楚。

以上綜述了近年來關于基因多態性與阿司匹林抵抗關系的研究結果。由于沒有國際公認的對阿司匹林抵抗的定義，多數研究樣本量較小，研究結果間還存在很多矛盾，迄今為止遺傳對阿司匹林抵抗的作用并不確切。所以仍需繼續開展大規模和不同種族人群中的前瞻性研究來證實這些基因多態性與AR有關。

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