氨氯地平與貝那普利聯(lián)合用藥

治療老年高血壓病的臨床研究

TheclinicalstudyofthecombinationofAmlodipineand

Benazepriltotreatessentialhypertensionintheelderly

郭青華申請(qǐng)學(xué)位：醫(yī)學(xué)碩士學(xué)科專業(yè)：心血管藥理學(xué)培養(yǎng)單位：南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系7/28/20231研究老年高血壓病治療的意義

心腦血管病成為中國人首位死因高血壓是第一危險(xiǎn)因素我國高血壓患者存在著發(fā)病率高，致殘率高，死亡率高；知曉率低，服藥率低，控制率低“三高〞及“三低〞的特點(diǎn)。年齡60歲以上血壓持續(xù)或非同日3次血壓升高≥140/90mmHg，稱為老年人高血壓。7/28/202327/28/20233研究老年高血壓病治療的意義

高齡高血壓患者一局部是進(jìn)入老年人前期延續(xù)而來，表現(xiàn)為收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)均升高，稱普通型高血壓，大局部是老年期才出現(xiàn)血壓升高，多數(shù)呈SBP≥140mmHg而DBP＜90mmHg，稱為單純收縮期高血壓〔ISH〕，我國老年人中ISH患病率達(dá)21.5%，占老年人高血壓總數(shù)的53.2%。老年人高血壓的發(fā)生隨年齡增大而增多，近幾年來隨著人口老齡化，老年高血壓病呈上升趨勢(shì)，據(jù)統(tǒng)計(jì)我國老年人高血壓人數(shù)高達(dá)5000萬，每年因高血壓導(dǎo)致的心、腦、腎臟疾病而死亡的人數(shù)近1200萬。所以研究老年高血壓病的治療非常重要。7/28/20234老年高血壓病的危害

高血壓是我國老年人最常見的心腦血管主要危險(xiǎn)因素，也是老年人致殘、致死的主要病因。高血壓作為一項(xiàng)心腦血管的危險(xiǎn)因素，是造成腦血管病、冠心病、充血性心力衰竭、腎功能衰竭和周圍血管病的主要原因，血壓越高，心腦血管的危險(xiǎn)事件發(fā)生率越高。7/28/20235高血壓的靶器官損害心肌堵塞，心力衰竭，猝死高血壓腦心腎臟終末期腎病中風(fēng),癡呆周圍動(dòng)脈疾病9從115/75mmHg開始，血壓每增加20/10mmHg，CVD危險(xiǎn)性增加一倍7/28/20236高血壓的靶器官損害7/28/20237

高血壓患者的降壓治療目標(biāo)

WHO/ISH指南〔2003〕、美國JNC7(美國預(yù)防、檢測、評(píng)估與治療高血壓全國聯(lián)合委員會(huì)第七次報(bào)告)、歐洲高血壓指南〔2003〕均要求血壓降至140/90mmHg以下中國高血壓指南〔2004〕要求血壓降至150/90mmHg以下只有血壓達(dá)標(biāo)，才能到達(dá)延緩、防止或逆轉(zhuǎn)靶器官損害，減少心血管事件及降低死亡率，提高患者生活質(zhì)量7/28/20238ThemainbenefitofantihypertensivetherapyareduetoloweringofBPperse.抗高血壓治療的主要好處來自于降壓本身－ESH-ESC200387/28/20239

聯(lián)合用藥治療高血壓的循證醫(yī)學(xué)

對(duì)高血壓的治療，應(yīng)尋求較好的治療方案，要到達(dá)一個(gè)較好的血壓控制目標(biāo)，一個(gè)非常重要的措施是聯(lián)合用藥。人們?cè)趯?duì)高血壓的研究中發(fā)現(xiàn)，高血壓是一種多因素疾病，發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，單一用藥治療的有效率即使對(duì)輕度高血壓病也僅為50％-60％。在著名的“HOT〞研究中，對(duì)中重度18790例高血壓病人進(jìn)行隨訪調(diào)查，單一用藥由最初63%變化到最后的33%，而聯(lián)合用藥由37%到67%，降壓有效率由最初的42%～50%升高到93%，可見提高高血壓控制率的關(guān)鍵之一是聯(lián)合用藥。7/28/202310聯(lián)合用藥治療高血壓的循證醫(yī)學(xué)

2003年JNC-7指出：如血壓超過目標(biāo)值20/10mmHg，那么初始治療即采用兩種藥物聯(lián)合。ASCOT研究證明，氨氯地平+培哚普利的聯(lián)合應(yīng)用，因其相互藥物的優(yōu)勢(shì)效應(yīng)，降壓療效增加，改善代謝及抗動(dòng)脈粥樣硬化作用疊加等，進(jìn)一步增強(qiáng)了降壓效果及對(duì)降壓以外的靶器官保護(hù)，使患者收益更多。7/28/202311ACEI與CCB聯(lián)合用藥的理論根底血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)在臨床上應(yīng)用相當(dāng)廣泛，是唯一具有治療高血壓合并心力衰竭、心肌梗死、冠心病、糖尿病、慢性腎臟疾病和腦卒中復(fù)發(fā)6項(xiàng)強(qiáng)適應(yīng)癥的抗高血壓藥物，貝那普利為ACEI之一。鈣離子拮抗劑(CCB)類藥物是目前認(rèn)為的抗動(dòng)脈粥樣硬化、預(yù)防腦卒中較好的抗高血壓藥物，也是目前報(bào)道最多對(duì)內(nèi)皮功能有良好改善作用的藥物，且其不影響體內(nèi)的糖、脂代謝，尤其適用于老年高血壓患者，多個(gè)高血壓指南推薦治療老年性單純收縮期高血壓的首選用藥，氨氯地平為CCB之一。此兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用，可在控制血壓的根底上更多地發(fā)揮藥物本身對(duì)靶器官的保護(hù)作用。7/28/202312JNC7—

