藥代動力學計算軟件的演示詳解演示文稿當前第1頁\共有108頁\編于星期日\14點1（優選）藥代動力學計算軟件的演示當前第2頁\共有108頁\編于星期日\14點2PK基礎

定義藥物代謝動力學=藥物在體內發生了什么當前第3頁\共有108頁\編于星期日\14點3PK基礎

定義

吸收

分布

消除

Resorption=Absorption+firstpasseffect當前第4頁\共有108頁\編于星期日\14點4PK基礎

吸收

吸收

=

藥物從給藥部位轉移到附近的組織當前第5頁\共有108頁\編于星期日\14點5PK基礎

吸收

口服進入

劑量例如：藥物S已不是吸收的問題了腸壁腸腔體循體吸收代謝代謝測量部位糞便小腸肝首過效應（兩部分）當前第6頁\共有108頁\編于星期日\14點6PK基礎

吸收

分布消除

當前第7頁\共有108頁\編于星期日\14點7PK基礎

分布蛋白結合

f(u)=1n[P]1+[K]+[D][P]：蛋白濃度n：固定作用部位的數量[K]：親和常數[D]：藥物濃度1.00.80.60.40.2010-60.2510-52.510-42510-325010-22500藥物濃度a-酸性糖蛋白白蛋白堿性藥物酸性藥物相比于白蛋白，a-酸性糖蛋白更容易被飽和當前第8頁\共有108頁\編于星期日\14點8PK基礎

吸收

分布

消除

當前第9頁\共有108頁\編于星期日\14點9PK基礎

消除代謝吸收和分布Ⅰ相代謝例：CYP酶－微粒體Ⅱ相代謝例：磺基轉移酶－胞漿排泄當前第10頁\共有108頁\編于星期日\14點10代謝PK基礎

消除化合物Ⅰ相代謝產物Ⅱ相代謝產物活動酶酶毒性當前第11頁\共有108頁\編于星期日\14點11PK基礎

消除代謝肝代謝，還有腸、肺、血液…代謝=酶類抑制、誘導、互動基因、年齡、環境的影響區域內和區域間的個別差異性

P450所涉及的藥物代謝%CYP3A43%CYP2A62%CYP2C194%CYP2D630%CYP2E15%CYP1A26%CYP2C910%冬夏食物不同誘導可能不同當前第12頁\共有108頁\編于星期日\14點12PK基礎

消除腸肝循環肝膽汁腸藥物和代謝物的消除當前第13頁\共有108頁\編于星期日\14點13尿排泄的機制

4.腎小球過濾+分泌物+重吸收PK基礎

消除0＜CLR＜625ml/min－在pH=6環境下非離子化的親脂性化合物當前第14頁\共有108頁\編于星期日\14點14PK基礎

參數不同劑型采用不同的給藥途徑血液樣品尿，糞便，膽汁…當前第15頁\共有108頁\編于星期日\14點15PK基礎

參數Cmax濃度吸收（主要的）分布消除時間＋＋Resorption當前第16頁\共有108頁\編于星期日\14點16PK基礎

參數濃度CiCi/2t1/2分布+消除純粹消除時間當前第17頁\共有108頁\編于星期日\14點17PK基礎

參數濃度AUC=曲線下面積=

藥物暴露的評估時間當前第18頁\共有108頁\編于星期日\14點18I期臨床藥代動力學研究的方案設計SFDA指導原則根據藥物的特點設計研究當前第19頁\共有108頁\編于星期日\14點19制定I期臨床研究方案經常遇到的問題如何確定起始劑量如何進行劑量分組如何確定最大耐受劑量為什么要進行單劑給藥的藥代動力學研究為什么要進行多劑給藥的藥代動力學研究是否需要進行特殊人群的藥代動力學研究是否需要進行代謝產物的藥代動力學研究當前第20頁\共有108頁\編于星期日\14點20 起始劑量：來自動物實驗未觀察到不良反應的 劑量〔no-observed-adverse-effect-level (NOAEL)〕換算成人體劑量后的一個分量 （e.g.,halflogorless）。制定I期臨床研究方案經常遇到的問題當前第21頁\共有108頁\編于星期日\14點21確定起始劑量的原則：安全、科學確定起始劑量參考的文獻：GuidanceforIndustryandReviewersEstimatingtheSafeStartingDoseinClinicalTrialsforTherapeuticsinAdultHealthyVolunteers(FDA,CDER)I期研究起始劑量的確定FDA對于I期臨床研究提出了人體等效劑量HED(humanequivalentdose)的概念，從動物實驗數據推算可能產生等價藥效的人體劑量。當前第22頁\共有108頁\編于星期日\14點22GuidanceforIndustryEstimatingtheMaximumSafeStartingDoseinInitialClinicalTrialsforTherapeuticsinAdultHealthyVolunteers

