伊立替康安全性管理齊魯制藥王紅敏伊立替康的臨床應(yīng)用廣泛轉(zhuǎn)移性大腸癌；其他晚期腫瘤如：胃癌、肺癌、胰腺癌、宮頸癌、卵巢上皮細(xì)胞癌。伊立替康作用機(jī)制伊立替康是喜樹(shù)堿的半合成衍生物體內(nèi)活化成代謝物SN38，活性為伊立替康的100~1000倍拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑拓?fù)洚悩?gòu)酶I-DNA的復(fù)合形式抑制DNA單鏈斷裂后的修復(fù)雙鏈斷裂最后導(dǎo)致細(xì)胞死亡主要作用在細(xì)胞周期S期伊立替康—前體藥物化學(xué)名：(+)-(4S)-4,11-二乙基-4-羥基-9-[(4-哌啶基哌啶)羰基]-1H-吡喃并[3,4:6,7]吲哚嗪[1,2b]喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮鹽酸鹽三水合物。4119413吡喃1吲哚嗪喹啉121467哌啶IrinotecanIrinotecanABCB1ABCC1ABCC2ABCG2SN-38UGT1A1UGT1A7UGT1A9SN-38GSN-38GUGT1A1UGT1A7UGT1A9由膽汁分泌入腸道APCNPCSN-38SN-38CYP3A4CYP3A5ABCB1ABCC1ABCC2ABCG2CES1CES2肝細(xì)胞膜伊立替康代謝過(guò)程腸道細(xì)菌產(chǎn)生的β-葡萄糖醛酸酶UGT1A1是一種什么酶

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGTs)是一大類(lèi)能催化葡萄糖醛酸與親核底物結(jié)合的膜結(jié)合酶，主要存在于肝臟

人類(lèi)的UGTs被分為UGT1，UGT2兩個(gè)家族

UGT1的基因至少包括13個(gè)亞型：UGT1A1，UGT1A3-10，UGT1A2P、UGT1A11P、UGT1A12P、UGT1A13P

UDP-葡萄糖醛基轉(zhuǎn)移酶1A1（簡(jiǎn)稱UGT1A1），參與多種物質(zhì)的葡萄糖醛基化，這一結(jié)合反應(yīng)的目的在于增加底物的水溶性，增加從膽汁和尿液中的排泄量，達(dá)到物質(zhì)代謝、解毒的目的。7UGT1A1UGT1A1*1A(TA)6TAAUGT1A1*27686C>AUGT1A1*291099A>CUGT1A1*6211G>AUGT1A1*28A(TA)7TAAUGT1A1*33A(TA)5TAAUGT1A1*34A(TA)8TAAUGT1A1G-3156A啟動(dòng)子區(qū)EXONGenetMed2009:11(1):21–34不同人群的發(fā)生基因型或突變概率略有不同！UGT1A1*28位點(diǎn)的相關(guān)結(jié)構(gòu)UGT1A1基因啟動(dòng)子區(qū)具有一定多態(tài)性，隨著TA重復(fù)序列數(shù)目(5-8)的增加，UGT1A1表達(dá)下降。UGT1A1表達(dá)的下降，會(huì)導(dǎo)致SN-38的蓄積，從而發(fā)生腹瀉/中性粒細(xì)胞減少的幾率顯著增加。粒細(xì)胞降低腹瀉UGT1A1啟動(dòng)子區(qū)變異型的命名

6/6型：UGT1A1*1*1，最為常見(jiàn)，且活性較強(qiáng)，又稱為野生型

6/7型：UGT1A1*1*28，活性略有降低，又稱為雜合子突變型

7/7型：UGT1A1*28*28，最少見(jiàn)，活性最低，又稱為純合子突變型

UGT1A1啟動(dòng)子的不同變異型來(lái)自先天遺傳，并非患結(jié)直腸癌后所產(chǎn)生的突變強(qiáng)細(xì)胞毒性無(wú)毒性代謝酶毒副作用產(chǎn)生機(jī)理：伊立替康的毒副作用預(yù)測(cè)

