椎間盤退變的基礎研究與進展

劉維鋼兵團醫院骨科中心1可編輯版椎間盤的生理、生化、生物力學特征

椎間盤是連接于各椎體的纖維軟骨盤，由髓核、纖維環、上、下軟骨終板構成。椎間盤的主要成分是水、膠原和蛋白多糖，水分約占８０％。膠原是體內最豐富的蛋白質，正常情況下纖維環中含有６０％Ⅱ型膠原和４０％Ⅰ型膠原。Ⅰ型膠原抗張力強，主要分布在纖維環外層；Ⅱ型膠原對抗壓縮力，主要分布在髓核內。2可編輯版椎間盤的生理、生化、生物力學特征蛋白多糖是椎間盤中主要的大分子結構：包括硫酸軟骨素、硫酸角質素和透明軟骨素三種糖胺多糖分子，它們的主要作用是保持正常椎間盤水分、電離子濃度及滲透壓，維持正常代謝和均勻分布椎間盤應力。椎間盤的大部分結構無直接血供，盤內細胞只能從周圍血管經椎間盤基質靠必需的溶質彌散獲取營養。椎體終板周圍滲透壓較低，并隨著年齡的增長而下降。3可編輯版軟骨板：1、透明軟骨構成，平均厚度1毫米，多微

孔，是髓核水分及代謝產物通路。2、無神經，無血管組織，無疼痛，不能修

復。4可編輯版纖維環：1、由在上、下軟骨板的周圍由呈同心層排列

的纖維組織組成。2、纖維環各層呈斜行和環形交錯重疊，前側

及兩側較厚，后側較薄。5可編輯版髓核：

為彈性膠狀物質，由粘多糖蛋白復合體、硫酸軟骨素和大量水分構成。水分出生時占90%，18歲80%，70歲70%，隨年齡增大，髓核纖維化程度增加，彈性及張力減退。6可編輯版椎間盤血供：胎兒時來自椎體及相鄰組織，12歲后血管閉鎖，不參與營養供應，使椎間盤成為無血運組織。營養供應主要依靠軟骨終板本身的半滲透膜作用，進行營養代謝。7可編輯版椎間盤退變病因8可編輯版椎間盤退變(IVDD)在臨床上往往表現為頸椎病、椎管狹窄、脊柱節段不穩、腰腿痛、椎間盤突出等病癥，據認為是頸、腰椎病發生發展的根本原因。椎間盤退變主要表現為椎間盤基質蛋白聚糖和水分含量減少及膠原蛋白成分改變，并繼發一系列病理性改變，是導致頸椎病、腰腿疼痛的主要原因，并嚴重影響患者的生活質量。9可編輯版

椎間盤是人體組織最早發生退行性改變的部位。許多學者已就IVDD的病因進行探討，但其確切的病因目前仍不明確。20世紀60年代起，國內外學者致力于椎間盤退變病因的研究，許多學者認為椎間盤退變是多種因素共同作用的結果。

10可編輯版影響IVDD主要因素1、營養代謝2、生物力學3、細胞凋亡4、細胞因子5、降解酶6、其它11可編輯版椎間盤營養供應減少椎間盤細胞營養成分的減少是椎間盤退變的一個基本因素。椎間盤營養供應主要有二：一是終板途徑。二是纖維環(AF)途徑。在缺氧環境中硫酸軟骨素（CS）合成明顯減少，導致蛋白聚糖聚合體解聚、含量減少、成分構成發生變化，是導致椎間盤退變的重要機制之一。12可編輯版椎間盤營養供應減少隨著年齡的增長，軟骨終板逐漸變薄，軟

骨終板的血管數目逐漸減少，血流減慢淤

積，PG含量減少，終板逐漸鈣化。軟骨終

板為椎間盤的營養通路，其鈣化將影響椎

間盤的生理過程。軟骨終板逐漸鈣化將阻

礙營養物質的供應，并阻礙椎間盤代謝廢

物的排除。13可編輯版椎間盤營養供應減少通道的阻塞可能是細胞營養不足、基質合成下降導致髓核退變的緣故。隨著椎間盤營養的降低、乳酸堆積、pH值降低、細胞代謝功能障礙，加速了細胞的死亡，最終導致椎間盤退變。因此，軟骨終板鈣化

