婦產科出血與血栓性疾病的檢測與臨床應用

.1.

.一、出血性疾病的分類

血管壁功能異常遺傳性（毛細血管擴張癥、家族、單純性）獲得性（過敏性紫癜、血管炎、免疫性）數量遺傳性、獲得性Aa

、巨核、免疫性、ITP、DIC

血小板異常數量（ET，CML）功能異常（GT、BS、顆粒性）

凝血功能障礙遺傳性（血友病、VWD、其他凝血因子缺乏）獲得性（VK缺乏，肝臟病，DIC、藥物）病理性抗凝物質凝血因子抑制物肝素樣抗凝物質；狼瘡樣抗凝物纖溶亢進遺傳性t-PA/u-PA↑抗纖溶酶獲得（DIC，血栓癥）

.二、婦產科凝血障礙非妊娠期：月經過多，子宮內膜間質細胞無脫模化，凝血障礙及纖溶亢進，引起出血。

功血占婦科門診約10%，青春期和更年期功血約85%。妊娠期：血友病A攜帶者：FVIII↑;vWF↑;24-34周<50%：產后出血↑FVIII濃縮物替代治療；FXIII/Fg缺乏：異常胎盤植入，胎盤早剝：產前出血，冷沉淀或Fg;FXI/FV/FVII缺乏：有出血并發癥史者替代治療

.三、妊娠期先天性或獲得性出血性疾病面臨孕婦（分娩及產后）與孩子（胎兒、新生兒）雙重挑戰。遺傳性：血管性血友病；凝血因子缺乏/攜帶者獲得性：凝血因子抑制物血栓性微血管病（DIC）處理：患者評估出血風險，替代治療攜帶者檢出：遺傳咨詢高危胎兒（性別、致病基因檢測）11-14周絨毛膜；15-20周羊膜腔穿刺，分娩：臍帶血。血液科、產科、麻醉科綜合護理團隊：產前后處理，分娩方式

產后出血（PPH）-4TTone宮縮乏力Trauma產道損傷Tissue胎盤因素Thrombin凝血功能障礙70%10%20%1.WilliamsObstetrics,edition21,2002;McGraw-HillProfessional2.Stonesetal.Riskfactorsformajorobstetrichemorrhages.JObs

Gyn

ReprodBio

1993;48:151%產后出血死亡率10%（美國）！產后凝血功能障礙原因血液系統疾病遺傳性凝血功能障礙、血小板減少/功能異常。肝臟疾病重癥肝炎、妊娠期急性脂肪肝產科DIC羊水栓塞、胎盤早剝、死胎滯留、重度子癇、HELLP綜合征其他消耗性凝血/稀釋性凝血障礙*Clinicalmanagementguidelinesforobstetrician—gynecologists.ObstetricsandGynaecology2006;108:1039-1047.四、實驗室檢查

初篩試驗意義 活化的部分凝血時間(APTT)內源性凝血途徑凝血酶原時間(PT)外源性凝血途徑凝血酶時間(TT)Fg含量和功能、抗凝血酶、肝素纖維蛋白原（Fg）Fg含量和功能

確診試驗FVIII、FIX、FXI、FVII、FV、FI、FX活性相應凝血因子含量和功能CoagulationCascadeM-CPoon,MDSlide108

PT

TTAPTTPT-APTT,TT,PLC-N

HMWKXIIPKXIIXVIIIVIIX

VIII外源途徑異常：

FVII缺陷共同途徑異常：FX、FV、FII缺陷最終途徑異常：Fg抑制物

遺傳性（基因缺陷）肝臟病（合成↓）VK缺乏、華法林

（合成↓）DIC（消耗↑）FVII:C、FV:C、FX:C、FII:C、Fg

9

病例1、遺傳性FVII缺乏癥

患者，女，38歲，初次妊娠36周既往：自幼牙齦反復出血，月經量多家族史：其姐有類似出血，反復流產，父母近親結婚查體：輕度貧血貌實驗室：PT21”;APTT34;TT25;Fg1.65g/L;

