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糖尿病腎病治療進展★

REACH策略★

ACEI和ARB在治療中是否聯合使用問題

★糖尿病腎病如何選擇降糖藥物3新近，針對2008年度先后揭曉的ACCORD、ADVANCE與VADT三項強化降糖治療試驗結果。糖尿病患者的管理問題引起了美國心臟病學會基金會/美國心臟學會/美國糖尿病學會（ACCF/AHA/ADA）的高度重視，并發表聯合聲明指出：4糖尿病患者血糖管理遵循個體化的原則，應從多重危險因素管理、預防低血糖、血糖干預時機等多方面著眼制定優化血糖管理的策略。中國專家迅速對此做出回應，在大量循證醫學證據基礎上提出了符合現代治療理念的糖尿病控制模式——REACH策略。5一、血糖REACH管理策略61R（Riskfactorsmanagement）

——多重危險因素的綜合干預INTERHEART研究通過對29972例初次心肌梗死患者的研究發現，隨著患者所存在的心血管危險因素（吸煙、糖尿病、高血壓、血脂異常）數量的增加，其心肌梗死的危險性呈現指數級遞增。Lancet,2004,364(9438)：937-952.7綜合干預：合理飲食、增強運動、降糖、降壓、調脂、抗血小板等可以顯著減少微血管事件、大血管事件的發生并顯著降低患者全因死亡率。8權威指南的血糖控制標準IDF(2007)1ACE/AACE(2007)2ADA(2006)3HbA1c目標<6.5%<6.5%<7%FPG目標<5.5mmol/L<6mmol/L5-7.2mmol/LPPG目標<7.8mmol/L<7.8mmol/L<10mmol/L1IDFGuidelineforManagementofPostmealGlucose:IDF,2007

2ACE/AACEDiabetesRoadMaps：AACE,

20073

DiabetesCare2006;29(Suppl.1):S4-S42.9ACCORDActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetes

NEnglJMed358:2545-2559,2008控制糖尿病心血管危險行動研究10多中心隨機對照(RCT)10251例2型糖尿病，平均年齡62.2歲，平均HbA1c8.1％強化治療組：HbA1c目標值<6.0%標準治療組：HbA1c目標值7.0～7.9％主要復合終點：非致死性心梗、非致死性中風或因心血管原因所導致的死亡隨訪3.5年后，因強化治療組的高死亡率而提前終止試驗11結果強化治療組HbA1c6.4％標準治療組HbA1c7.5％3.5年中復合終點事件發生：強化治療組352例，標準治療組371例（p=0.16）3.5年中死亡：強化治療組257例，標準治療組203例（p=0.04）需要醫療干預的低血糖、體重增加更常見于強化治療組（P＜0.001）12結論與標準治療組相比，強化治療組有更高的死亡率，主要的心血管事件并未明顯減少。13新近一項薈萃分析發現，磺脲類與雙胍類藥物聯合應用可能增加不良心血管事件的危險性，由于2型糖尿病患者常常并存心血管疾病，因此在選擇治療藥物時亦應注意降糖藥物與心血管活性藥物之間的相互影響。DiabetesCare2008;31,1672-167814ADVANCEActioninDiabetesandVascularDisease:PreteraxandDiamicronModifiedRelease

ControlledEvaluationNEnglJMed358:2560-2572

,2008糖尿病和心血管疾病行動研究

15多中心RCT

11140例2型糖尿病，

平均年齡66歲，

平均HbA1c7.5％

強化治療組：HbA1c目標值≤6.5%

標準治療組：HbA1c目標值根據當地指南16主要的復合終點主要大血管事件：心血管原因死亡、非致死性心梗、非致死性中風。主要微血管事件：新發或加重的腎病及視網膜病變。17結果平均隨訪5年后：強化治療組HbA1c6.5％標準治療組HbA1c7.3％18主要微血管事件發生率:強化治療組9.4%p=0.01標準治療組10.9％腎病發生率:強化治療組4.1%p=0.006標準治療組5.2％嚴重低血糖發生率：強化治療組2.7%p<0.001標準治療組1.5％結果19結論強化治療組未能減少大血管事件發生率主要是減少了微血管事件中的腎病發生率21％20ACCORD、ADVANCE等研究發現，強化降糖治療未能顯著降低2型糖尿病患者大血管事件的危險性。VADT研究也發現，強化降糖治療組患者糖尿病病程與其心血管事件危險性呈線性相關關系，糖尿病病程越長，患者發生心血管事件的危險性就越大。2E（Earlyintervention）

