藥物作用的分子藥理學基礎專業知識培訓引言

結構特異性藥物發揮藥效的本質是藥物和受體的有效接觸，進而引進構象的改變，觸發機體微環境產生與藥效相關的一系列生物化學反應2藥物作用的分子藥理學基礎專業知識培訓第一節受體一、受體概念二、藥物作用于受體的基本特征三、受體的調節3藥物作用的分子藥理學基礎專業知識培訓受體的概念起源20世紀初，Langley分別于1878年和1903年在研究阿托品和匹羅卡品對貓唾液腺，以及箭毒對骨骼肌的作用中發現，這些藥物通過作用于生物體內的某些“接受物質”（以后又有人稱之為“作用點”）而起效的，并且認為藥物必須先與之結合才能產生作用4藥物作用的分子藥理學基礎專業知識培訓一、受體概念受體的概念是細胞膜上或細胞內能特異性識別生物活性分子并與之結合，進而引起生物學效應的生物大分子及其復合物，多數是蛋白質（糖蛋白）能與受體呈特異性結合的生物活性分子稱配體，如激素，生長因子，神經遞質，藥物，毒物等5藥物作用的分子藥理學基礎專業知識培訓環狀受體 配體依賴性離子通道，由4-5個亞基構成，每個亞基由4-5個α－螺旋跨膜組成6藥物作用的分子藥理學基礎專業知識培訓

由于科學技術的發展使得對受體的分離和鑒定成為可能，這樣可以直接認識受體，例如通過超速離心技術分離細胞及其亞細胞結構；以放射性同位素標記和放射自顯影技術對受體進行提純、鑒定或定位，再以化學方法確定其立體分子結構等7藥物作用的分子藥理學基礎專業知識培訓二、藥物作用于受體的基本特征

藥物與受體結合引起一系列生理生化反應，如受體蛋白本身構象變化、細胞膜通透性變化、酶活性的變化、能量代謝變化等的特征8藥物作用的分子藥理學基礎專業知識培訓藥物與受體相互作用有以下特征：（一）特異性與敏感性特異性指受體具有識別特定藥物的能力敏感性指微量藥物作用于受體即可產生明顯的效應9藥物作用的分子藥理學基礎專業知識培訓（二）、可逆性與飽和性可逆性指大多數藥物與受體的結合是可逆的，即藥物及可以與受體結合也可以解離飽和性指細胞受體的數量是一定的，當藥物達到一定濃度時，即使再增加藥量，效應也不再增加。受體是決定藥物劑量與效應關系的基本因素。10藥物作用的分子藥理學基礎專業知識培訓（三）、受體決定藥物作用的選擇性抗精神病藥氯丙嗪阻斷多巴胺受體產生抗精神失常作用；阻斷腎上腺素受體，引起血管擴張，產生降壓作用。11藥物作用的分子藥理學基礎專業知識培訓（四）、藥物對受體的調節

受體的調節可分為兩種方式，即數量的調節（向下調節、向上調節）和敏感性的調節（敏感性降低、敏感性升高）12藥物作用的分子藥理學基礎專業知識培訓長期應用受體激動藥可使受體的敏感性降低或受體數量下調，導致激動藥效果下降；例：胰島素長期應用受體拮抗藥或反向激動藥可使受體的敏感性升高或受體數量上調，再次應用激動藥時藥物效應增加，例：耐藥性

突然停藥造成嚴重的不良反應：b受體激動藥不能突然停藥：哮喘b受體拮抗藥也不能突然停藥：高血壓危象13藥物作用的分子藥理學基礎專業知識培訓受體的分類與結構功能G蛋白偶聯型受體離子通道型受體酪氨酸激酶偶聯受體具有酶活性的受體核受體14藥物作用的分子藥理學基礎專業知識培訓1.G蛋白偶聯型受體（Gprotein-coupledreceptor，GPCR）

結構：單一肽鏈形成7個跨膜-螺旋結構這類受體與配體結合后，使G蛋白活化并觸發合成特定的生物分子即第二信使某些神經遞質、激素、肽類和胺類的受體多屬于這一類15藥物作用的分子藥理學基礎專業知識培訓16藥物作用的分子藥理學基礎專業知識培訓

17藥物作用的分子藥理學基礎專業知識培訓

2.離子通道型受體（ion-channelreceptor）

結構：由多個亞基組成，每個亞基有4個跨膜區域，氨基端和羧基端均游離在胞外這類受體本身是離子通道，與配體結合后，通過其構象的改變，使離子通道開或關，影響離子的通透性，激發細胞內信號轉導。某些神經遞質的受體屬于這類

18藥物作用的分子藥理學基礎專業知識培訓19藥物作用的分子藥理學基礎專業知識培訓20藥物作用的分子藥理學基礎專業知識培訓3.酪氨酸激酶偶聯受體（tyrosinekinase-linkedreceptor）

這類受體與配體結合后，受體的結構發生變化，其胞質部分與酪氨酸激酶結合并使后者激活，從而產生信號轉導。細胞因子、干擾素、生長因子等的受體屬于這類。21藥物作用的分子藥理學基礎專業知識培訓4.具有酶活性的受體（enzyme-linkedreceptor）

這類受體本身是酶蛋白，當它與配體結合后，本身被激活并催化底物反應，從而產生信號轉導。有的受體具有GC活性，有的具有磷酸酶活性，還有的具有蛋白激酶活性22藥物作用的分子藥理學基礎專業知識培訓

