真性紅細胞增多癥

概述壹·診斷程序貳·疾病的分期叁·治療原則及方案肆·伍·療效判斷本文檔共26頁；當前第1頁；編輯于星期一\17點59分概述近十年來，真性紅細胞增多癥(pv）的診治認識有了長足的進步。為給我國血液科醫師提供規范化的臨床實踐指導，由中華醫學會血液學分會白血病淋巴瘤學組牽頭，廣泛征求國內專家意見，結合我國現況，反復多次修改，從PV的診斷程序、實驗室檢查、診斷標準和治療原則等方面最終達成本共識。本文檔共26頁；當前第2頁；編輯于星期一\17點59分一、診斷程序1．病史采集：必須仔細詢問患者年齡，有無血管栓塞病史，有無心血管高危因素（如高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙和充血性心力衰竭），有無疲勞、早飽感、腹部不適、皮膚瘙癢和骨痛，以及活動力、注意力、此前1年內體重下降情況，有無不能解釋的發熱或重度盜汗及其持續時間，家族有無類似患者，有無長期高原生活史等。本文檔共26頁；當前第3頁；編輯于星期一\17點59分一、診斷程序1．病史采集：建議在患者初診時及治療過程中評估療效時采用骨髓增殖性腫瘤總癥狀評估量表（MPN-10）進行癥狀負荷評估。本文檔共26頁；當前第4頁；編輯于星期一\17點59分一、診斷程序2．實驗室檢查：以下實驗室檢查為疑診PV患者的必檢項目：①外周血細胞計數：②骨髓穿刺涂片和外周血涂片分類計數：③骨髓活檢切片病理細胞學分析和網狀纖維（嗜銀）染色：④血清紅細胞生成素（EPO）水平測定：本文檔共26頁；當前第5頁；編輯于星期一\17點59分一、診斷程序2．實驗室檢查：⑤JAK2V617F和JAK2第12外顯子基因突變檢測。有家族病史者建議篩查EPOR、VHL、EGLN1/PHD2、EPAS1/HIF2α、HGBB、HGBA和BPGM等基因突變：⑥肝臟、脾臟超聲或CT檢查。有條件單位可行骨髓細胞體外BFU-E(±EPO)和CFU-E(±EPO)培養確認是否有內源性紅系集落形成。本文檔共26頁；當前第6頁；編輯于星期一\17點59分1、真性紅細胞增多癥(PV)診斷標準(WHO2008)主要標準：1.男性Hb>185g/L、女性Hb>165g/L或者紅細胞容積增加；2.存在JAK2V617F突變或JAK激酶其他位點如12號外顯子突變次要標準：1.骨髓病理提示粒紅巨三系增生，無纖維化改變2.血清促紅細胞生成素（EPO）水平低于正常3.體外培養有內源性紅系集落形成二、診斷標準:PV的診斷需要滿足兩個主要標準和一個次要標準或第一個主要標準和兩個次要標準本文檔共26頁；當前第7頁；編輯于星期一\17點59分二、診斷標準在WHO(2008)診斷標準的基礎上提出的2014年修訂建議標準如下：主要標準：①男性HGB>165g/L、女性>160g/L,或男性HCT>49%、女性>48%②骨髓活檢示三系高度增生伴多形性巨核細胞③有JAK2突變。次要標準：血清EPO水平低于正常參考值水平。PV診斷需符合3條主要標準或第1、2條主要標準和次要標準。本文檔共26頁；當前第8頁；編輯于星期一\17點59分二、診斷標準2．真性紅細胞增多癥后骨髓纖維化(post-PVMF)診斷標準：采用骨髓纖維化研究和治療國際工作組(IWG-MRT)標準。主要標準(以下2條均需滿足)：①此前按WHO診斷標準確診為PV。②骨髓活檢示纖維組織分級為2/3級(按0-3級標準)或3/4級(按0-4級標準)。本文檔共26頁；當前第9頁；編輯于星期一\17點59分二、診斷標準2．真性紅細胞增多癥后骨髓纖維化(post-PVMF)診斷標準：次要標準(至少符合其中2條)：①貧血或不需持續靜脈放血(在未進行降細胞治療情況下)或降細胞治療來控制紅細胞增多：②外周血出現幼稚粒細胞、幼稚紅細胞：③進行性脾臟腫大(此前有脾臟腫大者超過左肋緣下5cm或新出現可觸及的脾臟腫大)：④以下3項體質性癥狀中至少出現1項：過去6個月內體重下降>10%、盜汗、不能解釋的發熱(>37.5℃)。本文檔共26頁；當前第10頁；編輯于星期一\17點59分三、預后判斷標準PV患者確診后，為了更好地指導治療選擇，應對患者的預后分組作出判斷。采用Tefferi等提出的預后分組積分系統：依年齡(≥67歲為5分，57-66歲為2分)、WBC>15×109/L(1分)和靜脈血栓（1分）分為低危組(0分)、中危組(1或2分)和高危組(≥3分)本文檔共26頁；當前第11頁；編輯于星期一\17點59分四、治療1．治療目標：PV的治療目標是避免初發或復發的血栓形成、控制疾病相關癥狀、預防post-PVMF和(或)急性白血病轉化。多血癥期治療目標是控制HCT<45%。本文檔共26頁；當前第12頁；編輯于星期一\17點59分四、治療2．一線治療選擇（1）對癥處理：靜脈放血和骨髓抑制藥物對皮膚瘙癢常無效。由于熱水洗澡可使之加重，應告誡患者減少洗澡次數或避免用過熱的水洗澡。阿司匹林和塞庚定有一定療效，但抗組胺藥物無效。本文檔共26頁；當前第13頁；編輯于星期一\17點59分四、治療2．一線治療選擇（2）血栓預防：由于栓塞是PV患者的主要死亡原因，因此，確診患者均應進行血栓預防。首選口服低劑量阿司匹林(100mg/d)，不能耐受的患者可選用口服潘生丁。本文檔共26頁；當前第14頁；編輯于星期一\17點59分四、治療2．一線治療選擇

