10注射劑無菌灌裝技術(shù)——crystal全密閉瓶灌裝技術(shù)原著：JacquesThilly；Beno?tVerjans校譯：高鵑國際制藥工程協(xié)會將“2023年度制藥設備創(chuàng)獎”授予葛蘭素-史克公司的全密閉瓶注射劑無菌灌裝設備(CVFL)。該套設備已在比利時安裝使用，用于臨床試驗用藥品的生產(chǎn)該技術(shù)是無菌制藥工藝的重大突破對直接接觸藥品的包裝材料有的要求，我們從美國注射劑工業(yè)協(xié)會〔 PDA〕近出版的《PracticalAsepticProcessing:FillandFinish》中摘錄并翻譯，供業(yè)內(nèi)人士參考。GSK生物分公司于2023年啟動投資一項的注射劑無菌灌裝技術(shù)爭論。大事報道。盡管生產(chǎn)企業(yè)格外重視無菌灌裝操作，污染風險始終存在。200個床位的醫(yī)院里，一個月內(nèi)有28個生兒死亡〔CDC，199。經(jīng)疾病預防和把握中心調(diào)查，是當?shù)啬持扑幤髽I(yè)因工藝過程導致注射藥品污染。醫(yī)護人員對瓶塞外表處理不當導致針頭嚴峻污染的現(xiàn)象也常常被無視。2464%的醫(yī)護人員曾經(jīng)見到被污染的藥品。C但是，近來很多機構(gòu)建議兒童和孕婦用注射劑不應含有防腐劑。另外，造假的威逼過去只在第三世界國家存在，現(xiàn)在已在興盛國家消滅。有10%320億美元的經(jīng)濟損失。在局部國家，如尼日利亞的假藥比率甚至高達50〔WHO2023。假藥常存在嚴峻質(zhì)量問題。因活性成分缺乏或用藥劑量不正確，可導致患者治療無效，病情惡化。更嚴峻的是藥品污染導致的嚴峻后果，最著名的是TimFagan污染大事Amgen公司的EpogenTimFagan的法案的通過。這部法案加強了對制假公司和個人的法律打擊。當前玻瓶工藝面臨的主要問題是生產(chǎn)簡潔，生產(chǎn)遍布世界各地，格外簡潔被意識到恐驚分子能夠通過各種途徑攻擊西方國家。有資質(zhì)的操作和維護人員，也需要QA/QC部門的支持。這種簡潔性主要來自玻用、大面積公共設施和建筑用地。例如，一條隔離器灌裝流水線，常規(guī)產(chǎn)能為42，000瓶/C級〔ISO8級〕300平方米，整體設備1000萬歐元。綜上所述，需進展無菌工藝技術(shù)的創(chuàng)爭論。保障藥品安全，抵抗造假和生物恐驚主義；簡化無菌灌裝工藝及操作。全密閉瓶灌裝技術(shù)〔Medinstill公司注冊射劑的無菌灌裝，如疫苗、抗體、蛋白等其它熱敏感產(chǎn)品。這種工藝的特點是：該技術(shù)流水線不設洗瓶工序，全密閉瓶轉(zhuǎn)運時需保持清用于重密封，而不影響產(chǎn)品。6個主要步驟組成，如以下圖。MoldingMoldingsiteIrradiationunitMolding&Closing(Class100/A/ISO5)Assembly(Class100,000/C/ISO8)Sterilization(Gammairradiation)PharmaceuticalsiteFillinglineunderbarrier(Class100/A/ISO5)Clean&sterile“readytofill”vialCappingLaserre-sealingFilling首先，藥瓶在百級/ISO5的環(huán)境中生產(chǎn)以保證瓶內(nèi)清潔。制造時瓶體成型和瓶塞制造同時進展，然后通過機械手將他們馬上組合。在此過程中百級/ISO5的具有優(yōu)良性狀的環(huán)烯烴共聚物〔COC〕制造。構(gòu)造，通過簡潔壓力組裝即可完全確保封閉完整性。γ射線照耀是適宜的，能夠確保藥瓶無菌。3步操作，清潔無菌的藥瓶已制做完成，轉(zhuǎn)運至藥品生產(chǎn)現(xiàn)場即可進展灌裝。后3步是灌裝、激光再密封和軋蓋，均在隔離裝置內(nèi)完成。進入隔離裝置前，瓶塞外表應通過微電子束照耀，避開污染。灌裝工藝在百級/ISO5隔離裝置中完成。首先鉛筆點狀針頭插入瓶塞，灌入TPE材料制造瓶塞。傳統(tǒng)膠塞經(jīng)激光照耀可能會被點燃，針孔無法密閉。密閉完整性。制瓶工藝的無菌技術(shù)瓶被封閉后無法去除粒子和內(nèi)毒素，所以瓶內(nèi)干凈度很重要。盡管γ射線滅低，以免產(chǎn)生內(nèi)毒素。