唯有ACEI擁有全部6個(gè)強(qiáng)制性適應(yīng)證醛固酮拮抗劑強(qiáng)制性適應(yīng)證利尿劑β阻滯劑ACEIARBCCB心力衰竭●●●●●心肌梗死后●●●冠心病高危因素●●●●糖尿病●●●●●慢性腎病●●預(yù)防中風(fēng)復(fù)發(fā)●●7/28/202313ACEI與CCB聯(lián)合用藥的理論根底ACEI與CCB聯(lián)合用藥的合理之處在于①ACEI可對(duì)抗強(qiáng)大的血管擴(kuò)張藥鈣拮抗劑引起的負(fù)性調(diào)節(jié)作用，比起單一用藥，二者聯(lián)合應(yīng)用對(duì)減少高血壓伴早期腎損害患者的尿蛋白有更好的效果；②在我國，高血壓最常見的并發(fā)癥是腦卒中，CCB聯(lián)合ACEI防治腦卒中更具優(yōu)勢(shì)；③二者聯(lián)用對(duì)延遲、逆轉(zhuǎn)、動(dòng)脈硬化，改善內(nèi)皮功能，改善血管順應(yīng)性有更好作用，可用于不同年齡、不同階段的高血壓患者，且禁忌癥少，不良反響小，長期應(yīng)用不影響血糖、血脂、心率等。因此，ACEI與CCB聯(lián)合用藥可能成為最“廣譜〞的高血壓聯(lián)合用藥方案。7/28/202314高血壓藥物治療的評(píng)估：臨床試驗(yàn)近40多年來降壓藥不斷問世，成為高血壓治療的主要措施。對(duì)各種降壓藥的臨床應(yīng)用來自科學(xué)的評(píng)估，主要是臨床試驗(yàn)。通常以致死和非致死性心血管事件〔CVD〕的發(fā)生率作為終點(diǎn)予以衡量。以中間終點(diǎn)〔如：左室肥厚、腎功能、動(dòng)脈壁粥樣硬化〕為根底的臨床試驗(yàn)也提供了有價(jià)值的信息，但此類臨床試驗(yàn)較少。7/28/202315本課題內(nèi)容本臨床試驗(yàn)以高血壓靶器官中間終點(diǎn)替代血管事件終點(diǎn)作為觀察點(diǎn),按照課題設(shè)計(jì)要求,對(duì)符合入選標(biāo)準(zhǔn)的我院住院或高血壓專科門診診療的老年高血壓病1級(jí)或2級(jí)患者,隨機(jī)分成:氨氯地平組、貝那普利組及聯(lián)合用藥組，每組連續(xù)用藥并觀察3年以上，各組完成85例，共計(jì)255例。本文對(duì)氨氯地平與貝那普利單獨(dú)及聯(lián)合用藥治療老年高血壓病的療效和對(duì)高血壓病靶器官的影響及不良反響進(jìn)行探討。7/28/202316材料與方法材料★試驗(yàn)對(duì)象：符合本試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn)的我院住院或高血壓專科門診診療的老年高血壓病1級(jí)或2級(jí)患者。★藥品與主要器材:①氨氯地平〔絡(luò)活喜〕:輝瑞制藥生產(chǎn),5mg/片；②貝那普利〔洛汀新〕:北京諾華制藥生產(chǎn),10mg/片；③血壓計(jì):符合計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)的水銀柱血壓計(jì)；④聽診器；⑤體重計(jì)；⑥眼底鏡；⑦電子計(jì)算機(jī)；⑧全自動(dòng)生化分析儀：美國GreensboroNorthcarolina公司，AG-Ⅱ型；⑨彩色多普勒:美國B－K2002ADI型。7/28/202317方法

選擇病例★按照課題設(shè)計(jì)符合入選標(biāo)準(zhǔn)的我院住院或高血壓專科門診診療的老年高血壓病1級(jí)或2級(jí)患者。★所有入選病例均符合2003年中國高血壓病防治指南制定的標(biāo)準(zhǔn)，排除繼發(fā)性高血壓、肝功能異常、未控制的高血糖及相應(yīng)藥物過敏者。7/28/202318入選標(biāo)準(zhǔn)①年齡≧60歲；②血壓:收縮壓〔SBP〕:140～179mmHg或/和舒張壓〔DBP〕:90～109mmHg；③除外排除標(biāo)準(zhǔn)；④取得病人知情同意書。7/28/202319排除標(biāo)準(zhǔn)①腎實(shí)質(zhì)性高血壓②腎血管性高血壓；③嗜鉻細(xì)胞瘤；④原發(fā)性醛固酮增多癥；⑤柯氏綜合征(Cushing'ssyndrome)；⑥藥物誘發(fā)的高血壓；⑦肝功能異常者；⑧未控制的高血糖者；⑨藥物過敏者。7/28/202320隨機(jī)分組因本試驗(yàn)為完全對(duì)照試驗(yàn)，入選老年高血壓病人按1：1：1的比例隨機(jī)分組。病例分組按照預(yù)先編制的隨機(jī)分配表入組病例，隨機(jī)分配表由SAS軟件產(chǎn)生。7/28/202321治療方法全部患者在接受治療前2周停用所有抗高血壓藥物氨氯地平組：用氨氯地平10mg/d；貝那普利組：用貝那普利20mg/d；聯(lián)合用藥組：用氨氯地平5mg/d+貝那普利10mg/d。所有入選病例連續(xù)用藥并觀察3年以上。7/28/202322觀察指標(biāo)嚴(yán)格按照2004年中國高血壓防治指南的方法進(jìn)行測定三組患者均在服藥前及服藥后3年記錄以下觀察指標(biāo)：⑴右肱動(dòng)脈血壓:收縮壓〔SBP〕及舒張壓〔DBP〕；⑵腎功能檢查:尿素氮(BUN)、肌酐(CR)、24小時(shí)尿蛋白定量;⑶眼底專項(xiàng)檢查：由不了解病人的服藥情況的固定專職眼科醫(yī)生進(jìn)行。⑷彩色多普勒檢查：用彩色多普勒超聲心動(dòng)圖測量患者左室舒張末期內(nèi)徑〔LVDd〕、舒張期室間隔厚度〔LVST〕及左室后壁厚度〔LVPWT〕。⑸不良反響:觀察時(shí)點(diǎn):為療前及療后3年。7/28/202323療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)