FVII:C12%;FII:C69%;FV:C93%;FIX:C81%;FX:C76%診斷：遺傳性FVII缺乏癥處理：剖腹產（FVII缺乏癥;臍帶繞頸）；

圍手術期rFVII替代治療:術前1小時30ug/kg(1mgx2支）IV,

30分鐘PT9”,麻醉，手術手術順利，出血量<200ml，母子平安。10APTT-PT,TT,PLC-N

內源凝血途徑異常：出血:FVIII、FIX、FXI缺陷及抑制物不出血:FXII血友病A、B，FXI、FXII缺陷血管性血友病(vWD)DIC肝臟病抗凝劑（肝素）

PT

TTAPTTHMWKXIIPKXIIXVIIIVII

X

VIII12

獲得性血友病診斷流程APTT↑等量正常與病人血漿37℃,2h,重測APTTAPTT↑未糾正測FVIII:C、FIX:C、FXI:C、FXII:CAPTT糾正正常FVIII活性↓多因子活性↓Bethesda抗體加磷脂糾正FVIII抗體存在狼瘡抗凝物測FVIII:C/FIX:C、FXI:C、FXII:C,vWFFVIII:CFIX:C、FXI:C、FXII:C,vWF血友病A/B,FXI,FXII缺乏,vWD孵育試驗37℃，1～2hFⅧ:C未完全消失，有殘留AHAFⅧ:C完全消失，無殘留HA抑制物抑制物定量檢測（Bethesda法）13

獲得性血友病A（acquiredhemophiliaA,AHA）

既往無出血史和無陽性家族史患者產生抗FVIII自身抗體，中和或滅活FⅧ活性，引起FⅧ水平降低，導致患者自發性出血，甚至威脅生命的出血并發癥。多成年發病，男女均可發病。發病率1.5/10萬/年。

繼發于惡性腫瘤、自身免疫性病、圍產期女性等，1/2無明顯誘因。

早期診斷和出的早期治療是AH成功的關鍵。

17例獲得性血友病A的臨床研究

鄭昌成劉欣丁凱陽楊會志皖湘吳競生*

17名患者，男6（35.3%），女11（64.7%），50.4歲(18~79歲),首發癥狀：深部肌肉出血（臀部和髂窩），血腫（9/17例,52.9%）；

皮膚大片瘀斑（9/17例，52.9%）。基礎疾病：自身免疫性疾病8例；慢支2例；哮喘和肺癌各1例；

輸卵管妊娠1例，胰腺炎1例；無基礎疾病者3例。實驗室檢查：FVIII:C3.44±3.28%（0.4~14.7%）

FVIII:Ab6.5±4.7BU（2~15BU）

15PLTPLTPLTPLTPLTPLTFibrinogenFibrinogenFibrinogenvWFvWFvWFvWF皮下膠原（collagen）血管內皮細胞GPIbBindingSiteGPIbGPIbGPIbBindingSiteBindingSiteBindingSiteVIIIVIIIVIIIVIII黏附聚集GPiIb/IIIaGPIb/IIIaGPiIb/IIIaGPIIb/IIIaGPiIb/IIIaGPiIb/IIIaGPiIb/IIIa

血管性血友病

(Willebrand’sdisease,vWD)常染色體顯性或隱性遺傳，發病率約1：1000一期止血障礙+繼發性凝血障礙，vWF+FVIII，BT+APTT

16

血管性血友病診斷與治療中國專家共識（2012）

【診斷】1，有或無家族史，有家族史者符合常染色體顯性或隱性遺傳規律。2，有自發性出血或外傷、手術后出血增多史，并符合VWD臨床特征。3，血漿VWF:Ag＜30%和/或VWF:RCo＜30%；FVIII:C＜30%見于2N型和3型VWD。4，排除血友病、獲得性VWD、血小板型VWD、遺傳性血小板病等

VWD分型診斷參見附表17

.