塑料模制瓶與傳統(tǒng)的玻瓶不同，其在百級/ISO5環(huán)境中完成密閉組合，環(huán)境級別高，符合相關(guān)全部要求。而玻瓶在GMP把握區(qū)清洗，環(huán)境級別低，還要高溫去除熱原。理的幾何空間布局。好的機械手設計只接觸瓶體和瓶塞的非關(guān)鍵外表，機械手嚙合外表保持平于在高干凈級房間內(nèi)操作〔十級/ISO。等細節(jié)設計。瓶體和瓶塞封閉完畢后，轉(zhuǎn)移至萬級/ISO7房間，進一步自動組裝和包裝。該步驟具有如下特點：百級/ISO5和萬級/ISO7轉(zhuǎn)運后馬上進展是否缺塞的檢查。簡潔。100%的拉力試驗。完成瓶高全檢后，通過兩個工位吹去離子空氣除靜電。最終藥瓶在盤狀裝載系統(tǒng)上自動包裝。不溶性微粒檢測，結(jié)果自動記錄，并可進展趨勢分析。這種高科技坐標檢測儀〔CMMs〕可周期性把握全部關(guān)鍵維度參數(shù)。GMP對瓶子的要求是無可見異物；不溶性微粒極少，難于測到；微生物負0。無菌灌裝技術(shù)蓋系統(tǒng)。灌裝機對灌裝工藝進展深度分析后細心設計，保證明現(xiàn)良好地穿刺/灌裝。與開放10〔2.2磅的垂直力。針頭的設計格外重要，需符合以下要求：針頭具有良好的機械耐磨性，能夠承受一個完整批次中數(shù)千次的穿刺。體濺到瓶壁，產(chǎn)生潛在泡沫。針頭不能產(chǎn)生可見異物及不溶性微粒。熱量。穿刺設計應保證針頭從膠塞內(nèi)拔出時無任何殘留液體。要求針頭四周橡A級，略低于常規(guī)熱固硫化膠塞。灌裝的精度與瓶內(nèi)壓力有關(guān)。爭論覺察當針提起和拔出暴露時，因壓差變化針尖會有液滴。在針桿上設置4個能伸入瓶內(nèi)的通氣槽，把握瓶內(nèi)壓力，防止液滴產(chǎn)生。通氣槽設計尺寸應足夠大，灌裝后通氣時間要盡量短。最優(yōu)設計是激光重密封前穿刺孔外表和底部相匹配，這樣可提高焊接由此可見，滿足上述全部要求的針頭設計是有特別性的。激光重密封機瓶塞由熱塑性橡膠制成。這種材料和其它同類材料一樣，受熱熔化，構(gòu)造無160°C1秒鐘內(nèi)完成的快速照耀，照耀能量是6～7瓦，選用電信業(yè)廣泛應用的半導體激光器。其特點是承受空氣冷卻，不需其它特別氣體；通過光纖傳遞，產(chǎn)生一個直徑4毫米的光盤，掩蓋后形成的，又稱為激光平頂曲線。橡膠配方應選擇能夠吸取波長為980nm激光的材料，可用一種特別的有色母粒材料對吸取率進展調(diào)整，避開消滅兩類問題：溫度過高，只外表一層發(fā)生了再熔化吸取率過低，能量穿過橡膠層，影響內(nèi)部的液體產(chǎn)品溫度測量覺察：1170～175℃；937～38℃之間不影響瓶內(nèi)液體和空氣的溫度〔特別試驗說明，空氣溫度上升0.2℃，液體不發(fā)生變化〕這種承受特別熱塑性橡膠塞的激光密封方法獲得兩個重要成果：一是完全復原了密閉完整性，二是激光重密封時產(chǎn)品是安全的。上蓋離裝置的無菌環(huán)境中完成，塑料蓋承受γ藥品治理局〔EMEA〕所建議的“A級環(huán)境中進展”的要求。上蓋工藝承受3垂直壓力〔8017.6磅的力〕通過簡潔的上部環(huán)形導向裝置，使塑料蓋在把握下完全密封。塑料蓋特地用于穿刺區(qū)防護，防止藥品離開生產(chǎn)基地后粒子和活性生物體的污染。已滅菌材料的轉(zhuǎn)運一提的是以下兩種：電子束外表重滅菌技術(shù)RTP傳送袋。RTP200～250mm之頭等特別設備，或格外小的消耗品，如塑料蓋的轉(zhuǎn)運。射線照耀，能量一般為25焦耳。這種外表滅菌所用的電子束能量格外低，只需簡潔的-激光再密封-軋蓋等工序。該過程藥瓶始終處于封閉狀態(tài)，無瓶內(nèi)污染風險。技術(shù)確實認和驗證使用的灌裝技術(shù)和包裝容器，須經(jīng)過確認和驗證，確保技術(shù)滿足官方等。表1列舉了包裝容器需進展的測試及結(jié)果。這些結(jié)果分別是在25焦耳和502列舉了設備驗證測試及結(jié)果，特地承受了兩種技術(shù)：電子束和激光。灌裝線在非干凈環(huán)境下進展培育基灌裝測試，生產(chǎn)力氣為1,500瓶/小時，進展36,000瓶，未檢測到污染。將此灌裝線安裝至干凈65,000瓶以上的介質(zhì)灌裝，未檢測到污染。1包裝容器測試結(jié)果測試包裝容器：材料

