藥物基因組學個體化給藥第1頁，課件共28頁，創作于2023年2月藥物基因組學的研究步驟大致如下：(1)依據…；(2)研究…；(3)研制…；(4)在病人…。藥物基因組學AND個體化給藥

眾所周知，治療疾病的藥物成千上萬，即使針對一種疾病的治療藥物，往往也有數種甚至10多種。

藥物基因組學，又稱基因組藥物學或基因組藥理學，是藥理學或基因組學的一個分支。主要內容研究背景藥物基因組學的概念基因多態性與藥物作用相關性研究現狀藥物基因組學研究在個體化給藥中應用應用藥物基因組學指導用藥應符合以下原則：(1)患者…；(2)基因…；(3)基因檢測…。第2頁，課件共28頁，創作于2023年2月一是即有效又無毒副反應二是有效但有一定的不良反應三是無效也無害用藥后不但沒有效果，反而有比較嚴重的毒副反應醫生和病人皆大歡喜，這是最好的結果藥物進入人體

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四種結果病人在大多數情況下是可以接受的好在多數醫生會在數天內發現藥物無效會更換藥物，因此這種情況無傷大雅最讓人無法接受和容忍，病人的病情雪上加霜！

一部分疾病得到了治愈或控制，但也難免有一部分藥物“文不對題”，最終醫生是“勞而無功”，加劇了目前已經十分緊張的醫患關系。第3頁，課件共28頁，創作于2023年2月不同藥物在人群中的有效率Hong-GuangXie，FruebFW.pharmacogenomicsstepstowardPersonalizedMedicinePersonalizedMedicine2008;2:325~327藥物有效率選擇性環氧化酶-2抑制劑80%抗抑郁藥62%抗哮喘藥60%抗心律失常藥60%抗糖尿病藥57%抗急性偏頭痛藥52%預防偏頭痛藥50%抗HCV藥47%抗尿失禁藥40%抗阿茨海默癥藥30%抗腫瘤藥25%第4頁，課件共28頁，創作于2023年2月比如：

有的人僅僅接觸極微量青霉素即發生過敏反應性休克，有的甚至死亡，而更多的人則無不良反應。藥物的療效和毒副作用往往應人而異不同病人對同一藥物表現出不同的藥物治療效果和毒副作用長期困擾我們的問題更多的現象是同一劑量，有些人表現為無效，有的人甚至中毒又比如：

如欲達有效治療作用，不同人群服用華法林的劑量可相差20倍！第5頁，課件共28頁，創作于2023年2月多因素影響患者對藥物的反應老年人兒童新生兒

肝功能腎功能

心功能飲食

吸煙合并用藥藥物反應個體差異身高/體重性別年齡臟器功能并發癥病程環境因素遺傳第6頁，課件共28頁，創作于2023年2月出現這種現象原因的認識不同病人對同一藥物表現出不同的藥物治療效果和毒副作用。此外，更多的現象是同一劑量，有些人表現為無效，有的人甚至中毒。認識的過程2.藥代酶、藥物轉運蛋白、藥物作用靶點等的表達水平不同多因素影響患者對藥物的反應1.個體之間差異性3.基因組DNA雙等位基因上單核苷酸的多態性而至基因多態性生物化學水平分子生物學水平生物個體水平第7頁，課件共28頁，創作于2023年2月藥物基因組學的研究步驟大致如下：(1)依據…；(2)研究…；(3)研制…；(4)在病人…。藥物基因組學AND個體化給藥