U.S.DepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)July2005PharmacologyandToxicologyI期研究起始劑量的確定當前第23頁\共有108頁\編于星期日\14點23動物品種小鼠b大鼠b比格犬b成人b標準體重/kg0.020.1510.060.0表面積/m20.00660.0250.51.62體重系數0.08980.08860.10770.1057系數S362037小鼠a1.000.5000.1500.081大鼠a2.001.000.3000.162比格犬a6.673.331.000.541成人a12.336.171.851.00例：已知150g（標準體重）大鼠用5mg.kg-1，求成人（標準體重）的用藥劑量：查表，大鼠a行，成人b列的Rab=0.162，故成人的劑量為：Db=Da.Rab=5*0.162=0.81mg.kg-1。Db=Da.Rab（Da和Db是標準體重劑量，mg.kg-1,Rab是換算系數）舉例：I期研究的起始劑量確定當前第24頁\共有108頁\編于星期日\14點24舉例：抗腫瘤藥物的起始劑量確定 多數抗腫瘤藥物的治療指數很窄，較高的起始劑量可能導致出現嚴重毒性，甚至患者死亡，從而使得原本具有很好潛力的有效藥物不能得以繼續研發。另一方面，如果選擇過低的起始劑量，那么就有可能使得試驗周期延長，造成資源浪費，而且從倫理學角度考慮，不應使過多患者暴露在無效劑量下。因此，起始劑量的選擇應當綜合非臨床藥效、毒理和藥代動力學/毒代動力學的研究結果綜合考慮。抗腫瘤藥物臨床試驗技術指導原則（第二稿）二〇〇七年三月尚未頒布當前第25頁\共有108頁\編于星期日\14點25舉例：抗腫瘤藥物的起始劑量確定對于細胞毒類藥物，I期臨床試驗的起始劑量計算原則上相當于非臨床試驗中嚙齒類動物MTD劑量的1/10，或非嚙齒類動物MTD劑量的1/6，單位用mg/m2表示，同時還需考察MTD劑量在其他種屬動物的毒性反應及可逆性。具體可參考《細胞毒類抗腫瘤藥非臨床研究指導原則》。抗腫瘤藥物臨床試驗技術指導原則（第二稿）二〇〇七年三月尚未頒布當前第26頁\共有108頁\編于星期日\14點26舉例：抗腫瘤藥物的起始劑量確定對于一些非細胞毒類抗腫瘤藥，由于其毒性相對較小，I期臨床試驗的起始劑量計算可采用非臨床試驗中非嚙齒類動物NOAEL（未觀察到不良反應的劑量）的1/5，或者更高。若為國外已進行臨床試驗的新化合物，已有可靠的可借鑒臨床試驗資料，參照國外臨床研究數據設計國內臨床試驗的起始劑量也是可以接受的。此時應當考慮不同人種間的差異可能帶來的影響。抗腫瘤藥物臨床試驗技術指導原則（第二稿）二〇〇七年三月尚未頒布當前第27頁\共有108頁\編于星期日\14點27舉例：抗腫瘤藥的劑量遞增耐受性試驗：劑量間隔可先大后小舉例：改良Fibonacci固定百分數遞增法，即確定初試劑量后，第二劑量應比第一劑量多一倍；第三劑量比第二劑量多67%；第四劑量比第三劑量多50%；第五劑量比第四劑量多40%；以后的各級均應比上一級多33%。對于細胞毒藥物，劑量逐漸遞增到MTD就可停止爬坡。抗腫瘤藥物臨床試驗技術指導原則（第二稿）二〇〇七年三月尚未頒布當前第28頁\共有108頁\編于星期日\14點28舉例：抗腫瘤藥的劑量遞增 有些非細胞毒類藥物的毒性很小，可能不能觀察到明顯的MTD。但即使藥物活性的靶點已經飽和或在沒有顯著毒性的時候就觀察到了明顯療效，也仍然建議研究更高的劑量，以便更好的明確化合物的安全性。如果劑量遞增到觀察到療效后，繼續增加劑量并沒有看到療效的增加，而毒性增加明顯，則應選擇較低的劑量進行下一步的研究。抗腫瘤藥物臨床試驗技術指導原則（第二稿）二〇〇七年三月尚未頒布當前第29頁\共有108頁\編于星期日\14點29I期研究方案的設計問題如何確定最大耐受劑量？ 遇到不良事件是否立刻停止試驗？ 已達到方案預先設計的最大耐受劑量是否停止試驗？毒性分級表（輕、中、重、危及生命）常見的問題是：劑量間隔過大導致安全性問題或I期試驗未達到最大耐受劑量，限制了II期臨床試驗的劑量范圍，未能達到有效劑量。推薦使用毒性分級表當前第30頁\共有108頁\編于星期日\14點30GuidanceforIndustryToxicityGradingScaleforHealthyAdultandAdolescentVolunteersEnrolledinPreventiveVaccineClinicalTrialsU.S.DepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenterforBiologicsEvaluationandResearchApril2005當前第31頁\共有108頁\編于星期日\14點31

