免疫調(diào)節(jié)6-課件PartIConceptofImmunohomeostasisPartIIImmunologicalTolerancePartIIIImmunoregulationandImmunodysregulationPartIVMechanismsofAutoimmuneDiseasesContents2023/7/22PartI

ConceptofImmunohomeostasis

免疫平衡的概念2023/7/22Twosystems(innateandadaptive)OrgansandconnectingnetworkDifferentlineageofcellsNumerousTandBcellcloneswithuniqueAgspecificityHastobeabletodistinguishselffromnon-selfComplexityoftheImmuneSystem2023/7/22Stayinharmonywithself-antigensandtissuesofthehostMaintainappropriatemagnitudewhenrespondingtoforeignAgschallenge1DefendagainstinfectiousmicroorganismsAproperlycoordinated(regulated)immunesystemwill:2023/7/22CombinationofgoodgenesGoodluckRegulationImmunehomeostasis免疫細(xì)胞的調(diào)亡免疫細(xì)胞的不斷更新免疫耐受的維持免疫記憶的傳遞免疫分子的平衡……2023/7/22Immuno-imbalanceHypersensitivityOverreactiontoforeignsubstancesAthmaHayfeverContacthypersensitivity2023/7/22Immuno-imbalance

ImmunodeficiencyFrequentinfectionImmunodeficiencyunabletocontrolinfectionFrequentinfectionwithvariouspathogens2023/7/22SLERheumatoidArthritisDiabetesASImmuno-imbalanceAutoimmunityAttackofself-antigensAutoimmunityAutoimmunediseases2023/7/22PartII

Immunologicaltolerance免疫耐受2023/7/222-1中樞免疫耐受

免疫系統(tǒng)無時(shí)無刻不與許許多多的自身抗原發(fā)生直接的接觸，免疫系統(tǒng)的淋巴細(xì)胞并不因此而被激活并對自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)。這種現(xiàn)象被稱作自身免疫耐受。自身免疫耐受是通過中央和外周免疫耐受來實(shí)現(xiàn)和維持的。

胸腺細(xì)胞的陰性選擇

B細(xì)胞在骨髓中的克隆清除

2023/7/22固有免疫識別受體與適應(yīng)性免疫識別受體的區(qū)別適應(yīng)性免疫識別受體的多樣性產(chǎn)生機(jī)制

基因重排,隨機(jī)性與獨(dú)立性,

質(zhì)量控制步驟2023/7/222-2外周免疫耐受

T細(xì)胞免疫耐受

B細(xì)胞免疫耐受淋巴細(xì)胞循環(huán)限制2023/7/22非專職APC誘導(dǎo)初始T細(xì)胞進(jìn)入免疫失能狀態(tài)T細(xì)胞外周免疫耐受2023/7/22T-B細(xì)胞之間的協(xié)作限制

BBCRTCRT-B細(xì)胞經(jīng)典活化途徑

外來抗原MHCIITh輔助2023/7/22

BBCRTCRT-B細(xì)胞免疫耐受自身抗原MHCII活性封閉

T細(xì)胞協(xié)作限制是維持B細(xì)胞耐受的主要機(jī)制之一2023/7/22PartIIIImmunoregulationanddysregulation免疫調(diào)節(jié)與免疫失調(diào)2023/7/22調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是主動維持自身免疫耐受的關(guān)鍵細(xì)胞Th1/Th2/Th17細(xì)胞之間的相互調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的免疫調(diào)節(jié)作用(IL-2,IL-10,TGF-b)淋巴細(xì)胞(活化)狀態(tài)的自身調(diào)節(jié)機(jī)制(ITIM,LAIRE,AICD)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用2023/7/22經(jīng)典實(shí)驗(yàn)-1主動維持免疫耐受的專職調(diào)節(jié)性T細(xì)胞2023/7/22Anti-CD25-PEBeforedepletionAfterdepletionAnti-CD4-FITC5-10%2023/7/22NormalmouseCD4+TcellseliminatedCD25+cellsTcell-deficientmouseAutoimmunediseasesthyroidstomachsalivaryglandLangerhansisletsadrenalglandsovariestestes經(jīng)典實(shí)驗(yàn)-22023/7/222023/7/22

CD4+CD25+Tregs:

AnaturallyoccurringuniquelineageofregulatoryTcellsComprise5-10%ofperipheralCD4TcellsinhumanandmiceCapableofmaintainingselftoleranceinvivoCharacterizedbyexpressionof