降血壓評(píng)判標(biāo)準(zhǔn):按1997年4月全國心血管會(huì)議修訂標(biāo)準(zhǔn)顯效：舒張壓〔DBP〕下降≥10mmHg或收縮壓〔SBP〕下降≥30mmHg且血壓降至正常，或DBP下降≥20mmHg；有效：DBP下降＜10mmHg但血壓降至正常，或較治療前下降10～19mmHg，或SBP下降幅≥30mmHg；無效：未到達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。總有效率=顯效率+有效率。7/28/202324左室肥厚〔LVH〕逆轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)左室肥厚〔LVH〕逆轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn):以左室質(zhì)量指數(shù)〔LVMI〕＜134g/m2逆轉(zhuǎn)。根據(jù)Devereux倡導(dǎo)的公式：[LVM=0.8×1.04(IVST+LVPWT+LVDd)3-LVDd3+0.6]計(jì)算出左室質(zhì)量、再除以體外表積得出左室質(zhì)量指數(shù)〔LVMI〕左室肥厚〔LVH〕的診斷標(biāo)準(zhǔn)為:LVMI>134g/m27/28/202325腎功能標(biāo)準(zhǔn)

①尿素氮(BUN)：正常值2.5－7.1mmol/L②肌酐(CR):正常值40－120umol/L③24小時(shí)尿蛋白定量:正常值<150mg/24小時(shí)7/28/202326高血壓眼底血管改變標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用Keith-Wagnar分級(jí)：第一級(jí)：視網(wǎng)膜動(dòng)脈功能性狹窄或伴有輕度硬化，此種改變主要發(fā)生于第二分支及以下的分支；第二級(jí)：視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化程度比第一級(jí)明顯，動(dòng)脈管徑狹窄不均，并有動(dòng)靜脈交叉壓跡現(xiàn)象；第三級(jí)：除視網(wǎng)膜動(dòng)脈狹窄與硬化外，尚有視網(wǎng)膜水腫、棉絮狀斑、硬性白斑、出血斑等視網(wǎng)膜病變；第四級(jí)：除第三級(jí)改變外，并有視乳頭水腫。7/28/202327高血壓眼底血管改變標(biāo)準(zhǔn)我國1964年“蘭州會(huì)議〞擬定了四級(jí)分類法：Ⅰ級(jí)：視網(wǎng)膜動(dòng)脈痙攣。Ⅱ級(jí)：視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化，輕度硬化的為Ⅱ級(jí)A、顯著硬化的為Ⅱ級(jí)B。Ⅲ級(jí)：視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化合并視網(wǎng)膜病變Ⅳ級(jí)：Ⅲ級(jí)眼底改變加視乳頭水腫。7/28/202328

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理計(jì)量數(shù)據(jù):以均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、最大值和最小值描述；組間比較:用方差分析，組內(nèi)比較用配對(duì)t檢驗(yàn)；兩兩比較:用SNK法；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)和相對(duì)數(shù)描述；組間比較:用秩和檢驗(yàn)；以0.05為檢驗(yàn)水平；統(tǒng)計(jì)分析:用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件；對(duì)療前及療后3年的觀察資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；統(tǒng)計(jì)分析病例為連續(xù)治療均滿3年以上，且主要臨床觀察記錄完整無缺病例。7/28/202329結(jié)果

三組病人基線數(shù)據(jù)分析由表1及表2可見:三組病人年齡、身高、體重指數(shù)、治療前血壓、性別、高血壓家族史比較，P＞0.05，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；入選病例具有可比性7/28/202330表1三組病人年齡、身高、體重指數(shù)、治療前血壓比較

指標(biāo)組別nmean±SDMin–MaxFP年齡(歲)氨氯地平8572.0±8.460–832.4180.092貝那普利8569.1±7.262–84聯(lián)合用藥8570.9±5.261–82身高（cm）氨氯地平85156.7±8.9140–1761.3810.254貝那普利85158.8±10.4140–180聯(lián)合用藥85159.5±7.5144–174體重指數(shù)(kg/㎡)氨氯地平8524.8±3.216.9–32.72.0620.129（BMI）貝那普利8524.4±2.918.6–30.1聯(lián)合用藥8525.3±2.419.3–32.0收縮壓（mmHg）氨氯地平85163.7±13.1140–1760.4210.657（SBP）貝那普利85162.0±11.5140–174聯(lián)合用藥85164.2±13.9140–178舒張壓（mmHg）氨氯地平85103.5±11.690–1181.9750.141（DBP）貝那普利85100.9±9.890–116聯(lián)合用藥85102.9±8.790–1187/28/202331表2三組性別、高血壓史構(gòu)成比較氨氯地平貝那普利聯(lián)合用藥卡方值P性別0.3920.822男534951女323634合計(jì)858585高血壓史0.7760.678有121014無737571合計(jì)8585857/28/202332三組病人療后觀察指標(biāo)比較