引起的椎間盤營養供應減少可能是啟動椎

間盤退變的關鍵因素。14可編輯版生物力學機制生物力學因素在IVDD中作用突出。首先異

常的應力可直接損傷IVD結構，Kuga等進

行脊柱功能單位疲勞應力試驗發現纖維環

易于發生破裂，然而更重要的是力學因素

可通過影響IVD組織的生物學特性，導致IVD生物力學性能改變及其細胞代謝紊亂。

并且在持續壓應力作用下，髓核發生蠕變

、應力下降。15可編輯版生物力學機制椎間盤的主要生物力學功能是維持椎間隙高度，對抗壓縮力并使相鄰兩椎體的相對活動限制在很小的無痛范圍。異常的機械負荷是椎間盤退變的病因之一，尤其是與工作相關的力學因素及外傷一直被視為椎間盤退變的主要致病因素。16可編輯版生物力學機制陳立等研究表明，異常生物力學環境下，

則可直接導致終板PG聚合體解聚、含量

減少、成分構成發生變化，是導致椎間

盤退變的重要機制之一；研究還發現，

在異常應力下，終板的血管分布明顯減少

，使得細胞外環境氧合及葡萄糖等營養物

質減少，這可能是異常應力導致終板加速

退變的重要機制。17可編輯版細胞凋亡椎間盤活性細胞減少及隨之而來的細胞外基質合成減少和成分改變，是導致IVDD的病理基礎，而椎間盤細胞過度凋亡是導致椎間盤細胞減少的直接原因。Ha等研究發現，椎間盤脫出患者椎間盤細胞凋亡率達74.3%，椎間盤突出者為42.8%，而正常對照組僅為28%。Stanic等研究證實，退變椎間盤標本(包括髓核與終板細胞)中椎間盤細胞凋亡率高達53%-73%；18可編輯版細胞凋亡隨著椎間盤退變的進展，尤其是細胞數量

的減少，有不同程度的細胞凋亡發生。凋

亡等因素可引起終板及其軟骨下骨髓血管

的分布減少、管腔變細，導致椎間盤內營

養減少及代謝產物瘀積，使椎間盤內的pH

值、氧分壓、滲透壓等因子異常變化。19可編輯版細胞凋亡目前認為椎間盤細胞凋亡最重要的始動因

素為椎間盤過度載荷。金明煦等首次發現

切除的退變椎間盤中有Fas/APO-1蛋白較

高表達。隨后Park等研究提示椎間盤細胞

可通過Fas/FasL途徑發生凋亡。目前發現

白介素－1β轉化酶（ICE）是細胞凋亡的核

心酶。20可編輯版細胞因子研究發現，細胞因子是通過影響椎間盤內

膠原和PG含量而參與椎間盤退變過程。與

椎間盤退變最相關的細胞因子有白介素(IL)-1、IL-6、IL-18、腫瘤壞死因

子(TNF)-α、轉化生長因子(TGF)-β

、骨形態發生蛋白(BMP)、一氧化氮(NO)等。21可編輯版細胞因子1.IL-1作為炎癥介質，具有細胞破壞能力。IL-1可通過促進PG的降解而參與椎間盤

退變過程。IL-1可通過改變MMP的生物

活性及抑制基質中PG的合成而作用于椎間

盤退變過程。2.IL-6也是重要的炎癥介質，可刺激炎癥細

胞的聚集、激活和其他炎癥介質的釋放，促進椎間盤退變的炎癥過程。22可編輯版細胞因子3.NO是一種氣體生物信使分子，可快速透過生物膜擴散，在心腦血管調節，神經、免疫調節等方面發揮著十分重要的生物學作用。目前有許多研究證實，NO作為一種新型介質在椎間盤退變過程中起著重要作用。NO參與椎間盤退變過程主要體現在兩個方面，即影響椎間盤炎癥進程和影響椎間盤細胞外基質的正常代謝。NO可在原位誘導椎間盤細胞調亡，促使椎間盤內細胞數進一步減少，造成椎間盤基質成分減少從而加速其退變過程。23可編輯版降解酶間盤是體內最大的無血運組織，低氧時細