JNatlCancerInst,2007.99(17):p.1290-5

FDA要求在伊立替康藥品標(biāo)簽上加入警示，UGT1A1*28突變?nèi)菀资够颊弋a(chǎn)生中性白血球減少，要求臨床醫(yī)師慎重考慮給藥劑量并建議患者在使用伊立替康前先檢測(cè)是否帶有UGT1A1*28突變。UGT1A1突變型——UGT1A1*28低酶活，不能完全代謝UGT1A1TA重復(fù)序列與伊立替康35.716.38.6051015202530354045506/66/77/7P=0.007UGT1A1genotype%grade4/5neutropeniaN=52441.933.814.30510152025303540456/66/77/7UGT1A1genotypeObjectiveresponse(%)P=0.045FromMcLeodetal,2004中國(guó)人UGT1A16/6基因型攜帶率高于白種人王巖等.中華腫瘤雜志2007;29(12):913-918.患者伊立替康治療后遲發(fā)性腹瀉發(fā)生率：中國(guó)vs.歐美LiuCY,etal.Cancer2008;112:1932-1940.王巖等.中華腫瘤雜志2007;29(12):913-918.KohneCH,etal.JClinOncol2005;23:4856-4865.DouillardJY,etal.Lancet2000;35:1041-1047.3/4級(jí)腹瀉發(fā)生率中國(guó)人的數(shù)據(jù)歐美人的數(shù)據(jù)UGT1A1

6/6基因型最有利于伊立替康的治療

(歐洲研究)UGT1A1*28基因亞型(白種人研究)6/6(n=91)6/7(n=98)7/7(n=25)P中位生存期(年)2.42.01.60.0083/4級(jí)血液學(xué)毒性(%)7.710.248.00.001中位至毒性發(fā)生時(shí)間(周)5.93.22.10.016因毒性住院(%)14.425.345.80.001短期死亡(%)2.95.212.80.027*該研究中伊立替康為小劑量給藥ShulmanK,etal.Cancer2011DOI:10.1002/cncr.25735.UGT1A16/6基因型最有利于伊立替康的治療

(亞洲研究)基因型分類(lèi)2~4度遲發(fā)性腹瀉

3~4度遲發(fā)性腹瀉例數(shù)/總數(shù)%P1例數(shù)/總數(shù)

%P1

6/6型11/5819.0%0.0034/586.9%0.0256/7型27/6541.5%12/6518.5%

7/7型15/2951.7%8/2927.6%

基因型分類(lèi)3~4度中性粒細(xì)胞減少

4度中性粒細(xì)胞減少例數(shù)/總數(shù)%P1例數(shù)/總數(shù)

%P1

6/6型10/5817.2%0.0213/585.2%0.324

6/7型26/6540.7%6/659.2%

7/7型8/2927.6%13/2913.8%

王巖等.中華腫瘤雜志2007;29(12):913-918.遲發(fā)性腹瀉的規(guī)范處理發(fā)生第一次腹瀉時(shí)立刻服用洛哌丁胺4mg口服，以后2h一次，一次2mg直到稀便后繼續(xù)使用12h。洛哌丁胺最多使用48h；使用洛哌丁胺腹瀉次數(shù)不減少且加重時(shí)，應(yīng)采取以下措施：

1.抑制消化液分泌，減少消化液生成：奧曲肽：Ⅱ度腹瀉0.1-0.15mg，皮下注射，8-12h一次；

Ⅲ-Ⅳ腹瀉0.4-0.5mg+生理鹽水250ml，緩慢靜脈滴注4h，8-12h一次。

2.減少腸蠕動(dòng)，增加水、電解質(zhì)吸收：復(fù)方苯乙哌啶：2片/次，3次/天。

3.吸附腸腔有害物質(zhì)SN-38：思密達(dá)、活性炭等。

通過(guò)上述處理，90%以上的患者大便次數(shù)顯著減少，3-5天基本恢復(fù)正常。IV度腹瀉的處理奧曲肽大劑量使用，苯乙哌啶、活性炭等繼續(xù)使用；應(yīng)及時(shí)采取以下措施：靜脈補(bǔ)液，保持水、電解質(zhì)和酸堿平衡，對(duì)癥治療；口服或靜脈滴注抗生素：抑制腸道細(xì)菌生長(zhǎng)，減少細(xì)菌所產(chǎn)生的β-葡萄糖醛酸酶，使腸腔內(nèi)的SN-38G不能轉(zhuǎn)化為SN-38，如慶大霉素、喹諾酮類(lèi)。增強(qiáng)腸上皮細(xì)胞的修復(fù)能力，維護(hù)腸道組織結(jié)構(gòu)和屏障功能:

谷氨酰胺：3粒/次，每天3次，連服2周。提高腸腔pH值，堿性環(huán)境下SN-38轉(zhuǎn)變?yōu)轸人猁}形式，降低活性：碳酸氫鈉片：2g/次,每天3次。誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生UGT1A1，使得排泄至腸道的SN-38經(jīng)腸道催化生成無(wú)活性的SN-38G：沙利度胺口服100mg，每晚睡前1次，持續(xù)1周。飲食方面的注意少吃多餐。不吃易引起腹瀉和腹痛的含纖維多的食物：