臨床藥理學

南京大學醫學院2023/7/251第十三章

藥物相互作用與合理用藥2023/7/2522023/7/253主要內容一、概念二、藥物相互作用的方式體外相互作用藥代學相互作用藥效學相互作用三、藥物相互作用的預測與對策2023/7/2534聯合用藥是指同時或相隔一定時間內使用兩種或兩種以上的藥物提高藥物的療效減少藥物的某些副作用延緩機體耐受性或病原體耐藥性的產生聯合用藥意義一、概念2023/7/2545一、概念藥物相互作用〔druginteraction〕指病人同時或在一定時間內先后應用兩種或兩種以上藥物所產生的復合效應協同作用〔synergism〕聯合應用藥物后原有作用或毒性增加拮抗作用〔antagonism〕聯合用藥后原有作用或毒性減弱2023/7/2556協同作用〔synergism〕相加作用合用后藥物作用等于單獨應用時所產生的作用的總和藥物主要作用和副作用均可相加〔見表1〕2023/7/2567協同作用〔synergism〕增強作用藥物合用后藥理作用大于個藥單獨應用時所產生的作用的總和例：雙異丙吡胺與β受體拮抗藥均有負性肌力、減慢心率作用，合用作用增強，可導致竇性心動過緩，傳導阻滯，甚至導致心跳驟停2023/7/2578

A藥

B藥相互作用后果抗膽堿藥吩噻嗪類、抗帕金森藥物、三環類抗抑郁藥抗膽堿作用增強、麻痹性腸梗阻降血壓藥抗心絞痛藥、血管擴張藥降壓作用增強中樞抑制藥乙醇、鎮吐藥、抗組胺藥呼吸抑制、昏迷甲氨蝶呤復方新諾明巨幼紅細胞癥腎毒性藥氨基糖苷類抗生素增強腎毒性N-M拮抗藥氨基糖苷類抗生素增強N-M阻滯、延長窒息時間補鉀劑保鉀利尿藥高鉀血癥表1聯合用藥的協同作用2023/7/2589指兩藥聯合所產生的效應小于單獨應用其中一種藥物的效應

拮抗作用〔antagonism〕分類2023/7/25910這種作用基于兩藥有相反作用，因此合并用藥后可以相互抵消作用嗎啡中毒時所導致呼吸嚴重抑制，可被呼吸中樞興奮藥尼可剎米所對抗生理性拮抗

2023/7/251011藥理性拮抗主要指受體的阻斷作用例苯海拉明可以阻斷組胺的作用2023/7/2511組胺受體有H1、H2、H3三種亞型，其分布、效應、沖動藥和阻滯藥見表2023/7/251213生化性拮抗

甲藥對乙藥的藥動學的影響，使之血漿蛋白結合率降低、生物轉化加快或減慢、或排泄加速,使之作用減弱

例：苯巴比妥是肝藥酶誘導劑，增加其他藥物的代謝，使之作用減弱2023/7/251314化學性拮抗兩種藥物通過化學反響而相互抵消作用肝素帶高度負電荷，魚精蛋白帶有正電荷，能中和肝素的負電荷，從而對抗其抗凝作用2023/7/251415體外藥物相互作用〔Extraorgan〕藥代動力學方面藥物相互作用〔Pharmacokinetics〕藥效學方面藥物相互作用〔Pharmacodynamics〕藥物相互作用的方式2023/7/251516★配伍禁忌〔incompatibility〕理化禁忌不同藥物放在同一介質中，發生不利的理化反響藥理禁忌指藥物進入機體后發生拮抗的作用。藥理禁忌不管分開還是合起來都不能應用2023/7/251617患者用藥前，藥物間發生化學或物理性相互作用，使藥性發生變化，即物理化學性相互作用本類反響多發生于液體制劑，如在靜脈輸液中或注射器內體外藥物相互作用2023/7/251718藥物相互作用可產生的沉淀反響、變色和渾濁，注入血管內就能引起意外也可發生一種藥物使另一種藥物失效，達不到預期的治療效果作用結果2023/7/251819酸性與堿性藥液合用時，可發生沉淀

