二甲雙胍片資料調(diào)研一、品種概述鹽酸二甲雙胍研發(fā)歷史：1950年，格華止公司開發(fā)了苯乙雙胍及多種雙胍類藥物。1957年，二甲雙胍首次在臨床上使用，被批準用于治療糖尿病。2000年，二甲雙胍緩釋片（格華止）在美國批準上市，并研發(fā)出一些雙胍類藥物與其他藥物的復合制劑。化學信息：中文名稱：鹽酸二甲雙胍英文名稱：MetforminHCl日本名稱：垃酸X卜^才JU^>分子式：C4H12ClN5分子量：165.61、原研及美、歐、日上市信息FDAN020357ABYesMETFORMINHYDROCHLORIDETABLET;ORAL1GMGLUCOPHAGEBRISTOLMYERSSQUIBBN020357ABNoMETFORMINHYDROCHLORIDETABLET;ORAL500MGGLUCOPHAGEBRISTOLMYERSSQUIBBN020357ABNoMETFORMINHYDROCHLORIDETABLET;ORAL850MGGLUCOPHAGEBRISTOLMYERSSQUIBB日本XT阪殼名會社名含量單位藁倆猴品規(guī)格公示承^5大b^^ny>^250mg日本新藁250mg1^9.60公的b公示日本新藁生產(chǎn)的二甲雙胍片250mg為參比制劑，日本共有26家上市公司上市，規(guī)格250mg，500mg片。2、國內(nèi)生產(chǎn)上市情況目前SFDA共批準122個批件用于鹽酸二甲雙胍片生產(chǎn)，規(guī)格為：250mg和500mg。3、進口情況

產(chǎn)品名稱生產(chǎn)廠家規(guī)格商品名二甲雙胍片澳大利亞，默克500mgDiaformin迪化唐錠二、原料藥理化性質(zhì)1、關鍵理化信息理化項目性質(zhì)描述性狀本品為白色或類白色粉末或結(jié)晶性粉末。溶解度易溶于水，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶，不溶于乙醚和氯仿。比旋度+285。至+298°熔點222-226^（分解）解離常數(shù)（pKa）pKa=12.4立體構(gòu)型NHNHHK、（|II^.NCNHCNF-L^HClh3c^晶型/粒度/將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)/2、在各種溶出介質(zhì)中的溶解度及穩(wěn)定性在各溶出介質(zhì)中的溶解度（37°C）：pH1.2：333mg/mlpH4.0：353mg/mlpH6.8：355mg/ml水：346mg/ml在各溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性：水：未測定。在各pH值溶出介質(zhì)中：未測定。光：未測定。2、生物藥劑學分類統(tǒng)（BCS）二甲雙胍：三類，鹽酸二甲雙胍：無。三、制劑1、制劑處方美國百時美施貴寶公司參比制劑處方:500mg