三組病人療前及療后3年血壓比較7/28/202333表3三組病人療前及療后3年收縮壓SBP(mmHg〕比較組別療前療后3年療前-療后配對(duì)t檢驗(yàn)P值氨氯地平（n=85）163.7±13.1131.4±9.032.5±12.818.149＜0.001貝那普利(n=85)162.0±11.5129.7±9.332.3±11.221.242＜0.001聯(lián)合用藥(n=85)164.2±13.9131.4±7.832.8±14.616.160＜0.001F值0.4210.6510.369P值0.6570.5280.692由表3可見，三組病人療前療后收縮壓比較，P＜0.001,均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，顯示降SBP效果顯著且穩(wěn)定；三組間比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。7/28/202334表4三組病人療前及療后3年舒張壓DBP(mmHg)比較組別療前療后3年療前-療后配對(duì)t檢驗(yàn)P值氨氯地平（n=85）103.5±11.684.3±7.519.2±10.713.253＜0.001貝那普利(n=85)100.9±9.882.2±8.418.7±6.518.844＜0.001聯(lián)合用藥(n=85)102.9±8.782.8±5.120.1±7.020.290＜0.001F值1.9751.2413.015P值0.1410.2920.052由表4可見，三組病人療前療后舒縮壓比較,P＜0.001,均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，顯示降DBP效果顯著且穩(wěn)定；三組間比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。7/28/202335表5三組病人高血壓療效比較組別例數(shù)顯效有效無效有效率(℅)氨氯地平8553191384.7貝那普利8556171285.9聯(lián)合用藥85758297.6★三組病人高血壓療效經(jīng)秩和檢驗(yàn):H=17.380,P＜0.001,結(jié)果三組療效有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異★氨氯地平、貝那普利與聯(lián)合用藥組有效率分別為：84.7℅、85.9℅、97.6℅顯示三組降壓有效★聯(lián)合用藥組療效統(tǒng)計(jì)學(xué)上優(yōu)于單獨(dú)用藥組7/28/202336表6三組病人療前療后3年LVMI〔G/㎡〕比較由表6可見:三組病人療前療后左室質(zhì)量指數(shù)〔LVMI〕比較，P＜0.001，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，顯示:三組對(duì)病人左心室肥厚有逆轉(zhuǎn)作用。三組間療前與療后LVMI差值，用SNK法進(jìn)行兩兩比較，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，顯示:對(duì)病人左心室肥厚有逆轉(zhuǎn)作用,聯(lián)合用藥組＞貝那普利組＞氨氯地平組。組別療前療后3年療前-療后配對(duì)t檢驗(yàn)P值氨氯地平（n=85）144.1±7.8137.8±8.76.3±5.28.779＜0.001貝那普利(n=85)145.7±9.7135.3±10.210.4±5.312.660＜0.001聯(lián)合用藥(n=85)146.9±9.8133.3±11.413.6±12.68.089＜0.001F值1.3512.59311.451P值0.2620.078＜0.0017/28/202337表7三組病人左心室質(zhì)量指數(shù)定性分析組別療前異常例數(shù)療后異常療后正常逆轉(zhuǎn)率%卡方值P值氨氯地平73581520.512．357貝那普利76542228.90.002聯(lián)合用藥77413646.8★由表7可見:三組病人左心室肥厚逆轉(zhuǎn)率比較,P＜0.05,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異★氨氯地平、貝那普利與聯(lián)合用藥組有效率分別為：20.5%、28.9%、46.8%顯示：三組對(duì)病人左心室肥厚有逆轉(zhuǎn)作用；★兩兩比較顯示，聯(lián)合用藥組逆轉(zhuǎn)率高于單獨(dú)用藥組。7/28/202338三組病人療前及療后3年腎功能