例1：酸性藥物鹽酸氯丙嗪注射液同堿性藥物異戊巴比妥鈉注射液混合，可造成兩者或兩者之一的沉淀

例2：肝素與阿米卡星、胺碘酮、紅霉素、嗎啡、異丙嗪在注射器內混合時，5～10min內可出現沉淀

沉淀2023/7/251920例1：維生素C注射液在pH值＞6以上易被氧化，故不宜與堿性的氨茶堿、谷氨酸鈉等注射液合用例2：氨基糖苷類抗生素與羧芐西林混合于靜脈滴注液中，可因前者的氨基與后者的β-內酰胺環之間發生化學性相互作用而滅活

氧化、分解失效2023/7/252021例：以高滲葡萄糖注射液稀釋20%磺胺嘧啶鈉靜滴治療流行性腦膜炎，溶解度下降，析出結晶可造成血管栓塞死亡溶解度下降2023/7/252122指一種藥物使另一種并用的藥物發生藥代動力學的改變，從而使后一種藥物的血漿濃度發生改變藥代動力學方面藥物相互作用2023/7/252223Pharmacokinetic

interactionADME過程2023/7/252324DrugADrugBDrugAPh、胃排空、腸運動、復合物形成吸收增加或減少/加速或減慢2023/7/25242023/7/2525舉例：影響藥物吸收的相互作用類型實例胃腸道pH改變抗酸藥、H2受體阻斷劑、質子泵抑制劑減少酮康唑、伊曲康唑的吸收影響胃腸運動甲氧氯普胺和西沙必利促進環孢菌素、地西泮、鋰鹽和對乙酰氨基酚的吸收。阿片類鎮痛劑減慢對乙酰氨基酚吸收速率。抗膽堿藥減慢地西泮、左旋多巴、對乙酰氨基酚吸收速率。對胃腸道的毒性作用含順鉑、蒽環霉素的細胞毒性化療藥減少苯妥英鈉的吸收2023/7/2526舉例：影響藥物吸收的相互作用類型實例復合物生成抗酸藥減少某些抗菌藥的吸收，如；阿奇霉素、喹諾酮類、利福平、四環素類。靠來烯胺減少地高辛、甲狀腺素、華法令的吸收。腸道菌群變化廣譜抗生素（如四環素類）破壞腸道菌群導致：血漿地高辛濃度升高；減少口服避孕藥的腸肝循環而降低藥效。2023/7/2527影響藥物分布的相互作用----血漿蛋白置換

DrugB

Plasma

Tissue

DrugsAandBbothbindtothesameplasmaproteinDrugAProteinboundDrugAfree

DrugAfree2023/7/2528舉例：影響藥物分布的相互作用-----血漿蛋白置換相互作用藥目標藥（被置換藥）臨床后果水楊酸類、呋塞米甲磺丁脲等磺酰脲類口服降糖藥低血糖水楊酸類、呋塞米甲胺蝶呤白細胞減少癥乙胺嘧啶奎寧金雞納反應粒細胞減少呋塞米水合氯醛出汗、臉潮紅、血壓升高維拉帕米卡馬西平、苯妥英鈉兩藥毒性增強置換相互作用的目標藥特點：分布容積小、半衰期長、治療窗窄2023/7/2529對保泰松與華法令的相互作用的重新認識早在1959年以前就已認識到保泰松可以增強華法林的抗凝作用隨后體外研究中證實，保泰松可以將華法林從其血漿蛋白結合部位置換出來現在的研究認識到，這種相互作用是由于保泰松立體選擇性地抑制了華法林的代謝的結果2023/7/25302023/7/2531