——早期血糖干預21VeteransAffairsDiabetes

Trial退伍軍人糖尿病試驗研究

NEnglJMed,2009,360(2):129-139.VADT

22早期干預高血糖有助于降低其心腦血管事件的危險性，而干預時機過晚則難以使患者獲益，甚至會增加不良終點事件的危險性。力爭及早檢出糖尿病前期（糖耐量減低與空腹血糖受損）患者，并予以有效干預，以期在疾病早期階段阻遏心血管并發癥的發生。

23所謂全面血糖控制，不僅是一個點、一個面，更是一個整體。一項糖尿病流行病學調查，發現約有八成患者是以餐后血糖增高為主。在各個年齡階段，都有相同的表現。當糖化血紅蛋白越接近正常值，餐后血糖的貢獻就越大。因此餐后血糖的控制非常重要。3A（All-aspectglucosecontrol）

——全面血糖控制

24HbA1c在接近達標時餐后血糖占70%50%線HbA1c越接近達標，越要重視控制PPGMonnierLetal.DiabetesCare2003;26:881-885.70%50%45%40%30%30%50%55%60%70%0%20%40%60%80%100%<7.37.3-8.48.5-9.29.3-10.2>10.2HbA1c的范圍空腹血糖餐后血糖對HbA1c的貢獻(%)0餐后血糖對整體血糖的升高有70％的貢獻，從糖化血紅蛋白的角度餐后血糖是可靠的指標。25HbA1c一直被視為監測血糖水平的金標準，但并不能取代其他血糖檢測數值而作為唯一的反映血糖水平的指標。亞洲餐后血糖與心血管疾病危險(DECODA)研究顯示[※]，餐后高血糖是心血管死亡的獨立危險因素。※：Diabetologia,2004,47(3):385–394.264

C（Combinationrationality）

——合理的聯合用藥

2型糖尿病高血糖管理共識：將不同作用機制的降糖藥物聯合使用，以使不同藥物的作用達到互補效果

。同類藥物合用會導致嚴重低血糖。

27在ACCORD研究中,強化降糖組3種以上降糖藥聯用的比例達近60%,且胰島素、磺脲類、噻唑烷二酮類藥物均有增加體重的作用,受試者平均體重指數30kg/m2，研究結束時30%患者體重增加10kg以上。在體重增加同時，收縮壓、舒張壓、血清總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平均升高，增加心血管危險。28新近一項薈萃分析發現，磺脲類與雙胍類藥物聯合應用可能增加心血管不良事件的危險，這一結果值得關注與進一步論證。由于2型糖尿病患者常常并存心血管疾病，因此，在選擇治療藥物時亦應注意降糖藥物與心血管活性藥物之間的相互影響。

29研究發現：與單用二甲雙胍相比，胰島素與磺脲類聯用顯著增加低血糖風險（P<0.0001），由于二者均可提高體內胰島素水平而大大增加低血糖發生率。30H(Hypoglycemiaprevention)

——預防低血糖31低血糖對心血管病及其高危患者而言，比高血糖可能具有更大的潛在危害，一次嚴重的低血糖或由此誘發的心血管事件可能會抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處。血糖控制應因人而異，因時而異，注重患者的個體化治療，靈活掌握降糖治療的目標值，最大程度地減少或避免低血糖事件的發生。32在新近一項研究中發現，在已經發生心力衰竭的糖尿病患者中，HbA1c與患者死亡率之間存在U形曲線關系，即血糖水平過低或過高時或血糖水平正常或接近正常時患者死亡率均增加。與ACCORD試驗結果相一致,提示對于心血管高危人群，過于嚴格的血糖控制可能對患者預后產生不良影響，甚至增加其死亡率。JAmCollCardiol,2009,54(5):422-428.33針對ACCORD、ADVANCE與VADT三項強化降糖治療試驗結果，美國糖尿病學會（ADA）/美國心臟病學院基金會（ACCF）/美國心臟病協會（AHA）聯合發表意見書：34對于病程較短、預期壽命較長且無明顯心血管疾病者的患者，如果不發生低血糖與其它治療相關性的不良反應,將HbA1c控制于較7％更低的水平是合理的.相反，對于糖尿病病史較長、具有嚴重低血糖病史、預期壽命較短、已發生明顯微血管或大血管并發癥、并存多種疾病的患者,則應采取較為寬松的降糖治療策略與目標值。35在積極關注病人血糖控制的同時，不再提倡對已經明確多年的糖尿患者進行強化降糖，轉而強調管理患者，而并非要把血糖降到很低。其次，降糖策略也與過去不同，需要采用逐步降低的方法，而非很短的時間內通過所有的措施把糖降到很低或達標。