BUN

Cr

24小時(shí)尿蛋白定量

比較7/28/202339表8三組病人療前療后3年BUN(mmol/L)比較組別療前療后3年療前-療后配對(duì)t檢驗(yàn)P值氨氯地平（n=85）7.67±0.487.21±0.590.46±0.3410.561＜0.001貝那普利(n=85)8.66±0.987.31±0.791.34±1.019.767＜0.001聯(lián)合用藥(n=85)8.16±0.757.76±0.830.41±0.486.333＜0.001F值23.5438.55634.435P值＜0.001＜0.001＜0.001★由表8可見:三組病人療前療后BUN比較,P＜0.001，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差★顯示:三組對(duì)病人療后BUN有下降趨勢(shì)，對(duì)腎功能均有保護(hù)作用。7/28/202340表9三組病人BUN定性分析組別療前異常例數(shù)療后異常療后正常逆轉(zhuǎn)率%卡方值P值氨氯地平4941816.38.8160.012貝那普利52351732.7聯(lián)合用藥5045510.0由表9可見，三組間逆轉(zhuǎn)率比較,P＜0.05,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 7/28/202341表10三組病人療前療后3年Cr(umol/L)比較組別療前療后3年療前-療后配對(duì)t檢驗(yàn)P值氨氯地平（n=85）84.4±5.378.5±7.55.8±4.89.404＜0.001貝那普利(n=85)101.2±18.479.0±11.222.2±20.67.923＜0.001聯(lián)合用藥(n=85)90.3±9.685.3±10.45.0±5.96.346＜0.001F值27.5748.24333.336P值＜0.001＜0.001＜0.001由表10可見:三組病人療前療后Cr比較，P＜0.001，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，顯示三組對(duì)病人療后Cr有下降趨勢(shì)，對(duì)腎功能均有保護(hù)作用。7/28/202342表11三組病人Cr定性分析組別療前異常例數(shù)療后異常療后正常逆轉(zhuǎn)率%氨氯地平000------貝那普利909100.0聯(lián)合用藥101100.0由表11可見，Cr逆轉(zhuǎn)率均為100%。7/28/202343表12三組病人療前療后3年24小時(shí)尿蛋白定量(mg/24h)比較組別療前療后3年療前-療后配對(duì)t檢驗(yàn)P值氨氯地平（n=85）144.9±9.3119.3±6.925.6±7.625.978＜0.001貝那普利(n=85)136.6±14.9117.1±16.319.6±11.112.900＜0.001聯(lián)合用藥(n=85)130.3±24.5112.3±17.817.9±16.18.242＜0.001F值10.2673.4586.423P值＜0.0010.0340.002由表12可見，三組病人療前療后24小時(shí)尿蛋白定量比較，P＜0.001，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯示三組對(duì)病人療后24小時(shí)尿蛋白定量有下降趨勢(shì)，對(duì)腎功能均有保護(hù)作用。7/28/202344表13三組病人24小時(shí)尿蛋白量定性分析組別療前異常例數(shù)療后異常療后正常逆轉(zhuǎn)率%卡方值P值氨氯地平33033100.04.5840.101貝那普利2222090.9聯(lián)合用藥16016100.0由表13可見，三組間比較，P＞0.05，顯示24小時(shí)尿蛋白定量逆轉(zhuǎn)率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。7/28/202345三組病人眼底血管變化比較7/28/202346表14三組病人療前療后眼底血管病變分布表由表14可見，三組間治療前、后眼底病變分布均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P＞0.05。組別治療前治療3年后正常/Ⅰ級(jí)Ⅱ級(jí)Ⅲ級(jí)正常/Ⅰ級(jí)Ⅱ級(jí)Ⅲ級(jí)氨氯地平（n=85）651738221貝那普利(n=85)631848221聯(lián)合用藥(n=85)621948410秩和統(tǒng)計(jì)值H0.3131.184P值0.8550.5537/28/202347表15三組病人眼底血管病變好轉(zhuǎn)率比較組別療前異常例數(shù)療后異常療后正常好轉(zhuǎn)率%卡方值P值氨氯地平2031785.01.5480.461貝那普利2231986.4聯(lián)合用藥2312295.7由表15可見，氨氯地平、貝那普利與聯(lián)合用藥組對(duì)病人眼底血管病變好轉(zhuǎn)率分別為：85.0%、86.4%、95.7%，顯示三組對(duì)病人眼底血管病變均有改善作用，統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，三組好轉(zhuǎn)率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。7/28/202348三組病人不良反響

分析7/28/202349表16三組病人不良反響列表〔以病例為單位統(tǒng)計(jì)〕不良反應(yīng)氨氯地平貝那普利聯(lián)合用藥合計(jì)面紅35210踝部水腫7018乏力39214眩暈3115尿頻0303咳嗽017320神經(jīng)過敏1012消化不良3115合計(jì)2036117/28/202350表17三組病人不良反響率比較〔以病人為單位統(tǒng)計(jì)〕組別例數(shù)不良反應(yīng)例數(shù)發(fā)生率%卡方值P值氨氯地平852023.5319.475＜0.001貝那普利853642.34聯(lián)合用藥851112.94由表17可見:三組病人不良反響率比較，P＜0.001，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，不良反響率兩兩比較結(jié)果顯示:貝那普利組(42.34%)＞氨氯地平組(23.53%)＞聯(lián)合用藥組(12.94%)，聯(lián)合用藥組不良反響發(fā)生率低于單獨(dú)用藥組。7/28/202351討論7/28/202352