眾所周知，治療疾病的藥物成千上萬，即使針對一種疾病的治療藥物，往往也有數種甚至10多種。

藥物基因組學，又稱基因組藥物學或基因組藥理學，是藥理學或基因組學的一個分支。主要內容研究背景藥物基因組學的概念基因多態性與藥物作用相關性研究現狀藥物基因組學研究在個體化給藥中應用應用藥物基因組學指導用藥應符合以下原則：(1)患者…；(2)基因…；(3)基因檢測…。第8頁，課件共28頁，創作于2023年2月PGx概念：HGPPharmacologypharmacodynamics藥物基因組學人類基因組計劃藥理學藥效學藥物基因組學，又稱基因組藥物學或基因組藥理學，是藥理學或基因組學的一個分支。它是研究基因組或基因變異對藥物在人體內吸收、代謝、療效及不良反應產生影響的現象及其機制，從而指導新藥開發和合理用藥的一門新學科。第9頁，課件共28頁，創作于2023年2月藥物基因組學詮釋FDA“研究DNA和RNA特征的變異與藥物反應相關性的科學”or“研究一個大的基因集成，乃至整個基因組的變異與藥物作用不定之間的相關性”or“藥物(藥理學)與基因組相結合的科學”學術界“基因功能學與分子藥理學有機結合的科學”or“以藥物效應及安全性為目標，研究各種基因突變與其相關性”更為具體“研究完整基因，包括基因特性、基因表達及基因功能在藥物效應個體差異中的作用”第10頁，課件共28頁，創作于2023年2月相對簡單地運用已知的基因理論改善病人的治療藥物基因組學不是以發現人體基因組基因為主要目的以藥物效應及安全性為目標，研究各種基因變異與藥效及安全性的關系HGPPGx和一般意義上基因學區別第11頁，課件共28頁，創作于2023年2月藥物基因組學帶來的益處過去2001年起15年$8.8億平均需時平均耗資新藥開發藥物治療可為患者的選藥決策提供更多信息，使之更好地進行靶向治療、降低不良反應以及對疾病的早期干預成為可能，從而獲得藥物經濟學的最佳效益/成本比。2年$3億有了具體而又明確的方向，不僅可大大加快開發新藥的速度，而且還可節約大量資金。第12頁，課件共28頁，創作于2023年2月藥物基因組學為21世紀實現真正意義的個體化給藥——從“Onesize(ordose)fitsall到Isthisdrug(dose)foryou”

打下了堅實的科學基礎。第13頁，課件共28頁，創作于2023年2月藥物基因組學AND個體化給藥

眾所周知，治療疾病的藥物成千上萬，即使針對一種疾病的治療藥物，往往也有數種甚至10多種。

藥物基因組學，又稱基因組藥物學或基因組藥理學，是藥理學或基因組學的一個分支。藥物基因組學的研究步驟大致如下：(1)依據…；(2)研究…；(3)研制…；(4)在病人…。主要內容研究背景藥物基因組學的概念基因多態性與藥物作用相關性研究及現狀藥物基因組學研究在個體化給藥中應用應用藥物基因組學指導用藥應符合以下原則：(1)患者…；(2)基因…；(3)基因檢測…。第14頁，課件共28頁，創作于2023年2月個體化藥物治療涉及多因素

單獨分析某一變量的影響并不可靠，多因素分析結果更接近真實情況。60%遺傳因素病理因素用藥因素個體因素病理機能

病程人種、種族

家族遺傳

用藥方案合并用藥體內過程年齡、性別、體重生理機能生活習慣40%第15頁，課件共28頁，創作于2023年2月藥物療效和毒性的個體差異基因組藥代動力學藥物代謝酶藥物作用受藥物代謝、轉運、靶點多態性控制。基因變異(單核苷酸多態性)藥物轉運體藥物靶點藥效動力學藥物療效和毒性的個體差異第16頁，課件共28頁，創作于2023年2月PGx研究的內容研究內容基因多態性與藥物毒性Example基因多態性與藥效基因多態性與耐藥、抗藥性基因多態性和群體內容1內容2內容3內容4*基因多態性與藥物作用相關性的研究CYP2C9催化代謝大多數的抗凝藥物,該酶的基因變異會導致患者發生出血的嚴重不良反應,甚至死亡。DPYD功能缺陷一方面可以提高活性5-FU代謝產物的濃度，但同時也會產生嚴重的毒性不良反應。阿片類藥物的主要作用位點μ阿片受體，研究顯示阿片受體基因的118位點具有多態性，其變異的發生率約為10％。突變后的阿片受體蛋白對β-內啡肽的結合能力比天然受體的親和力大3倍。臨床上，為什么許多藥物長期使用會導致療效下降甚至無效？一些抗腫瘤藥物等。6－磷酸脫氫酶缺陷的多態性主要影響了非洲、亞洲、地中海人種的男性對許多藥物的敏感以及日本人對酒精的敏感性。第17頁，課件共28頁，創作于2023年2月第一步第二步第三步第四步

依據公共數據庫已報道的基因多態性及突變情況，結合觀察對象的基因組或基因測定數據，篩選可能的變異基因。

研究變異基因對藥物吸收、代謝、療效和不良反應的影響。

研制能夠用于判斷藥物療效和不良反應的基因診斷技術或開發變異基因診斷試劑盒。

在病人使用藥物之前，進行相關基因檢測，協助選擇合適的藥物，制定恰當的用藥劑量和用藥周期。PGx研究步驟大致如下個體化藥物治療第18頁，課件共28頁，創作于2023年2月PGx研究的對象藥物代謝酶基因藥物轉運體基因藥物受體基因藥物基因組學研究的對象主要是通過明確這三類基因的序列及表達變化，來判斷藥物有效性、排泄規律及毒副作用。第19頁，課件共28頁，創作于2023年2月研究現狀及問題地緣研究應用人才水平