胞無氧代謝增加，乳酸清除減少，乳酸儲

積，細胞外環境pH減低，體內試驗證實

退變間盤內的pH介于5.7-6.3。這不僅

損害細胞的新陳代謝，影響細胞的生物合

成功能，還為基質蛋白酶發揮細胞外蛋白

水解酶作用，使椎間盤基質分解加速，導

致椎間盤退變。24可編輯版降解酶基質酶是椎間盤退變的中間環節，其中最

重要的基質降解酶是中性蛋白酶，可分為

兩大類，基質金屬蛋白酶（Matrixmetalloproteinases，MMPs）和絲氨酸蛋白酶

（serineproteinases，SP）：基質金屬蛋

白酶是分解細胞外基質的關鍵酶類，幾乎

能降解細胞外基質的所有成分，是一類結

構中含有Zn2+

、Ca2+

的蛋白水解酶。25可編輯版降解酶最近研究表明在椎間盤組織的破壞過程中

，除基質金屬蛋白酶(MMPs)外，組織蛋白

酶(Cathepsins)也是能夠降解膠原和粘蛋

白的蛋白水解酶。研究表明Cathepsins

在骨性關節炎和類風濕關節炎的關節軟骨

的破壞過程中起作用，然而，關于在椎間

盤退變中的作用的研究還較少。26可編輯版其他因素除上述因素外，IVDD還與其他眾多因素，如相關遺傳基因的多態性和突變性、髓核組織的自身免疫原性、個體年齡、職業、是否吸煙等相關。目前研究較多的是遺傳因素，尤其是遺傳基因的確定方面。Videman等對75對男性單卵雙胎的5年隨訪研究發現，職業提舉和業余運動對椎間盤退變影響甚微，而遺傳因素占據發病原

因中的主導地位。27可編輯版總結綜上所述將椎間盤退變的原因歸結為:(1)椎間盤軟骨終板的退變以及髓核纖維化

和水化程度的下降,導致椎間盤細胞營養和

存活力的下降;(2)基質成分的降解和修飾,致使椎間盤形態

和承受負荷能力下降;(3)機械負荷對椎間盤基質的影響。28可編輯版總結雖然椎間盤退變性疾病的精確的病理生理過程仍不明確，但最終共同的表現都是椎間盤細胞數量的減少和功能的降低，導致聚合蛋白聚糖和主膠原的進行性減少。29可編輯版椎間盤退變治療30可編輯版退變椎間盤的基因治療基因治療是通過轉基因的方法，維持正常椎間盤細胞群種的表型和數量，增強細胞合成髓核內蛋白多聚糖和Ⅱ型膠原的能力，從而延緩和逆轉椎間盤退變。要實現此目標，一是轉導能夠增強髓核細胞生物學活性的外源性基因來促進合成代謝功能；二是轉導能夠抑制細胞外基質降解的基因來阻止分解代謝的過程。31可編輯版椎間盤退變細胞治療廣義的細胞治療包括體外培養椎間盤細胞

移植，結合組織工程的椎間盤細胞移植。

非椎間盤細胞移植，結合基因工程的細胞

移植。目前研究的熱點主要是間質干細胞移植、

自體軟骨細胞移植及髓核細胞移植。32可編輯版1、間質干細胞移植Sakai等在兔椎間盤退變模型中注入由膠原基質包裹的間質干細胞。4周后，這些間質干細胞仍存活，相應的椎間盤內蛋白多糖含量增加。隨后的研究發現，自體間質干細胞植入退變椎間盤后能夠誘導其向髓核細胞分化并增加蛋白多糖和Ⅱ型膠原的含量，同時能夠部分改善椎間盤高度和椎間盤的水合作用。由此，可以推斷間質干細胞植入后能夠分化成髓核細胞或者促進

原有髓核細胞的再生。33可編輯版2、自體軟骨細胞移植2002年的一項前瞻、隨機、對照性研究表明，相對于單純的椎間盤摘除術，椎間盤摘除后再植入自體椎間盤軟骨細胞更為安全、有效。Meisel等認為通過自體椎間盤軟骨細胞移植能夠使椎間盤獲得生物代謝和機械力學功能的完整性。他們開展了一項命名為“歐洲椎間盤”的前瞻、隨機、多中心的臨床試驗，目標是評價自體椎間盤軟骨細胞移植的遠期效果。表明自體軟骨細胞移植是有效的。34可編輯版3、髓核細胞移植目前可行的辦法有兩種：(1)激活髓核細胞使其產生更多的細胞外

基質；(2)重新植入髓核細胞，從而增加基質含

量。認為髓核細胞的培養應該分兩個階段

第一個階段是數量的擴增；

第二階段則是細胞表型表達能力的增強。35可編輯版分子治療目前，椎間盤退變的生物療