2023/7/2532影響藥物分布的相互作用----改變組織分布量組織結合位點上的競爭置換奎尼丁能將地高辛從其骨骼肌的結合位點上置換下來,增高地高辛的血中濃度，引起毒性反響阿的平濃集于肝臟，使撲瘧喹與組織結合減少，血中濃度增加2023/7/2533影響藥物分布的相互作用----改變組織分布量改變組織血流量去甲腎上腺素減少肝血流量，是利多卡因在主要代謝部位肝臟的分布量減少，可明顯減慢該藥的代謝異丙腎上腺素增加肝臟血流量，可降低利多卡因血濃度2023/7/2534影響藥物代謝的相互作用藥物代謝與細胞色素P450酶細胞色素P450〔cytochromeP450，CYP〕是體內與藥物代謝相關的重要酶系CYP3A4Individual：1、2、3…〔鑒定先后順序〕Family：114Subfamily：A、B、C…〔氨基酸序列相似性〕2023/7/2535CYP450酶的構成CYP450由三局部組成血紅素蛋白〔即P450〕黃素蛋白〔NADPH-細胞色素C復原酶〕磷脂〔磷脂酰膽堿〕代謝性相互作用的96%是由P450酶系介導，簡稱藥酶1958年由Klingberg和Gorfinkle鑒定出它在復原狀態下可與CO結合，并在波長為450nm處由一最大吸收峰2023/7/2536家族亞族分子種類CYP11A1A11A2CYP22A2A12B2B12B62C2C82C92C182C192D2D62E2E1CYP33A3A43A53A7CYP44B4B1