CD4

andCD25

onsurface,

FOXP3

inthenucleusRequireactivationandcellcontacttorepressproliferationofCD4+CD25-TcellsinvitroCD4EffectorsRegulators2023/7/22調(diào)節(jié)抗原特異性免疫應(yīng)答抑制天然免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)腫瘤免疫抑制病毒特異性免疫應(yīng)答（HIV為例）抑制各種自身免疫性疾?。≧A，MS等）……The“miracle”CD4+CD25+Tregs:2023/7/22B,1010CD8,1010CD4,1010PeripheralLymphocyteRepertoire在CD25+Treg細(xì)胞之前的免疫學(xué)理論ImmunizationCD4BAbsCD8Th1,Th2,Th3CTL2023/7/22B,1010CD8,1010CD4,1010PeripheralLymphocyteRepertoire新的假說-CD25Treg+--CD25+,109ImmunizationCD4BCD82023/7/22I

P

E

XImmunedeficiency/dysregulationPolyendocrinopathyEnteropathy(OftenhaveAbagainstgutepithelium)X-linkedinheritance2023/7/22CD25FOXP3IPEXNormal2023/7/22FOXP3MutationsZn-fingerFKH(DNAbinding)ZipATGA38SC424YR397WR397WR397LdelGA(TGA)1317-1318delT(TGA)13115-1316I363VF371CAgG+4AgGA384TA384TA384TA384TR347Pdel251EC565TsplicingC565TsplicingL76frameshift1234567891011PolyA2023/7/22Immuno-dysregulationAutoimmunityImmunodeficiencyHypersensitivityLeukemiaandlymphoma2023/7/22Mechanismsofautoimmunedisorders自身免疫疾病發(fā)病原理PartIV2023/7/22自身免疫病——是免疫系統(tǒng)對宿主自身抗原發(fā)生正性應(yīng)答、造成其組織或器官的病理性損傷、影響其生理功能、并最終導(dǎo)致各種臨床癥狀的結(jié)果。2023/7/22證實(shí)自身抗體或自身反應(yīng)性T細(xì)胞的存在；找到自身抗原；用該自身抗原免疫動物能夠誘發(fā)同樣的自身免疫??；通過被動轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)證實(shí)抗體或者T細(xì)胞的致病能力。

確認(rèn)自身免疫病的條件2023/7/222023/7/22年輕雄激素?zé)o易感基因避免微生物感染清新的環(huán)境少有組織損傷良好的飲食習(xí)慣免疫平衡好運(yùn)氣

高齡雌激素易感基因組合誘病微生物感染環(huán)境因素（紫外線，化學(xué)污染等）不良飲食習(xí)慣組織損傷免疫失衡運(yùn)氣不佳影響自身免疫病發(fā)病的主要因素2023/7/221自身免疫潛能細(xì)胞的概念

體內(nèi)表達(dá)對自身抗原特異性的受體但尚處于未活化或者活性封閉狀態(tài)的淋巴細(xì)胞。

NaiveTandBlymphocytes

Anergiccells自身免疫病發(fā)病機(jī)制2023/7/222自身免疫潛能細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)證據(jù)--動物實(shí)驗(yàn)2023/7/223自身免疫潛能細(xì)胞在體內(nèi)被活化的可能原因（1）病源微生物感染（2）多克隆淋巴細(xì)胞的非特異性活化（3）T-B細(xì)胞的旁路活化（4）免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)失調(diào)2023/7/22（1）病源微生物感染

LCMV（LCMV蛋白表達(dá)于胰島b

細(xì)胞）

TCR（90%T細(xì)胞表達(dá)轉(zhuǎn)基因TCR）

LCMV

LCMV/TCR

TCR

Non病毒感染25%25%25%25%糖尿病2023/7/22麻疹病毒P331EISDNLGQE61EISFKLGQE麻疹病毒P313LECIRALK髓鞘堿性蛋白18LECIRACKHIVP24160GVETTTPS人IgG恒定區(qū)466GVETTTPS促腎上腺皮質(zhì)激素肺炎桿菌定氮酶186SRQTDREDEHLA－B27KAQTDREDE70微生物和人體蛋白交叉抗原舉例2023/7/22（2）淋巴細(xì)胞的多克隆非特異性活化內(nèi)因

與凋亡和增殖有關(guān)的基因突變（Fas、CD5和CTLA-4基因敲除小鼠）抑制性細(xì)胞功能不全免疫抑制受體（CD22，CD5，CD72，PD-1，F(xiàn)cgRIIB）突變外因

IL-2等細(xì)胞因子的應(yīng)用

LPS及超抗原的作用2023/7/22

BBCRTh--b輔助T-B旁路活化MHCIITh--aTh--c新的自身抗原超抗原MHC分子修飾物T-B細(xì)胞之間的旁路活化打破協(xié)作限制2023/7/22ImmuneDysregulationandAutoimmun