老年高血壓病降壓治療的幾個(gè)觀點(diǎn)7/28/202353

降壓治療的益處在過去10年中完成了大量老年人抗高血壓治療的多中心協(xié)作大規(guī)模臨床試驗(yàn)，為老年高血壓治療提供了有力的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。現(xiàn)已肯定老年人抗高血壓治療特別有益。JNC-VI報(bào)告指出：降壓治療肯定減少心血管致死致殘率，對(duì)防止腦卒中、冠心病〔CHD〕、心力衰竭、腎臟疾病的進(jìn)展、開展成更嚴(yán)重的高血壓以及降低總死亡率都有顯著效果，對(duì)降低老年病人的CHD發(fā)病率尤為顯著。具體到量化指標(biāo)。7/28/202354降壓治療的益處Holzgreve等分析了近年多個(gè)臨床試驗(yàn)的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)老年高血壓病人降壓治療可使總死亡率、心血管病死亡率、致命性心血管意外發(fā)生率和CHD發(fā)病率分別降低20%，33%，40%和15%；MacMahon等的薈萃分析結(jié)果那么顯示，降壓治療可使老年高血壓病人卒中發(fā)生率、CHD發(fā)病率和血管性疾病死亡率分別下降34%，19%和23%；Lever等分析認(rèn)為，降壓治療可使老年高血壓病人致命性卒中發(fā)生率、致命性冠脈事件發(fā)生率和心血管病死亡率分別下降33%，26%和22%。7/28/202355降壓治療的益處降壓治療還可提高生活質(zhì)量。生活質(zhì)量的范疇較廣，主要涉及疾病病癥、精神健康、工作與社會(huì)能力，其次還包括認(rèn)知功能、生活滿意度、性功能和睡眠質(zhì)量。Lindholm等的研究顯示，老年高血壓患者經(jīng)拉西地平與卡托普利治療8周后，每一項(xiàng)健康指征均提高，焦慮、抑郁反響減輕，生活質(zhì)量有改善，且二藥改善程度相似。在HOT研究中發(fā)現(xiàn)血壓控制在正常范圍可以使生活質(zhì)量有明顯改善，目標(biāo)舒張壓〔DBP〕≤80mmHg，與基線值相比，在健康方面有最顯著的提高，所有健康方面的指征都有提高，其中在焦慮方面的改善最大。7/28/202356降壓治療的目標(biāo)水平抗高血壓治療血壓降至什么水平最適宜，多年來一直困擾著醫(yī)學(xué)界。降壓治療的高血壓患者與正常血壓者相比，仍有較高的心血管病發(fā)生率，提示可能的原因之一是降壓缺乏。但有不少研究揭示血壓低會(huì)增加CHD的危險(xiǎn)性，強(qiáng)調(diào)降壓治療中出現(xiàn)的“J型曲線〞現(xiàn)象，即過度降壓，尤其是使DBP＜85mmHg時(shí)會(huì)增加心血管病危險(xiǎn)性，特別是對(duì)于合并CHD或脈壓＞60mmHg的病人。然而在SHEP試驗(yàn)中，治療組DBP降至68±10mmHg，并未見卒中、心血管事件或總死亡率增加的危險(xiǎn)。我國進(jìn)行的腦卒中后抗高血壓治療試驗(yàn)也證明，即使血壓正常者進(jìn)一步降低血壓，也未見不利影響。7/28/202357降壓治療的目標(biāo)水平在一個(gè)取材于Framingham的研究，觀察38年的研究中，發(fā)現(xiàn)老年人低血壓病死率較高的原因，是心血管狀態(tài)本來就不好，入選時(shí)已有心血管疾病，而不是由于低血壓本身所致。1998年6月最正確高血壓治療〔HOT〕研究報(bào)道了最終結(jié)果，證實(shí)能帶來最大益處的最正確血壓值是：DBP83mmHg,SBP138mmHg。更重要的是，SBP和DBP進(jìn)一步降低，不會(huì)增加心血管病危險(xiǎn)，并沒有“J型曲線〞存在的證據(jù)。先于此發(fā)表的JNC-VI也主張，老年人降壓標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與年輕人一樣，即＜140/90mmHg，對(duì)SBP顯著增高的病人暫時(shí)降至＜160mmHg是必要的。1999年WHO/ISH指南指出，降壓治療應(yīng)使血壓達(dá)正常或理想水平，老年人至少應(yīng)達(dá)正常高限〔130～139/85～89mmHg〕。危險(xiǎn)越高人群，血壓達(dá)標(biāo)越重要。7/28/202358治療的目標(biāo)減少心血管疾病和腎臟疾病的發(fā)病率和死亡率血壓控制目標(biāo)是＜140/90mmHg，有糖尿病或腎病的高血壓患者，降壓目標(biāo)是＜130/80mmHg年齡>50歲的患者，應(yīng)注意SBP達(dá)標(biāo)7/28/202359聯(lián)合用藥的重要性HOT研究最終的結(jié)果發(fā)現(xiàn)70%的患者處于聯(lián)合用藥狀態(tài)。目標(biāo)血壓越低，聯(lián)合治療所占比例越高，DBP≤90mmHg組有63%的病人需要聯(lián)合用藥，在≤85mmHg和≤80mmHg組中此比例分別上升為68%和74%。而且聯(lián)合治療方案有很好的耐受性，這被認(rèn)為是絕大多數(shù)病人成功到達(dá)目標(biāo)血壓的關(guān)鍵因素。HOT研究給我們一個(gè)新的提示，即重視聯(lián)合用藥。7/28/202360聯(lián)合用藥的重要性1999年WHO/ISH指南指出，在推薦劑量下的單一藥物治療時(shí)，經(jīng)撫慰劑校正后SBP和DBP平均降低4%～8%，不同類別的藥物聯(lián)合應(yīng)用能較單用一種藥物更大幅度地降低血壓，降壓幅度大約是單用一種藥物時(shí)的2倍，即約降低8%～15%。對(duì)于很多高血壓患者來說，單一藥物治療并不能使血壓降至理想水平，而藥物劑量的增加常伴隨副作用的加大，往往使患者難于耐受，這時(shí)，最正確的選擇便是聯(lián)合用藥。現(xiàn)已被證實(shí)有效的聯(lián)合用藥組合有：利尿劑+β阻滯劑，利尿劑+血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑〔ACEI〕〔或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑〕，鈣拮抗劑〔二氫吡啶類〕+β阻滯劑，鈣拮抗劑+ACEI，α阻滯劑+β阻滯劑。7/28/202361鈣拮抗劑(CCB)

的應(yīng)用評(píng)價(jià)

鈣拮抗劑(CCB)的應(yīng)用評(píng)價(jià)7/28/202362

鈣拮抗劑(CCB)的應(yīng)用評(píng)價(jià)