血管性血友病（vWD）婦產科表現與處理

非妊娠期：月經過多妊娠期：vWF↑;3型vWD：vWF↓需替代治療（含vWF的FVIII濃縮物）

1型：僅產后出血可用DDAVP;分娩后：vWF↓29%，產后大出血或遲發性出血

病例2、血管性血友病（vWD）

女性,16歲,長跑后右下肢腫脹1天疼痛既往：自幼反復鼻衄，月經量多。PE:輕度貧血貌，右下肢腫脹，壓痛明顯。CT：右下肢軟組織血腫。實驗室檢查：

Hb82g/L;BT>20”;APTT44.7”;PT11.7”;TT15.2”ADP（2um)59.8%;Risto:10.1%

vWF:Ag21.7%;FVIII:C25%,

血漿各種分子量多聚物診斷:vWD(I型)治療:DDAVP;FVIII濃縮物

PT

TT-NAPTTPT

、APTT

、TT-NPLC-N

HMWKXIIPKXIIXVIIIVII

X

VIII

VK依賴性凝血因子VK拮抗劑(華發林/鼠藥)

肝臟病(HELLP綜合征,妊娠急性脂肪肝）FVFV+FVIII21

PT

TTDICAPTTAPTT

、PT

、TTPLC↓

HMWKXIIPKXIIXVIIIVIIX

VIII22DIC是在許多疾病基礎上，致病因素損傷微血管體系，導致凝血活化，全身微血管血栓形成、凝血因子大量消耗并繼發纖溶亢進，引起以出血及微循環衰竭為特征的臨床綜合征。DIC不是一個獨立的疾病，而是眾多疾病復雜病理過程中的中間環節。其主要基礎疾病包括嚴重感染、惡性腫瘤、病理產科、手術及外傷等。

彌散性血管內凝血（DIC

）

妊娠期血栓性微血管病2324

DIC診斷中國專家共識（2012年修改稿）

DIC必須存在基礎疾病，結合臨床表現和實驗室檢查才能作出正確診斷。DIC是一個復雜和動態的病理變化過程，不能僅依靠單一的實驗室檢測指標及一次檢查結果作出結論，需強調綜合分析和動態監測。一般診斷標準1.臨床表現（1）存在易引起DIC的基礎疾病。（2）有下列一項以上臨床表現：①多發性出血傾向；②不易用原發病解釋的微循環衰竭或休克；③多發性微血管栓塞的癥狀、體征。

DIC診斷中國專家共識（2012年修改稿）2.實驗檢查指標同時有下列三項以上異常①血小板＜100×109/L或進行性下降。②血漿纖維蛋白原含量＜1.5g/L或進行性下降，或＞4g/L。③PT縮短或延長3秒以上，或APTT縮短或延長10秒以上。④血漿FDP＞20mg/L，或D-二聚體升高或陽性，或3P試驗陽性

26

中國彌散性血管內凝血診斷積分系統

（ChineseDICScoringSystem，CDSS，2017年ISTH使用DIC的積分系統進行診斷。

為進一步推進中國DIC診斷的科學化、規范化，統一診斷標準，中華醫學會血液學分會血栓與止血學組于2014年起通過多中心、大樣本的回顧性與前瞻性研究，建立了CDSS，此診斷積分系統已寫入”DIC診斷中國專家共識”（2017年版）。

該系統突出基礎疾病和臨床表現的重要性，強化動態監測原則，簡單易行、易于推廣，使得有關DIC診斷標準更加符合我國國情。此外，DIC是一個動態的病理過程，檢測結果只反映這一過程的某一瞬間，利用該積分系統動態評分將更有利于DIC的診斷。27

中國彌散性血管內凝血診斷積分系統（CDSS，2017

積分項分數基礎疾病存在導致DIC的原發病2臨床表現不能用原發病解釋的嚴重或多發出血傾向1不能用原發病解釋的微循環障礙或休克1廣泛性皮膚、黏膜栓塞，灶性缺血性壞死、脫落及潰瘍形成，或不明原因的肺、腎、腦等臟器功能衰竭1注：非惡性血液病：每日計分1次，≥7分DIC；