評價 結(jié)果美國藥典〔87〕美國藥典〔88〕或美國等VI美國藥典〔661〕3.1.3美國藥典〔381〕/歐洲藥3.2.9包裝容器：工藝驗證

材料提取物的細胞毒性：瓶體和瓶塞理化性質(zhì)：瓶體

通過通過1類瓶塞分級包括藥瓶生產(chǎn)、照耀、灌裝和液體收集〔23G粒子的存在容器封閉完整性內(nèi)毒素透濕性浸出物

穿孔〕在內(nèi)的全部工藝完畢后記錄粒子數(shù)〔染料測試〕挑戰(zhàn)測試〔染料測試〕挑戰(zhàn)測試LAL測試生產(chǎn)后，射線照耀前，瓶內(nèi)的生物負荷量粉碎的瓶塞和瓶體的浸出狀況和透濕性等。

數(shù)量更低通過，無染料存在通過通過，未檢測到微生物5%已做持續(xù)進展低溫貯存 -80°C儲存并觀看瓶的裂開狀況和封閉完整性；通過，和解凍瓶相比無變?nèi)硬z測粒子產(chǎn)生狀況取樣并檢測粒子產(chǎn)生狀況化射線照耀照耀圖譜和無菌測試通過2設備測試結(jié)果電子束劑量分布穿透率吸光系數(shù)溫度變化

一束照耀劑量的穿透深度瓶子溫度變化限度瓶子溫度變化限度激光重密封前后的拉曼光譜狀況不同強度的激光重密封后，確認封閉完整性

25焦耳的電流通過已做通過，無變化已做優(yōu)勢當今無菌技術(shù)主要關(guān)注：降低污染風險，去除防腐劑的更好解決方案；、更廉價的解決方案。全密閉瓶技術(shù)實現(xiàn)了更安全、更簡潔和更廉價。更安全使用這種技術(shù)，瓶內(nèi)和液體產(chǎn)品在整個工藝過程中不會被污染。穿刺灌好，穿刺點四周始終嚴密相連。20～30RABS100%防護。培育基灌裝測試常發(fā)生1個或幾個污染瓶存在。該技術(shù)所承受的灌裝針雖然是暴露的，但在灌裝和激光重密封時有RABS或隔離器保護。按cGMP要求，設計時避開一切對針頭保護氣流干擾的因素。激光密封和灌裝都是在百級/ISO5級環(huán)境中完成的，灌裝針頭是中空的。壓在膠塞上的圓形蓋可確保瓶塞外表在使用前始終保持與百級/ISO5級環(huán)境全都的條件。使用時瓶塞外表雖需擦拭消毒，但擦拭不充分或遺忘擦拭的狀況下也可使用。供給鏈的安全解決方案是承受在線激光打印矩陣編碼，或承受無線射頻技術(shù)RFID中的混批，供給過程中的造假甚至生物恐驚大事。更簡潔本技術(shù)沒有瓶子和膠塞的清洗、硅化和滅菌工藝步驟，不使用高速軋蓋頭有關(guān)的全部質(zhì)量把握工作。引入的電子束滅菌和激光密封的驗證較為簡單，每批次都可進展。246〔〕87%