CCB是80年代開展起來的一類心血管新藥，帶來了心血管治療的一場革命。現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于高血壓、冠心病、心律失常、腦血管病的治療，尤其對(duì)老年高血壓病人特別有效，單用此藥即能滿意控制血壓水平。近年在美國，鈣拮抗劑在老年人降壓治療中有增無減，已成為最常用藥物〔單用占23.9%，與利尿劑合用占5.4%〕，在中國和日本，接受高血壓和心絞痛治療的病人中，分別有1/2和3/4使用鈣拮抗劑這類藥物的突出優(yōu)點(diǎn)是：降壓過程不減少心腦腎等重要生命器官的血流量；對(duì)血糖、血脂等代謝無不良影響；二氫吡啶類對(duì)心肌收縮力和房室傳導(dǎo)功能影響很小；副作用少，服藥順從性好。7/28/202363鈣拮抗劑(CCB)的應(yīng)用評(píng)價(jià)現(xiàn)有我國的CNIT、STONE、Syst-China和國際協(xié)作的Syst-Eur、HOT-Study等臨床研究證明:老年高血壓病人經(jīng)鈣拮抗劑長期治療能明顯降低心腦血管并發(fā)癥的發(fā)病率和死亡率，其作用大小似乎與利尿劑或β阻滯劑相似。Syst-Eur還證實(shí):可預(yù)防老年性癡呆的發(fā)生，經(jīng)尼群地平治療2年以上，特發(fā)性癡呆的發(fā)生率下降了50%。但由于以上試驗(yàn)CHD終點(diǎn)事件很少，難于確切評(píng)價(jià)對(duì)CHD的影響。7/28/202364鈣拮抗劑(CCB)的應(yīng)用評(píng)價(jià)鈣拮抗劑也是引起爭論最大的一類藥物有關(guān)鈣拮抗劑是否增加心血管事件的危險(xiǎn)尤其是CHD的死亡率，是否增加腫瘤與出血的危險(xiǎn)的意見分歧很大而且爭論不休，引起各界極大關(guān)注，甚至美國FDA也警告使用短效硝苯地平有危險(xiǎn)。為此，WHO/ISH專門成立了特別問題專家小組〔AdHocSub-committee〕對(duì)鈣拮抗劑的平安性進(jìn)行評(píng)估結(jié)論是：現(xiàn)有資料不能確定有關(guān)鈣拮抗劑對(duì)CHD、腫瘤及出血的危險(xiǎn)性影響是有益或害。7/28/202365鈣拮抗劑(CCB)的應(yīng)用評(píng)價(jià)雖然在國際上對(duì)鈣拮抗劑的應(yīng)用仍持不同態(tài)度，但硝苯地平是近20年來我國治療高血壓應(yīng)用最廣泛的降壓藥，多年來并未見發(fā)生嚴(yán)重不良反響的報(bào)道而且在我國，高血壓的主要并發(fā)癥是腦卒中，而不是心肌梗死故仍推薦鈣拮抗劑為治療老年高血壓第一線藥，尤其適用于ISH患者，對(duì)合并CHD者，那么宜選用長效制劑。7/28/202366老年患者單純收縮期高血壓心絞痛周圍血管病頸動(dòng)脈硬化妊娠－ESHESC2003CCB的適合人群7/28/202367氨氯地平〔amlodipine〕的應(yīng)用評(píng)價(jià)氨氯地平〔amlodipine〕〔商品名：絡(luò)活喜〕是80年代中期問世的第二代1，4二氫吡啶類鈣拮抗劑(CCB)抑制血管平滑肌細(xì)胞的Ca2+內(nèi)流，還能抑制交感神經(jīng)末稍釋放去甲腎上腺素，使血漿兒茶酚胺下降，從而導(dǎo)致小動(dòng)脈松弛和擴(kuò)張，它主要作用周圍血管，也可擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和腎動(dòng)脈。該藥與受體部位作用發(fā)生緩慢，使其擴(kuò)張血管作用平穩(wěn)，因而大為減少了與其它降壓藥物快速血管擴(kuò)張相關(guān)的不良反響。7/28/202368氨氯地平〔amlodipine〕的應(yīng)用評(píng)價(jià)氨氯地平對(duì)心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)和心肌收縮力均無明顯的抑制作用，可降低心臟負(fù)荷，逆轉(zhuǎn)左室肥厚，近來有報(bào)道認(rèn)為可平安地用于心力衰竭病人。氨氯地平對(duì)血糖、血脂及血清電解質(zhì)無不良影響。研究說明，氨氯地平可抑制高密度脂蛋白膽固醇受體表達(dá)，延緩動(dòng)脈粥樣硬化，減少膽固醇在動(dòng)脈壁的沉積，還可抑制血小板凝集。7/28/202369氨氯地平〔amlodipine〕的應(yīng)用評(píng)價(jià)

本臨床試驗(yàn)中氨氯地平組85例給予氨氯地平10mg/d，連續(xù)治療3年后結(jié)果：降血壓效果：顯效53例，有效19例，無效13例，總有效率84.7％,顯示氨氯地平降血壓有效；對(duì)左心室肥厚(LVH)的逆轉(zhuǎn)率為：20.5%，顯示對(duì)LVH有逆轉(zhuǎn)作用；對(duì)BUN、Cr及24小時(shí)尿蛋白量定性分析：逆轉(zhuǎn)率分別為：16.3%、100%、100%，顯示對(duì)腎功能均有保護(hù)作用；眼底血管病變好轉(zhuǎn)率為：85.0%,顯示能保護(hù)周圍血管；不良反響率為：23.53%,輕微能耐受。本研究說明:氨氯地平治療老年高血壓病既可降壓達(dá)標(biāo)，又可使LVH逆轉(zhuǎn)，且能保護(hù)心腎及周圍血管功能，不良反響輕微能耐受。7/28/202370血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)的應(yīng)用評(píng)價(jià)

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)的應(yīng)用評(píng)價(jià)7/28/202371

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)的應(yīng)用評(píng)價(jià)

ACEI是一類具有里程碑式意義的心血管藥除廣泛用作抗高血壓、抗心肌缺血藥物外，業(yè)已證實(shí)：ACEI能顯著降低各型心衰病人的總死亡率和住院率；對(duì)改善心肌梗死后心功能、提高生存率，對(duì)Ⅱ型糖尿病、糖尿病腎病、慢性腎功能不全均具有良好效果；對(duì)伴發(fā)糖尿病的高血壓患者，ACEI〔依那普利〕能有效預(yù)防心血管并發(fā)癥特別是心肌梗死的發(fā)生，效果好于鈣拮抗劑〔尼索地平〕。大量研究證實(shí)：ACEI〔特別是第2、3代〕與其他類型抗高血壓藥物降壓作用相當(dāng)，其特點(diǎn)是作用平穩(wěn)，副作用少于利尿劑、β阻滯劑和中樞性降壓藥，易為老年人耐受，對(duì)脂質(zhì)、糖代謝有良好影響，更重要的是能保護(hù)甚至逆轉(zhuǎn)靶器官損害。7/28/202372

