生物制劑用于治療炎癥性腸病的進展與經驗李瑾 1,2*，夏冰 1,2,鄧長生 2病 (l,ID)大 進： -氨酸 (-ASA)等傳統制劑的使用更為規范，越來 越多的新型生物制劑顯現療效，糞菌移植、干細胞移植等研究也得到了更多的關 注［1-］。同時提出一些新的治療策略，如個體化治療、達標治療 (target-to-tre)、 限時序貫治療等 ［4］，這些逐漸在臨床上得以應用及推廣。其中生物制劑的進展最為顯著，腫瘤壞死因子 (主要是英夫利西，IF)的應用越來越廣，經驗越來越多，還有其他TNF單如達木抗 (adalimumab)、 戈利木單抗 (golimuma)的臨床研究和應用也獲得了可喜的結果。另外，還有 其他新的生物制劑也取得一些重大進展。 2012年，中華醫學會消化病學分會炎 癥性腸病學組發布了《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見 (2012年廣州 )，進一步范了我國 IBD診療 【

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。本文主闡述生物劑用于治療 BD展 經。展(一)抗體2013最令人目的研成果一是抗胞黏附子抗體療潰瘍結腸炎(ulcerativecolitis,UC)和克羅恩病 (crohn'sdisease,CD方面取得重大進展 ［6-］。人源化抗整合素 IgG4單抗 (被證實對 CD，緩 解持緩第 1批于 BD治療的抗白細胞單抗，但其應用受到藥 物神經毒性的限制，需特別注意在用藥前篩查JC病毒，用藥期間要嚴密監測警惕進展性多灶性淋巴細胞腦病 (progressivemultifocalleukoePM)的發生⑺。是針對細胞黏附分子整合素相類似，特異性結合分布于腸道的

4B的異二聚單抗，作用 機制與4異二體，制白 細胞附從而發揮療作，因特異作用腸，因減少神經統的副1武漢大學中南醫院消化內科 2湖北省腸病臨床醫學研究中心暨腸病湖北省重點實驗室，武漢市東湖路169號， 430071*通訊作者：李瑾，主任醫師，博士生導師作用。川期臨床試驗證實， vedolizumab治療 IBD是 U）效于 安慰劑重安差異 ⑹。Erlmab是針對 B7的源單抗 ，期床表明 etolzmab中 重度UC具有良好療效，且患者耐受性良好 ［9］目前還有其他一些針對細胞黏附分子的抗體正在研究中，如 AMG181（抗 4B度 UC的CT正行；J30C（抗是 一口服性 CD有。 上展給ID療曙光 ⑹。（） 白受體除外白胞介（ interleukin，IL）在 IBD發病亦有重地 位，因此者們以細胞素靶點發的治藥。針對 IL-2受體的藥 物如Basiliximab（巴利昔單抗）已用于IBD的臨床治療。研究表明，UC患者在接受 IL-2受體抗體治療后，其臨床癥狀、內鏡下表現均明顯改善 【

°1°】

。但近期一 項研究發現Basiliximab并不能改善激素抵抗的中重度 UC的效 【11。Utknmb抗 IL-12/23亞單位 40的單克隆 IgG1抗體，研究發現 Ustekinumab能夠誘導維持難性 CD床對 單的 CD效 【

】

。（） TNF-單抗TNF-單抗是目前應用最多、最廣的治療 BD的生物制劑，其中 IFX是在 我國最早推廣應用的 TNF-單抗。大研究及床使用證實 IFX能有效改善 IBD患者的臨床癥狀，促進膜修復和道閉合， 改善患者活質量，于重度 IBD患者（尤是 CD合并痿管者）的療效明顯 【13-1。薈萃分表明，近期應用抗 TNF制劑可能增加患者術后并發癥（主要是感染），因此建議接受手術治療的患者盡量延長手術與抗 TNF制使用時間隔 【17。阿達單抗目前除 IFX以外詢證醫學證據較多的 TNF-單抗，已被證實 對于中重度活動性 CD及UC均有效，并且對于 FX抵抗或失應答的患者有效， 可作為 IFX治療無效或失應答的 IBD患者的替代治療，而且其抗藥物抗體的產 生少于 IF。研究還表明與硫唑嘌呤或美沙拉嗪相比， 術后使用阿達木單抗可顯著減少回結腸切除術后 CD的下發 【18。隨著IFX臨床應用經驗的不斷積累，人源化乙二醇化人 抗體 Fab片段產品（完全人源化 TNF-單抗（戈利木單抗）被批準用于誘導和維持中重度

TNF-IgG單抗（阿達木單抗） 和聚certolizumabpego）等新一代藥物的出現以及UC，抗TNF-a制劑的療已越來被認同 [18-20]上述 TNF-a尤其 IFX均可能產生抗 TNF-a單抗的體，且致療效下 降或失應答。此有研者致力發 TNF-kinoid，它是重組人 TNF藍白 載合成的物斷 B胞對 TNF-a的免疫耐，從而刺機體自 身產生 TNF-a單抗，因此可減少抗抗體的產生。 I-II期床研結果明TNF-kinoid對中重度 CD患效步其性 【】o（他臨明組 IL-10對輕中度 CD定效 ⑹有臨 床究探了 I-6受體抗體、 IL-12p40抗體、 JAK抑制劑（ ）等用于 治療 IBD的可能性 【