850mg1000mg2、溶出方法方法一（中國）：【檢杏】溶出匿版市品.照涪山質(zhì)與常故度測定法（:通WJ09J］嘛?注），以水】。知前為溶也亦丞.轉(zhuǎn)瑾為間分舛100特，依扯瓶作，焯45分忡時.曜崎腹屆炫’潔過?棄夫初泌波1"e】?精密質(zhì)眼壕淵能埴此，用水定虻稀麟制成每】雨1中州膏財5的溶遮.噓舌*洌臭項下的方-注海足.i!"ir制R的辯出Mo眼度為杭亟酷憎就虻,應符合埋定.方法二（日本）：取本品，照溶出度測定法（槳板法）以水900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)120分鐘（A型）或15分鐘（B型）時，取溶液適量濾過，棄去至少10ml初濾液，精密量取續(xù)濾液適量，加水稀釋制成每1ml中含5.6〃g的溶液，作為供試品溶液。另精密稱取預經(jīng)105°C干燥3小時的鹽酸二甲雙胍對照品0.028g，置200ml量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取4ml，置100ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。取上述兩種溶液照紫外-可見分光光度法，分別在233nm波長處測定吸光度，計算每片的溶出量，限度為標示量的85%（A型）或80%（B型），應符合規(guī)定。方法三（美國）:?Dis-WLiniOM(711)Tert1Medium;pH6.ftphosphatebuffer；1000mLAppar?itusi1;10*6「pmTimbt45minStandardwlution;U5PMetforminHydrochlandeR5inMet/iumSamplesolution;土portionerftiesolutioriundertestthroughasuliablefilter.In5tnjrn?nt^l(onditiers(See tomeffy如d (351).)Anillytk^lwavekogth;WiiV'ekngthofmaKimuni廂b-scrMnceat<ibout2^nrriAnalysis;DHenminetheamountofmetforminhydru-曲Icrid妙(CJInNj.HCI)dissolvedbyusingUVahwrp-linnoffilteredportiunsofth已Samplewfution,suitablyJilutedwitfiMcdiutrrt,ifnecessaryfincomparisonwiththy.5tdHtfctrdsefution.Tolerances:NLT7。牌)(Q)ofLhtlabeledamountMmetforminhydrochloride(QHnNs-1ICI)Isdissolved.Teit2.IILheproductcomplies,withthistest；thelabelingindicates,th-fit就meet?USP%sakjtitfnJest2,Forproductslabeledtocontain500mgofmetforminhydrochlorideMedium!pH6.?phosphatebuffer;1000mLApparfltu?2;5。「pmTim-er30minStenderdwlut^n,Samplesplution,Instrum-ertfll<ondition5,jndAnalysiKProceedasdirectedinToierances:MLT80%(Q)ofthelalwledamountofrnetforminhydrcchlorkle(GhH^N、-HCI)isdissolved.Forpr-oductslabeledtorontainB50or1000mgofmetforminhydrochlorideMedium:pH6.8phosphatebuffers1000mLApparatusZr75rpmTim-er30ttiirtSt?indiirdMjlution.Samplesolution,Instaimortaltonditions,!cindAnnlysiKProceeda5directedin7ej2Tolerances:MLT75呢of:thelabeledamountofmelforminhwdrochloriLie(CqHwN%-HCI)isdissolved.——、——-■■--1-■,—~~—■——~Test3:IftheproductcompileswiththistestthelabelingincikatestheititmeetsU5P刖gwHon i.lOOOmLMcdEiim:pH4.8phosphatebuffer；'lOOOmLApparMu*1:10。rprriTimez60minBufferDi?wlveL389ofrriQrobasks-pdiurmphosphateinaljout1800mLcyfwater.Add3.4849of

1-pentane3uhfQntcacidsodiumsa.ltLAdjustwithdilutedpho^phorka酉dtoapHof3.00±0.05.Dilutewithwaterto2000mL.Nd3■■ ■ ■a■■■■ IntF=r■■■<!?來源溶出介質(zhì)溶出方法介質(zhì)體積取樣點限度CP2015水100r/min、槳法1000ml45minN70%USP36(1g,850mg)0.01M磷酸二氫鈉溶液（pH6.8）75r/min、槳法1000ml30minN75%USP36(500mg)0.01M磷酸二氫鈉溶液（pH6.8）50r/min、槳法1000ml30minN80%日本水50r/min、槳法900ml45minN70%3.溶出曲線圖來源日本厚生省藥品體外溶出試驗信息庫《四條標準溶出曲線》溶出度試驗條件：槳板法/50轉(zhuǎn)、溶出介質(zhì)中不添加表面活性劑。＜250mg規(guī)格片劑＞A型溶出曲丑測定例羸酸X';、250111g槍率裂剖a榛率裂剖a1.有劫成分名:WX卜宅幾-任＞2頂形:湖］3.舍量：湖沮懸溶也率(％)詼「武麴:液："矛Q.L 水"回迂至.：關pm

溶也率(％)詼<250mg規(guī)格片劑>B型溶出曲測定例垃酸ybzh/lz^>^250mg櫬舉裂剖b落由率(％)心榛翠莫剖b落由率(％)心榛翠莫剖b1.有劾成分名：韁酸夕卜亦兒三2.剖形：貌削3.含量：250mg4.液：plH.2、pH4,0.pH6,8.水5.回欺數(shù)：50rpm6.界面活性副:**T四、標準收載情況1、 標準情況劑型標準收載情況二甲雙胍CP2015,USP36,EP8.0,BP2016,IP2010,JP16二甲雙胍片CP2015,USP36,BP2016,IP2010,JP162、有關物質(zhì)項目名稱標準來源雜質(zhì)控制二甲雙胍CP2015雙氰胺W0.02%，其他單個雜質(zhì)W0.1%，總雜質(zhì)W0.5%。USP36Individualimpurities:NMT0.02%formetforminrelatedcompoundA;NMT0.1%foranyotherimpurity.Totalimpurities:NMT0.5%EP8.0ImpurityA:notmorethantheareaofthecorrespondingpeakinthechromatogramobtainedwithreferencesolution(a)(0.02percent);-unspecifiedimpurities:foreachimpurity,notmorethan0.5timestheareaoftheprincipalpeakinthechromatogramobtainedwithreferencesolution(b)(0.05percent);-total:maximum0.2percent;-disregardl