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)的應(yīng)用評(píng)價(jià)

據(jù)國內(nèi)一組Ⅱ期高血壓患者平均3.4年的臨床觀察，長期服用ACEI〔依那普利〕不僅能使高血壓持續(xù)穩(wěn)定在正常水平，而且能使左室肥厚逆轉(zhuǎn)、心功能改善，24h尿蛋白排泄量下降，眼底病變好轉(zhuǎn)且無腦卒中發(fā)生國內(nèi)有報(bào)道，在改善老年高血壓患者生活質(zhì)量方面，ACEI〔卡托普利〕優(yōu)于鈣拮抗劑〔硝苯地平〕及β阻滯劑〔阿替洛爾〕。有一個(gè)評(píng)價(jià)ACEI治療高血壓的大規(guī)模試驗(yàn)CAPPP已經(jīng)結(jié)束，證實(shí)卡托普利能減少心血管病發(fā)病率和死亡率，其有益作用與利尿劑和β阻滯劑相似。7/28/202373

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)的應(yīng)用評(píng)價(jià)

ACEI的副作用主要是令人煩燥的干咳，尤多見于婦女和老人，發(fā)生率約10%，通常停藥數(shù)天后消失。基于ACEI的良好療效，推薦其作為高血壓合并心衰、糖尿病及由高血壓或糖尿病引起的腎臟疾病的首選用藥。7/28/202374貝那普利(benazepril〕的應(yīng)用評(píng)價(jià)貝那普利(benazepril)(商品名：洛汀新)是WHO推薦的一線抗高血壓藥物，是當(dāng)前國際上高血壓藥物中臨床療效佳、平安性高、不良反響小的藥物，是第一個(gè)能適用于肝、腎功能不全的高血壓患者的ACEI。7/28/2023757/28/202376貝那普利(benazepril〕的應(yīng)用評(píng)價(jià)貝那普利是一個(gè)前體藥物，口服吸收后在體內(nèi)經(jīng)肝臟水解生成活性的二元羧酸貝那普利拉，貝那普利和貝那普利拉都能夠與ACE競爭性結(jié)合，降低ACE活性，阻斷ACE將血管緊張素I轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ，降低血管阻力，從而降低血壓。貝那普利由于是前體藥物，需經(jīng)水解為二元酸才起作用，所以其作用緩慢，但作用強(qiáng)而持久，單次服藥30min后出現(xiàn)ACE抑制作用，1h達(dá)抑制頂峰，頂峰時(shí)抑制程度達(dá)90％以上，至48h抑制程度仍可達(dá)5O％。含羧基的長效ACEI--貝那普利是一種具有抗重塑效應(yīng)，改善心臟功能的較滿意的抗高血壓新藥。7/28/202377貝那普利(benazepril〕的應(yīng)用評(píng)價(jià)近年發(fā)現(xiàn)在多種神經(jīng)、體液因素中腎素--血管緊張素--醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，特別是心臟局部的RAAS對(duì)左心室肥厚(LVH)的影響最為嚴(yán)重，ACEI通過抑制RAAS的血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)使之生成減少，可出現(xiàn)：①外周血管阻力降低，血壓下降，左室后負(fù)荷減輕，因壓力負(fù)荷增加而觸發(fā)的心肌細(xì)胞肥大可減輕或逆轉(zhuǎn)；②AngⅡ直接引起的心肌細(xì)胞肥大的作用減輕或消失;③AngⅡ的減少可使醛固酮(ACD)分泌減少，由ACD所引起的心肌細(xì)胞肥大的作用減輕或消失；④實(shí)驗(yàn)證明，ACEI本身對(duì)心肌膠原具有獨(dú)特的作用，可抑制新膠原形成和改善心肌纖維化；⑤AngⅡ減少后，交感神經(jīng)興奮性降低，兒茶酚胺分泌減少，從而減輕或消除兒茶酚胺引起的心肌肥厚。7/28/202378貝那普利(benazepril〕的應(yīng)用評(píng)價(jià)此藥的特點(diǎn)是作用持續(xù)時(shí)間較長，不良反響輕微。眾多的研究資料說明，此藥在降低血壓的同時(shí)，具有不同程度的逆轉(zhuǎn)左室和血管肥厚、抗動(dòng)脈硬化、改善血脂代謝和腎功能等良好作用，能減少心腦血管病的發(fā)生。而且貝那普利降壓不出現(xiàn)首劑低血壓反響、體位性低血壓及反射性心率加快，這種不超越自我調(diào)節(jié)范圍內(nèi)的平穩(wěn)降壓藥物很適合于老年高血壓患者。7/28/202379貝那普利(benazepril〕的應(yīng)用評(píng)價(jià)本臨床試驗(yàn)中貝那普利組給予貝那普利20mg/d，連續(xù)治療3年后結(jié)果：降血壓效果：顯效56例，有效17例，無效12例，總有效率85.9％,顯示貝那普利降壓有效；對(duì)左心室肥厚的逆轉(zhuǎn)率為:28.9%，顯示對(duì)病人左心室肥厚有逆轉(zhuǎn)作用；對(duì)BUN、Cr及24小時(shí)尿蛋白量定性分析，逆轉(zhuǎn)率分別為：32.7%、100%、90.9%，顯示對(duì)腎功能均有保護(hù)作用；眼底血管病變好轉(zhuǎn)率為：86.4%,顯示