（3）靜脈放血：一般來說，開始階段每2-4d靜脈放血400-500ml，HCT降至正?；蛏愿哂谡Ｖ岛笱娱L放血間隔時間，維持紅細胞數正常(HCT<45%)。HCT>64%的患者初期放血間隔期應更短，體重低于50kg的患者每次放血量應減少，合并心血管疾患的患者應采用少量多次放血的原則。靜脈放血可使頭痛等癥狀得到改善，但不能降低血小板和白細胞數，對皮膚瘙癢和痛風等癥狀亦無效。本文檔共26頁；當前第15頁；編輯于星期一\17點59分四、治療2．一線治療選擇

（3）靜脈放血：年齡<50歲且無栓塞病史患者可首選此種治療方法。紅細胞單采術可在短時間內快速降低HCT，在必要時可以采用此治療。反復靜脈放血治療可出現鐵缺乏的相關癥狀和體征，但一般不進行補鐵治療。本文檔共26頁；當前第16頁；編輯于星期一\17點59分四、治療2．一線治療選擇（4）降細胞治療：高?；颊邞邮芙导毎委?。對靜脈放血不能耐受或需頻繁放血、有癥狀或進行性脾臟腫大、有嚴重的疾病相關癥狀、PLT>1500×109/L以及進行性白細胞增高亦為降細胞治療指征。

羥基脲或α干擾素(IFN-α)為任何年齡PV患者降細胞治療的一線藥物。在年輕患者(<40歲)中，羥基脲應慎用。年長患者(>70歲)可考慮間斷口服白消安。本文檔共26頁；當前第17頁；編輯于星期一\17點59分四、治療2．一線治療選擇（4）降細胞治療：羥基脲起始劑量為30mg/kg/d，口服，1周后改為5-20mg/kg/d，需維持給藥并調整用藥劑量，聯合靜脈放血治療(必要時采用紅細胞單采術)可降低栓塞并發癥。IFN-α用藥量為(9-25)×106U/周(分3次皮下注射)。用藥6-12個月后，70%患者的HCT可獲控制，20%的患者可獲部分緩解，10%無效。此外，還可使血小板計數、皮膚瘙癢和脾臟腫大得到顯著改善。本文檔共26頁；當前第18頁；編輯于星期一\17點59分四、治療3．二線治療選擇：約25%的患者對羥基脲耐藥或不耐受（表1），20%-30%的患者對干擾素不耐受，這些患者可采用二線治療。本文檔共26頁；當前第19頁；編輯于星期一\17點59分四、治療:

3．二線治療選擇：表1

真性紅細胞增多癥患者羥基脲治療耐藥或不耐受的判斷標準本文檔共26頁；當前第20頁；編輯于星期一\17點59分四、治療3．二線治療選擇：（1）32P：靜脈給予32P

2-4mCi治療1次常可使疾病得到很好的控制，間隔6-8周后可依首劑療效再次給予。32P治療最大的不良反應是遠期發生治療相關性白血病或骨髓增生異常綜合征(MDS)及腫瘤。32P治療后10年的白血病/MDS風險率為10%，腫瘤風險率為15%。20年時白血病或MDS發生風險率可增高至30%。本文檔共26頁；當前第21頁；編輯于星期一\17點59分四、治療3．二線治療選擇：（2）白消安：2-4mg/d，口服，幾周后常可同時使血小板和白細胞計數下降至正常，停藥后血細胞計數維持正常幾個月至幾年不等。一個大系列研究顯示白消安治療患者的中位首次緩解期為4年。白消安可致嚴重骨髓抑制，用量不宜超過4mg/d。本文檔共26頁；當前第22頁；編輯于星期一\17點59分四、治療3．二線治療選擇：（3）蘆可替尼：在一項國際、隨機、開放標簽、多中心Ⅲ期臨床試驗中，依賴靜脈放血治療伴有脾臟腫大的PV患者隨機接受蘆可替尼(110例,起始劑量20mg/d)或標準治療(112例,醫師根據情況選用羥基脲、干擾素、阿拉格雷、來那度胺、沙利度胺或不予任何治療),32周時蘆可替尼和標準治療組患者的HCT控制率(HCT<45%)分別為60%和20%,脾臟容積減少35%的比例分別為38%和1%,完全血液學緩解率分別為24%和9%,癥狀下降50%的患者比例分別為49%和5%。

本文檔共26頁；當前第23頁；編輯于星期一\17點59分四、治療3．二線治療選擇：（3）蘆可替尼：據此結果，2014年12月蘆可替尼被FDA批準用于治療羥基脲療效不佳或不耐受的PV患者。推薦起始劑量為20mg/d，在開始治療的前4周不進行劑量調整，每次劑量調整間隔不應少于2周，最大劑量不超過50mg/d。本文檔共26頁；當前第24頁；編輯于星期一\17點59分四、治療3．二線治療選擇：（3）蘆可替尼：蘆可替尼最常見的血液學不良反應為3/4級的貧血、血小板減少以及中性粒細胞減少，但極少導致治療中斷。治療過程中外周血PLT<50×109

/L或中性粒細胞絕對值<0.5×109