人P450酶家族及其亞族2023/7/2537重要的藥物代謝酶絕大多數藥物均通過其中的CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4催化代謝CYP3A4含量最多、底物特異性最廣泛占肝臟CYP的25%，腸道含量也很豐富約50%的藥物經其催化代謝2023/7/2538主要CYP的底物、誘導劑與抑制劑CYP底物誘導劑抑制劑1A2茶堿、丙咪嗪奧美拉唑、吸煙環丙沙星2C9S-華法林、二氯芬酸巴比妥類、利福平氯霉素2C19地西泮、奧美拉唑利福平甲苯磺丁脲2D6阿米替林、可待因－奎尼丁2E1對乙酰氨基酚乙醇（長期）、異煙肼戒酒硫3A4環孢素、特非拉定、硝苯地平、胺碘酮卡馬西平、苯妥英、利福平、糖皮質激素西米替丁、紅霉素、酮康唑、西柚汁2023/7/2539影響藥物代謝的相互作用－酶的誘導除CYP2D6以外，所有的CYP酶均可被誘導CYP酶的誘導表現為DNA轉錄和酶蛋白合成的增加，這一過程一般需要數天或數周在參加或停用酶誘導劑時需對原治療藥物的給藥方案進行相應調整，以防止酶誘導引起的不利藥物相互作用2023/7/2540由酶誘導而引起的藥物相互作用實例目標藥酶誘導劑臨床后果卡馬西平拉莫三嗪增加環氧化代謝物濃度導致毒性口服避孕藥利福平突破性出血，避孕失敗環孢霉素苯妥英卡馬西平環孢霉素↓導致移植物排斥對乙酰氨基酚長期嗜酒低劑量時也產生肝毒性糖皮質激素苯妥英利福平代謝增強可能導致治療失敗2023/7/2541病例女性，24歲，患結核性胸膜炎，用異煙肼、鏈霉素、對氨基水楊酸等治療。因仍持續高熱，又加用了常規劑量的利福平。六天后病人出現黃疸、煩躁譫妄等病癥，又加用苯巴比妥和水合氯醛，最后病人死亡。經肝穿刺病檢發現肝細胞廣泛變性壞死。★這是由于利福平、苯巴比妥、水合氯醛等三種藥物具有藥酶誘導作用，促使異煙肼加速代謝為肝臟毒性很強的乙酰肼。2023/7/2542異煙肼在體內的消除主要取決于肝臟對它的乙酰化能力和速度乙酰異煙肼〔無活性〕腎排泄〔原形〕肝異煙肼2023/7/25432023/7/2544影響藥物代謝的相互作用－酶的抑制臨床上因CYP酶的抑制而引起的藥物相互作用遠較CYP酶誘導所引起的常見抑制作用大多發生在酶蛋白水平上，不伴有酶蛋白含量的減少酶抑制的過程通常要比酶誘導快得多★如：CYP3A4抑制使HMG-CoA復原酶抑制劑〔他汀類〕發生橫紋肌溶解2023/7/2545藥物相互作用例一病例1，女，30歲，因呼吸道感染醫囑為紅霉素片，每次0.25mg，每日4次。一周后因過敏性鼻炎醫生又處方特非拉定，每次60mg，每日2次。10天后患者出現嚴重心律失常，經搶救并停用特非拉定后，病癥緩解。2023/7/2546藥物相互作用例二病例2，女，55歲，因“灰指甲〞而長期服用伊曲康唑，每次200mg，每日1次。后因高血壓，醫生又處方硝苯地平〔心痛定〕，每次10mg，每日3次。5天后，患者出現心跳加快，血壓驟降，經迅速診治，停藥后恢復正常。2023/7/2547第二代非鎮靜性抗組織胺藥物—特非那定1972年研制，1982年申報，經過26個月的審評，FDA于1985年批準問世上市152個月，使用者750萬1986-1996年間，WHO收到17個國家976例抗組織胺藥的不良反響報告發生心臟毒性反響最多的就是特非那定，因發生嚴重心律失常而致死者達98例，其次是阿司咪唑〔息斯敏〕有25例FDA于1982年2月將其停止使用并撤出市場2023/7/2548特非拉定特非拉定酸酮康唑、紅霉素CYP3A4－前藥影響心肌細胞的鉀通道，使復極減慢，QTc延長，最終可發生尖端扭轉型室性心動過速而致死抗組胺作用心臟毒性低2023/7/2549合理利用酶抑制性相互作用環孢霉素是一種價格較昂貴的免疫抑制劑，將酮康唑與環孢霉素聯用可降低環孢霉素劑量從而節省藥費開支蛋白酶抑制劑沙奎那韋〔saquinavir〕生物利用度很低，而同類藥利托那韋〔ritonavir〕是CYP3A4抑制劑，兩藥合用可使沙奎那韋的生物利用度增加20倍，可在保持療效的同時減少該藥劑量降低治療本錢。2023/7/2550腸道CYP酶和P-糖蛋白的影響腸道上皮中有高濃度的CYP酶表達，它們參與藥物吸收前的代謝其中含量最豐富的是CYP3A4，CYP3A4對藥物的首過消除起重要作用P-糖蛋白〔P-glycoprotein，P-gp〕是人類多藥耐藥基因〔mdrl〕的產物，它是一種外流性轉運蛋白P-gp通過將藥物轉運返回到腸腔限制藥物進入和透過腸道上皮，從而降低藥物的生物利用度2023/7/2551腸道CYP酶和P-糖蛋白的影響地爾硫卓、紅霉素、酮康唑、奎尼丁等藥物對腸道CYP3A4與P-gp都有抑制作用西柚汁〔grapefruitjuice〕僅對腸道CYP3A4有抑制作用，而對肝臟CYP3A4無影響在腸壁被大量代謝的藥物與西柚汁同服，其生物利用度可明顯增加2023/7/2552西柚汁引起的食物-藥物相互作用飲用一杯〔250ml〕西柚汁，可使鈣拮抗劑非洛地平的血藥濃度增加5倍，此作用可持續24小時受西柚汁影響最大的是尼魯地平、非洛地平比較大的是硝苯地平、尼卡地平、尼群地平★同服后可引起血壓下降，心率加快等不良反響★此外西柚汁還可以使特非拉定、西沙必利血藥濃度增高，容易發生室性快速性心律失常2023/7/25532023/7/2554植物藥與化學藥的相互作用Thefactthatit’s“nature〞doesn’tautomaticallymeanit’ssafe酶抑制劑酶誘導劑水飛薊賓（Silibinin）貫葉連翹（圣約翰草StJohn’swort）大蒜（Garlic）歐薄荷油Peppermintoil（Menthol）2023/7/2555貫葉連翹誘導肝CYP、腸P糖蛋白抗驚厥藥、環孢菌素、地高辛、蛋白酶抑制劑、口服避孕藥、茶堿、華法林

療效降低2023/7/2556影響藥物排泄的相互作用改變尿液pH干擾腎小管分泌

－丙磺舒和青霉素競爭腎小管上的酸性轉運系統，可延緩青霉素經腎排泄－水楊酸類和另一些非甾體抗炎藥可增加氨甲喋呤的毒性2023/7/2557影響藥物排泄的相互作用改變腎臟血流量－腎臟的血流量局部受到腎組織中擴血管的前列腺素生產量的調控，如果這些前列腺素的合成被吲哚美辛等藥物抑制，那么鋰的腎排泄量會降低并伴有血清鋰水平的升高2023/7/2