單位點、單因素分析占主要地位；基因型分析多于單體型分析，缺少多基因（多位點）－多因素－定量化的分析與方案。

缺乏能提供該類專業藥學服務的臨床藥師。

研究工作多為國外，樣本多為國外，且數量和深度有限，由于種族差異，國外研究結果對國內臨床用藥指導意義有限。

研究結果多停留在定性分析上，可供臨床使用的定量化方案少。

多數研究停留在實驗室，缺少適于臨床工作的個體化方案。

另外，人們（患者、醫生）的思想理念的接受也有一個逐步提高的過程，醫療經費投入、醫保政策導向和基因檢測費用等問題，對該項工作的開展均有一定的影響。研究現狀第20頁，課件共28頁，創作于2023年2月藥物基因組學AND個體化給藥

眾所周知，治療疾病的藥物成千上萬，即使針對一種疾病的治療藥物，往往也有數種甚至10多種。

藥物基因組學，又稱基因組藥物學或基因組藥理學，是藥理學或基因組學的一個分支。藥物基因組學的研究步驟大致如下：(1)依據…；(2)研究…；(3)研制…；(4)在病人…。應用藥物基因組學指導用藥應符合以下原則：(1)患者…；(2)基因…；(3)基因檢測…。主要內容研究背景藥物基因組學的概念基因多態性與藥物作用相關性研究現狀藥物基因組學研究在個體化給藥中應用第21頁，課件共28頁，創作于2023年2月(1)患者的基因變異已經被證明可以影響藥物療效或不良反應；(2)基因檢測必須準確；(3)基因檢測結果應尊重個人意愿進行保密。應用藥物基因組學指導用藥應符合以下原則：PGx指導用藥三原則則三原第22頁，課件共28頁，創作于2023年2月PGx干預施行個體化治療的藥物

藥物種類1.臨床常用、需要長期使用的藥物。2.治療窗較窄、超過治療窗用藥風險增大。3.藥物反應個體差異大。4.沒有替代藥物可選。*逐步向用藥前讓患者接受基因檢測靠近5.特別昂貴、資源緊缺的藥物。第23頁，課件共28頁，創作于2023年2月比較常用的藥物與PGx的關系他汀類藥物SLCO1B1基因的變異會導致其編碼蛋白在肝內增加結合他汀類藥物的能力，使藥物在體內過量殘留。硝酸甘油乙醛脫氫酶2基因(ALDH2)如果有變異，則會降低酶的活性，無法產生有效“一氧化氮”，使得硝酸甘油難以發揮藥效。華法林CYP2C9基因變異的個體在接受華法林治療時對劑量的需求低，達到穩態濃度的時間比較長，在治療初期有更高的出血危險性。別嘌呤醇可能會有嚴重的皮膚反應。在使用別嘌呤醇的病人中，凡是產生皮膚不良反應者，100%會有HLA-B*5801基因變異。卡馬西平在亞洲人群中，每1000人就有1-6人會出現嚴重甚至致死的皮膚反應。其原因是患者具有人白細胞抗原等位基因HLA-B*1502。伊立替康UDP葡萄糖醛酸轉移酶1A1(UGT1A1)可以催化SN-38代謝為無活性的SN-38G。UGT1A1基因突變會造成中性粒細胞降低及其它毒性反應。氨基糖苷類抗生素大量研究證實，線粒體DNA12SrRNA基因A1555G或C1494T這兩種基因變異，是氨基糖苷類抗生素引發感音神經性耳聾的罪魁禍首。氯吡格雷CYP2C19基因的變異體對氯吡格雷的藥動學及藥效學均有不同程度的影響。有些變異可使藥效下降，有些變異則可增加出血的危險。第24頁，課件共28頁，創作于2023年2月三個有意思的案例男性患者，62歲，診斷：慢性淋巴系白血病，化療3個月后，因發熱、疲勞、呼吸困難入院；同時因幾年前發生創傷后癲癇而長期服用丙戊酸1500mg/d；入院后檢查雙側肺部有感染，還發現酵母菌，……加拿大學者，報告1例產婦因外陰切開術止痛而給予可待因60mg/q12h，產后10天喂養不佳改用母乳泵喂養，到第12天嬰兒皮膚呈灰色，第13天死亡；監測血濃度嗎啡為70ng/ml；而