惡性血液病：臨床表現第一項不參與評分，每日計分1次，≥6分DIC

積分項分數血小板計數

非惡性血液病

≥100×109/L080~100×109/L1

＜80×109/L224h內下降≥50%1

惡性血液病

＜50×109/L1

24h內下降≥50%1D-二聚體

＜5mg/L05~9mg/L2

≥9mg/L3PT及APTT延長PT延長＜3s且APTT延長＜10s0PT延長≥3s或APTT延長≥10s1PT延長≥6s2纖維蛋白原

≥1.0g/L0

＜1.0g/L1

中國彌散性血管內凝血診斷積分系統（CDSS）2017注：非惡性血液病：每日計分1次，≥7分DIC；惡性血液病：臨床表現第一項不參與評分，每日計分1次，≥6分DIC

病例3、病理產科DIC患者女性，28歲，剖宮產術后切口血液不凝術中呼吸困難及煩躁不安，繼而紫紺，抽搐，四肢散在瘀斑，查體：體溫36.5℃，脈搏100次/分，血壓8／6kPa，呼吸28次/分。實驗室：APTT120.6s；PT60.2s；TT45.6s；Fg1.0g/L(4.5g/L)；D-二聚體500mg/L(＜0.5mg/L)；PLT20×109/L；Hg38g/L診斷；產科意外（羊水栓塞）合并急性DIC、失血性貧血、休克。治療：擴容、升壓、糾酸、地塞米松20mg，FFP2000ml；Fg10g；血小板4u；紅細胞20u24h血壓正常，DIC指標正常；1周后痊愈出院。出凝血篩查試驗臨床意義分析BPCAPTTPTTTFig

血小板功能異常/血管異常/FXIII缺陷BPC/APTTPTTTFig

血小板數量/板功能異常內源途徑異常血友病A/B、FXI缺乏vwD肝素抗凝、因子抑制物BPCAPTT

PTTTFig外源途徑異常肝臟病、VK缺乏、口服抗凝、FVII缺陷等BPCAPTTPTTTFigVK因子缺乏共同途徑異常FX、FV、FII缺陷FV+FVIII缺陷抗凝物質BPCAPTTPTTTN/FigDIC、嚴重肝臟病BPCAPTTPTTTFig

有出血表現Fg

缺陷、原發纖溶肝素BPCAPTTN/

PTN/

TT

Fig

31

婦產科血栓性疾病32一、婦科與VTE婦科腫瘤+血栓：發生率10%～30%。卵巢癌+V血栓：術前占3.7%～4.5%；術后13.2%；化療血栓↑6.5子宮內膜、宮頸癌+V血栓：11.7%；國內:早期宮頸癌術后+DVT7.8%（19/243）。婦科腫瘤+血栓:增加治療難度，降低生存質量及縮短生存期，婦科腫瘤研究的熱點。

.(一）解剖因素1、

女性盆腔靜脈：壁薄，缺乏彈性，擴張和彎曲靜脈叢，血流淤滯；2、腫瘤壓迫盆腔靜脈。（二）腫瘤相關性因素1.腫瘤促凝物質：TF；癌促凝物質（CP）：激活FX。2.PAI-1：纖溶↓。3.血管壁損傷：腫瘤侵及血管壁內皮細胞或血管外侵襲。（三）治療相關性

1、長期臥床、2、手術、感染、中心靜脈置管、動脈導管、化療、放療、激素等。二、病因及發病機制

三、妊娠與血栓孕婦生理高凝,纖溶活性降低:適應分娩止血生理性自我保護機制（1）FⅦ>10倍；FⅧ100%～300%；FⅩ120%～180%，Fg非孕1.5倍（2）纖溶活性：tPA/uPA；PAI-I(胎盤源）（3）抗凝：PS、AT；（4）子宮壓迫腹腔，盆腔：下肢V壓血液淤滯；（5）易栓癥、家族史、高齡等。妊娠相關VTE3-7倍非妊娠：DVT/PE:1.72例/1000次生產,產后死亡率9-13%%（美國）產后第1周妊娠期；6-8周仍危險。