36推薦的血糖控制標準IDF(2007)1ACE/AACE(2007)2ADA(2006)3HbA1c目標<6.5%<6.5%<7%FPG目標<5.5mmol/L<100mg/dL<6mmol/L<110mg/dL5-7.2mmol/L90-130mg/dLPPG目標<7.8mmol/L<140mg/dL<7.8mmol/L<140mg/dL<10mmol/L<180mg/dL1IDFGuidelineforManagementofPostmealGlucose:IDF,2007

2ACE/AACEDiabetesRoadMaps：AACE,

20073

DiabetesCare2006;29(Suppl.1):S4-S42.37二、糖尿病腎病按階段選擇降糖藥38雙胍類——二甲雙胍（格華止）腎臟受損時二甲雙胍蓄積，增加發生乳酸性酸中毒的幾率。IDF(2005)建議：有腎臟損害證據或潛在風險的患者不從雙胍起始治療。39噻唑烷二酮類——羅格列酮（文迪雅）噻唑烷二酮主要副作用是水腫及加重充血性心力衰竭。2008年10月22日ADA、EASD宣布在糖尿病治療中不再推薦使用羅格列酮，將吡格列酮降為三線用藥。腎臟損害患者常伴隨水腫，有充血性心衰的潛在危險，需慎用。56理論上ARB對AT1有更強的阻斷作用，伴隨有AT2的刺激加強，并避免了ACEI的逃逸現象。但在臨床試驗對兩種藥物的比較中，ARB并未表現出優勢。57ARB或ACEI治療DN需要高劑量腎臟局部腎素-血管緊張素系統(RAS)活力遠較系統RAS活力高需要更高濃度ARB或ACEI來阻斷CurrMedResOpin.2008;24(5):1285-1293KidneyInt.2005Sep;68(3):1190-119858安慰劑厄貝沙坦片150mg安博維300mg更多腎臟保護需要更大劑量ARB？厄貝沙坦片

300mg降低UAE更顯著*隨訪時間(月)*P<0.001NEnglJMed.2001;345(12):870-878尿蛋白排泄變化(%)大劑量ARB腎保護更明顯厄貝沙坦片(安博維片)IDNT：降低T2DN患者血肌酐翻倍、ESRD或死亡的危險達20％0025507512243648厄貝沙坦

300mg組（n=570）氨氯地平10mg組（n=567）隨訪時間（月）安慰劑組(n=569)VS厄貝沙坦

20%p＝0.02*主要終點：血清肌酐升高達2倍進入腎臟病變的終末期或死亡與氨氯地平相比，厄貝沙坦降低到達聯合終點的危險性23%治療時間:2.6年到達主要終點*的患者比例（％）LewisEJ,etal.NEnglJMed2001;345:851-860.6060IRMA2研究厄貝沙坦能預防或延緩早期糖尿病腎病進展至明顯的腎臟病變。IDNT研究厄貝沙坦在糖尿病腎臟病變的晚期能延緩腎臟病變的進一步發展和死亡厄貝沙坦有獨立于降壓作用之外的腎臟保護作用。厄貝沙坦耐受性好,不良事件發生率低于對照組。ParvingH-H,etal.NEnglJMed2001;345:870-878.LewisEJetal.NEnglJMed2001;345:851-860.MarcA.Pohl,etal.JAmSocNephro.2005;l16:3027–3037.61應用ARB/ACEI后出現eGFR下降的處理

eGFR下降水平0-15%15%-30%30%-50%>50%ACEI/ARB劑量調整不需不需減量停藥建議監測GFR頻率常規10～14天后復查，如仍在15%～30%值內，繼續常規監測每5～7天復查直至恢復至30%以內

每5～7天復查直至恢復至15%以內評估GFR下降原因不需不需需要需要K/DOQI：AmericanJournalofKidneyDiseases,February2002

62ARB與AECI是否需要聯用？63

The

Ongoing

Telmisartan

Alone

andin

Combinationwith

Ramipril

Global

Endpoint

TrialONTARGETNEngJMedApril10,2008持續單獨使用替米沙坦及替米沙坦與雷米普利聯用的全球性終點試驗

64該研究項目在歐洲、美洲、亞太三個地區41個國家進行,納入超過3.1萬例心血管疾病高危患者,隨訪5.5年,由ONTARGET(n=25620)和TRANSCEND[不耐受(ACEI)的心血管病患者應用替米沙坦的隨機評價研究,n=5926]兩項平行研究組成。

65目的

比較雷米普利替米沙坦兩藥聯用對心血管疾病和高危糖尿病（無心衰）的療效66結果1.主要終點事件發生率：聯合治療組16.3％，替米沙坦組1