23藥物作用的分子藥理學基礎專業知識培訓5.核受體（nuclearreceptor）

位于核內，本質是DNA結合蛋白，與配體結合被活化后，影響特定基因的表達。24藥物作用的分子藥理學基礎專業知識培訓

（1）甾類激素受體：包括皮質醇、醛固酮、雄激素、孕激素等激素的受體（2）非甾類激素受體：有甲狀腺激素受體、維A酸受體、維生素D3受體及前列腺素受體（3）孤兒受體：是一類目前還沒找到相應內源性配體的受體25藥物作用的分子藥理學基礎專業知識培訓三、受體的調節

（一）受體調節的機制1.受體失活(receptorinactivation)通過化學修飾或改變受體，如磷酸化，使受體與下游蛋白隔離2.受體隱蔽（receptorsequestration）暫時將受體移到細胞內部。26藥物作用的分子藥理學基礎專業知識培訓

3.受體向下調節（receptordown-regulation）通過內吞作用，將受體轉移到溶酶體中降解。4.受體向上調節（receptorup-regulation）受體合成增加27藥物作用的分子藥理學基礎專業知識培訓

（二）受體調節的意義1.脫敏現象是指連續使用受體激動劑后較短時間內組織的反應降低或消失。2.產生耐受性即某些藥物在連續使用后，必須逐漸增加藥物劑量，才能維持藥效。28藥物作用的分子藥理學基礎專業知識培訓

3.產生依賴性即在長久使用某些精神作用的藥物時，人體對藥物產生的心理上的和生理上的依賴。4.反跳現象在長久使用一些藥物后，突然停藥后使疾病加重的現象。29藥物作用的分子藥理學基礎專業知識培訓第二節、藥物—受體相互作用

的化學本質一、藥物分子與受體結合的一般表達式二、藥物與受體作用的構效關系30藥物作用的分子藥理學基礎專業知識培訓藥物和受體的結合反應由它們之間的親和力(affinity)所決定。由上式可見，藥物與受體的相互作用首先是藥物與受體結合，結合后產生的復合物仍可解離32藥物作用的分子藥理學基礎專業知識培訓二、藥物與受體作用的構效關系

+藥理作用

受體藥物受體-藥物復合物

基本結構立體結構電子云密度鍵合特性33藥物作用的分子藥理學基礎專業知識培訓基本機構

(一）藥物的基本結構——確定藥效。

基本結構：保持不變，以保證改造后仍具有該類藥物的作用。

如：磺胺藥物結構

非基本結構：可化學修飾，經改變可得到具有各種特點的藥物：

強效、長效、注射、口服

如：注射天然甾體激素同一藥理作用藥物的化學結構相同的部分結構通式中不可改變的部分烴化、酯化、醚化口服、長效、強效合成激素34藥物作用的分子藥理學基礎專業知識培訓藥效團

藥效團——藥物分子中決定藥效的基團

（1909年Ehrlich首次提出）

藥效團與基本結構之間沒有本質的差別，只是基本結構包含的原子或基團較多、較復雜例如：抗癌藥

氮芥類氮芥基噻替派乙烯亞氨基白消安甲磺酸酯基

R

基本結構越復雜藥物作用的特異性越高35藥物作用的分子藥理學基礎專業知識培訓（二）立體結構對藥效的影響1.立體結構的互補性受體（蛋白結構）具有一定的空間結構，藥物要與受體結合形成復合物，在立體結構上必須互相適應，即立體結構的互補性（鎖-鑰關系）

藥物與受體結合時，在立體結構上與受體的互補性越大，三維結構越契合，生物作用也越強36藥物作用的分子藥理學基礎專業知識培訓2.影響藥物活性的立體化學因素立體化學因素是影響藥物生物活性的一個非常重要的因素。藥物分子中官能團間的距離（幾何異構），手性中心（光學異構）及取代基空間排列的改變（構象異構），均能影響藥物與受體之間的互補性，從而影響藥效37藥物作用的分子藥理學基礎專業知識培訓

人體內的各種生物膜上的蛋白質以及生物靶點的蛋白結構，對配體藥物的結合、吸收、分布、排泄、均有立體選擇，因此藥物的立體結構會導致藥效上的差別

異構體在體內的活性常常有很大的差異，這種差異反映了藥物與受體結合時的較高的立體要求

38藥物作用的分子藥理學基礎專業知識培訓光學異構立體因素對藥效的影響主要包括：(1)光學異構體對藥效的影響

生物體結構大多具有旋光性質，比如：DNA是右螺旋結構，天然單糖則多為右旋構型。因此對受體之間的生物活性往往存在差異。這種差異一般有四種情況：

①

一種異構體有活性，另一種異構體則無效。

例如：氯霉素、甲基多巴，均只有R-異構體有效3α-S-利血平，為無效異構體。39藥物作用的分子藥理學基礎專業知識培訓②兩個異構體的活性有顯著差別（普遍現象）例：萘普生右旋體比左旋體強35倍撲爾敏右旋體比左旋體強100倍40藥物作用的分子藥理學基礎專業知識培訓例：

全麻藥氯胺酮——部分病人出現精神癥狀：不安、失去自控能力。臨床應用受限。后發現其左旋體是上述副作用的主要原因。改用右旋體，降低了副作用、麻醉作用還增強了3倍。

S（+）——具有麻醉作用R（-）——產生興奮作用

*41藥物作用的分子藥理學基礎專業知識培訓

③活性類型不同的光學異構體

例如：麻黃堿

1R，2S（-）1S，2S（+）-偽麻黃堿血管收縮藥（增高血壓），支氣管擴張藥平喘藥（擴張支氣管平滑肌）對心臟、中樞作用明顯減少焦慮、失眠42藥物作用的分子藥理學基礎專業知識培訓

④活性相反的光學異構體最典型的例子為：DMBB（5-（1，3-二甲基丁基-5-乙基巴比妥酸）NHNHOOOCH3CH3CH3CH3HS（-）型抗驚厥藥CH3HR（+）型強驚厥