四、易栓癥（Thrombophilia）1937年Nygaard和Brown:突發大動脈閉塞/VTE,稱”易栓癥”1965年Egeberg：一例自幼反復靜脈血栓的AT缺陷挪威家系血栓。易栓癥:遺傳因素導致易發生血栓，A/V血栓為主要臨床表現。廣義:遺傳性或獲得性抗凝蛋白、凝血因子、纖溶蛋白缺陷或代謝障礙所致的易發生血栓栓塞疾病的傾向。涉及多學科,主要為原因不明年輕人血栓.血凝概述（人體生理性抗凝系統）

（一）易栓癥的分類

遺傳性（基因突變）獲得性抗凝蛋白缺陷惡性腫瘤（Trousseau綜合征）抗凝血酶AT缺陷（1965年）抗磷脂抗體綜合征(APS)

蛋白C缺陷（1981年）APL、PNH、MPD

蛋白S缺陷（1984年）凝血因子增加或異常創傷與圍手術期凝血因子缺陷妊娠與產褥期

FVLeiden制動、經濟艙綜合征

FII20210A藥物（避孕藥、激素等）

異常纖維蛋白原血癥老齡纖溶蛋白缺陷血型（非O型）

異常纖溶酶原血癥脂蛋白

tPA缺乏

PAI-1增加

代謝缺陷

高同型半胱氨酸血癥

（二）遺傳性易栓癥臨床表現

靜脈血栓為主，反復VTE（DVT\PE)為特點多＜50歲發病男女均可發病可有VTE家族史罕見部位的血栓形成（大腦竇、腸系膜靜脈、門靜脈）反復流產、死胎、早產、胎兒宮內發育遲緩、先兆子癇(胎盤血栓）VK拮抗劑誘發的皮膚壞死新生兒暴發性紫癜（純合子蛋白C或蛋白S缺陷）

（四）靜脈血栓栓塞（VET)診斷流程

1、臨床驗前概率CPTP：診斷計分法(三級評分wells/DVT;GenevaPE)

↓2、D-Dimer

：非創傷性，排除性診斷（NVP）

CPTP1+D-Dimer＞50%排除（高CPTP：D-Dimer價值有限}↓3、影象學：確診金標準(US,CTPA)↓4、抗凝因子檢測（表型與基因型診斷）

1、臨床可能性評分(妊娠適用？）

2、DD水平的臨床意義DD>500ng/ml進一步觀察

DVT/PEDIC腫瘤

敗血癥

老年,手術后，產后…OAC500ng/ml…排除VTE臨界值（陰性預示值）(0.5μg/ml)(選擇陰性預示值98%試劑)

孕婦1.5ug/ml(FEU)/

3-4ug/ml(DDU).

43

妊娠與D-D

孕婦處于高凝狀態，主要是因為機體促凝因子↑，抗凝蛋白↓，纖維蛋白降解減慢。隨孕期增加，D二聚體逐漸↑，直至產后才開始下降。

孕婦排除診斷DVTcut-off值為1.5ug/ml(FEU),或者3-4ug/ml(DDU).

3、DVT影象學診斷-金標準

妊娠DVT多左側（85%），多近端（72%）4、確診試驗PC系統ATFVLeiden凝固法PC凝固法游離型PS凝固法陽性純合子或雜合子發色法免疫法總PS免疫法陽性正常PC缺乏I型PC缺乏II型基因分析陽性正常PS缺陷癥I型游離型PS免疫法正常陽性PS缺乏II型C4b結合蛋白增高陽性正常AT缺陷癥PC、PSFVLeiden正常狼瘡抗凝物APTT+dRTT磷脂依賴性FVIII凝固法陽性陽性陽性

DVT患者抗凝蛋白缺乏發生率（趙永強）nDeficientproteinsATPCPSTotalChinaMainland(Bai,2000)875(5.7%)8(9.2%)13(14.9%)26(29.9%)

Anhui(zheng,2008)8554.3±12.1(5.9%)44.1±14.5(8.2%)47.6±7.5(10.6%)26(30.6%)