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，其結有待進步驗證。二、本位應用驗及體會本單位自 07年11月開始應用 IF，迄今共應用于 7例ID中 1例C，6例UCo多在 3次以上，平均為 6次，大約 1/4的患者在 10次以上。應用體會：1.IFX對于 CD的療效優于 Uo共 6例UC者用 IFX，5例為激 素依賴或抵抗的重度 UC患， 1例） ， 中 2例， 外 4例， 終 2例行 。1例CD患者中， IFX誘導緩解率 0左右，維持緩解率 0%左右，部分患者可達到黏膜愈合及長期緩解。2.小腸型及單純結腸型 CD優腸型 Co3.合管和的 CD患者，相例 的患者且復。4.合或果， 在狹則， 可以 有效預。5.未顯的用， 大達愈合療少改活位有 5位， ， 以 性用 F，1年后 復查均達到黏膜愈合，均能正常學習、生活及工作。6.術后早期應用（ 4周得 好。7.對于以消化道出血為主要表現的 CD患者。 有 3例型 CD患 者以或要予以 IFX聯合嘌或利度 胺效均欠，次作靜或服糖質素能制。8.對于合腸表的 CD患， IFX可以效解外現。9.部分患在用 IFX一時后出失，過加量縮間 隔部分者恢應； 部應良的者后現發， 再應 用 IFX仍可得效。.X目 未。.X。 的巨 、V感 有 2例， 2例， 1例， 比染 、 。 常心 3例僅 1例、） 。望IFX在國用超過 6年，臨床應用經驗逐漸積累， 證明 IFX對于國 IBD患者尤是 CD患一療時接。 但前還模床樣究認 IFX對于我國 CD患者的全適國 CD患劑監測 手外， IFX在我還獲治療 UC的證中究 來證 IFX對于 UC患的療性。 同立登， 對 于用 X的 D患者統一進行登記注冊并隨訪，以獲得有關 IFX長期應用療、全的料。參文：1.MonteleoneG,CarusoR,PalloneF.Targtsfornewimmunomodulationstateiesininoweldisase.AutommunRev.2014;3(1:114.2.WolkO,EpsteinS,lofe-ahanV,Ben-ShabtS,DahanA.Newtargetngstraegisindrugofinboweldisease:mechanisticapproachesandopportunities.OpinDrugDeliv.2013;10(9):1275-86.3.PerrierC,RutgeertsP.NewdrugtherapiesontheforIBD.DigDis.2012;30Suppl1:100-5.4.VermeireS,FerranteM,RutgeertsP.Recentadvances:PersonaliseduseofcurrentCrohn'sdiseasetherapeuticoptions.Gut.2013;62(10):1511-5.5.中華醫學會消化病學分會炎癥性腸病學組。炎癥性腸病診斷與治療的共識意見(2012年.廣州 )。中華內科雜志， 2012;51(10)： 131.erii,iio.cn:aolatcrn ol disease--an update.RevClinImmunol.2013;9⑷:301-6.7.DanilaGandC.Biologics.2008;2(2):275—848.ParikhA,I,LeachT,etal.Long-termclinicalwithinpatientswithinboweldisease.InflammBowelDis.2013;19(8):1691-9.9.PaulJRutgeerts,RichardNFedorak,DaanWHommes,etal.ArandomisedphaseIof(rhuMAbB7)inmoderatetosevereulcerativecolitisGutdoi:10.1136/gutjnl-2011-30176910.CreedTJ,ProbertCS,NormanMN,etal.forthetreatmentofsteroid-resistantulcerativecolitis:furtherinmoderateandseveredisease.AlimentPharmacolTher.200615;23(10):1435-42.11.SandsBE,SandbornWJ,CreedTJ,etal.doesnotincreaseofcorticosteroidsinpatientswithulcerativecolitis.Gastroe2012143(2):356-64.12.WilliamJ.S,ChristopherG,LongLG,etal.UstekinumabInductionandMaintenanceinCrohn'sDisease.NEnglJMed2012;367:1519-28.13.Ben-HorinS,U,ChowersY.anti-TNFtreatmentsininboweldisease.AutoimmunRev.2014;13(1):24-30.14.GuoY,LuN,BaiA.Clinicaluseandmechanismsoftreatmentonboweldisease:arecentupdate.BiomedResInt.2013;2013:581631.15.ZallotC,L.Deepremissioninboweldisease:lookingCurrGastroenterolRep.2013Mar;15(3):315.16.TrikudanathanG,VenkateshPG,NavaneethanU.Diagnosisandtherapeuticmanagementofmanifestationsofboweldisease.Drugs.2012;72(18):2333-49.17.Ehteshami-AfsharS,NikfarS,A,etal.Areviewandmeta-oftheeffectso