Hongkong(Liu,1994)525(9.6%)9(17.3%)10(19.2%)24(46.1%)Japan(Suehisa,20011132(1.8%)9(8.0%)20(17.7%)31(27.4%)Europe(denHeijer,1996)26910(3.7%)15(5.6%)7(2.6%)32(11.9%)

病例4、遺傳性蛋白S缺乏癥

患者，女，34歲，“產后左下肢深靜脈血栓”，擬二胎咨詢既往：6年前產后一周DVT,抗凝治療一個月，無高血壓和糖尿病史。家族史：陰性，父母親非近親結婚。

彩超:左下肢陳舊性DVT再通。

實驗室：凝血四項（正常），

PC、AT、LA、ACA,2-GPI均正常

PS：33%，游離PS:Ag39

49上圖為待測DNA樣本；下圖為正常參考基因結果：待測樣本PROS1基因14號外顯子發生雜合型錯義突變c.1681C>T（p.Arg561Trp），提示遺傳性蛋白S缺乏癥。建議：1、直系親屬檢測PROS1基因；2、華法林治療VTE時，因PS亦為VK依賴，

應嚴密監測INR；3、下肢外傷、大手術時應積極預防VTE；4、妊娠時應按時復查D-二聚體，產后應

預防VTE至產褥期之后；5.避免久坐。華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院血液病研究所易栓癥篩查：人PROS1基因突變分析，2016-09-03四、抗磷脂抗體與抗磷脂綜合征

（antiphospholipidsyndrome，APS）

由APA抗體引起的一組臨床癥狀：動脈或靜脈血栓及/或妊娠并發征為主要臨床表現，

且患者血漿中存在抗磷脂-蛋白自身抗體的一種自身免疫性疾病。

APS-伴APA的自身免疫性疾病血栓任何血管,包括卒中產科并發癥（一）APA引起血栓的機制

確切機制尚未完全清楚。APA可引起動物血栓或流產。APA持續(+):30%血栓栓塞；40%APS。血栓:60%以上APA(+)。

涉及血管內皮，血小板，凝血與抗凝，纖溶等多個病理環節。特點：血管內皮免疫損傷;

APA結合依賴磷脂的抗凝蛋白（β2GPI；Annexin），促進凝血。。

（二）抗磷脂抗體的特異性

(Gallietal.Lancet1990;McNeiletal.1990)

抗體

陰離子磷脂靶蛋白抗體

陰離子磷脂

β2GPI-抗β2GPI抗體結合→抗凝↓→血栓↑

1、b2-GPI-抗b2-GPI抗體b2-GPI

281-288位半胱氨酸區正電荷精氨酸與帶負電荷磷脂結合構象改變暴露與磷脂結合位點

β2GPI-FXa-Va-Ca++-磷脂復合物抑制凝血酶原凝血酶抗凝特異性抗體識別1Domain40-43AA抗1Domain抗體與血栓密切相關(OR18.9)2、Annexin-V(胎盤抗凝蛋白)

存在人類胎盤與血管(27種)，與陰離子磷脂有高度親和性，在暴露的磷脂表面聚集，形成保護屏障，阻止細胞膜磷脂表面的凝血反應。APA通過與磷脂-蛋白或磷脂高親和力的作用，干擾AnnexinV在磷脂表面的聚集，使其無法發揮抗凝作用。

（三）診斷（Sydney標準）

(Miyakisetal.J.Thromb.Haemost.2006)+APS臨床標準實驗室標準ACALA

血管血栓（A、V、微血管）妊娠相關并發癥（習慣性流產、早產）抗-b2GPI*臨床表現與陽性實驗室結果相隔＜12周，或＞5年，不宜診斷APS1、臨床診斷標準

臨床標準

1、血管血栓

1

任何組織或器官，1次的動、靜脈或小血管血栓.血栓須經影象學證實，組織學證實血栓部位的血管壁無炎癥2、病理妊娠≥妊10周，≥1次不能解釋的形態學正常的死胎（特異）≤妊34周,≥1次形態學正常的早產（子癇或胎盤功能不全引起）

＜妊10周，3次不能解釋的自發性流產（敏感）

排除母體、染色體、激素異常