Mild(Grade1)Moderate

(Grade2)Severe(Grade3)PotentiallyLife

Threatening

(Grade4)ALP1.1-2.0xULN2.1-3.0xULN3.0-10xULN>10xULNALT,AST1.1-2.5xULN2.6-5.0xULN5.1-10xULN>10xULNBilirubin*1.1-1.25xULN1.26-1.5xULN1.51-1.75xULN>1.75xULN*whenaccompaniedbyanyincreaseinLiverFunctionTest舉例：FDA毒性分級表當前第32頁\共有108頁\編于星期日\14點32舉例：抗腫瘤藥的毒性反應觀察和評價 不良反應性質和嚴重程度的評價標準遵照國際上通用的藥物毒性反應標準（美國國立癌癥研究所[NCI]的常見毒性反應標準（CommonToxicityCriteria，CTC）進行。抗腫瘤藥物臨床試驗技術指導原則（第二稿）二〇〇七年三月尚未頒布當前第33頁\共有108頁\編于星期日\14點33舉例：抗腫瘤藥的劑量遞增 為避免更多受試者使用無效藥物，在每一劑量水平應選用盡量少的可達到評價要求的患者，一般至少有3名或3名以上可評價的受試者，但若某一劑量并無毒性或很小毒性反應，少于3名受試者也是可接受的。若出現明顯毒性，應考慮增加受試者例數。如某一劑量組有1例產生3度以上不良反應，則該劑量水平應繼續增加3例受試者，如不再出現，可進入下一劑量組，如仍出現，則停止劑量爬坡。只有當特定劑量水平獲得足夠評價資料后方可進入下一個劑量水平。抗腫瘤藥物臨床試驗技術指導原則（第二稿）二〇〇七年三月尚未頒布當前第34頁\共有108頁\編于星期日\14點34舉例：抗高血壓藥的耐受性研究 應該進行單次和多次給藥的人體耐受性研究，研究中可以同時觀察試驗藥物的降壓效應、主要不良反應的類型和程度等，試驗中需要制定明確的終止標準。抗高血壓藥物臨床試驗技術指導原則（第二稿）二〇〇七年三月尚未頒布當前第35頁\共有108頁\編于星期日\14點35I期臨床試驗中耐受性試驗與

藥代動力學的關系單獨的耐受性試驗與耐受性試驗結合的藥代試驗Intensive藥代試驗當前第36頁\共有108頁\編于星期日\14點36SFDA指導原則：臨床藥代動力學試驗健康受試者的藥代動力學單次給藥（線性藥代動力學研究）多次給藥（穩態藥代動力學研究）食物的影響藥物–藥物相互作用代謝產物的PK當前第37頁\共有108頁\編于星期日\14點37SFDA指導原則：臨床藥代動力學試驗特殊人群的藥代動力學肝功不全腎功不全老年人兒童其他：患者及不同種族當前第38頁\共有108頁\編于星期日\14點38舉例：抗高血壓藥的藥代動力學研究 “應該進行詳細的人體藥代研究，抗高血壓藥物常用于老年人，因此要對老年人進行特殊研究，對于不同程度的肝腎功能不全患者也應進行特殊研究。高血壓藥物常與其他藥物合并使用，應該進行相關藥物的藥代相互作用研究。同時進行藥代/藥效研究，可以提供額外的信息。”抗高血壓藥物臨床試驗技術指導原則（第二稿）二〇〇七年三月尚未頒布當前第39頁\共有108頁\編于星期日\14點39單劑給藥（線性）藥代動力學研究 開放、隨機、交叉、單劑、多周期試驗設計 雙盲、隨機、交叉、單劑、多周期試驗設計 開放、隨機、平行、單劑、單周期試驗設計 雙盲、隨機、平行、單劑、單周期試驗設計藥代動力學臨床試驗的設計當前第40頁\共有108頁\編于星期日\14點40多劑給藥（穩態）藥代動力學研究 開放、隨機、平行、多劑給藥試驗設計 雙盲、隨機、平行、多劑給藥試驗設計藥代動力學臨床試驗的設計當前第41頁\共有108頁\編于星期日\14點41藥代動力學臨床試驗的設計食物對藥代動力學的影響 開放、隨機、交叉、單劑、兩周期試驗設計 開放、隨機、平行、單劑、兩階段試驗設計當前第42頁\共有108頁\編于星期日\14點42藥代動力學臨床試驗的設計特殊人群的藥代動力學研究：設計試驗時有特殊考慮 肝功能不全患者的藥代動力學 腎功能不全患者的藥代動力學 老年受試者的藥代動力學 兒童受試者的藥代動力學當前第43頁\共有108頁\編于星期日\14點43受試者的數目 SFDA指導原則：至少8例

一般不需要根據統計學的把握度進行計算藥代動力學臨床試驗的設計當前第44頁\共有108頁\編于星期日\14點44受試者的性別SFDA指導原則：男女各半（在使用盲法時可能出現數目不等的情況）藥代動力學臨床試驗的設計當前第45頁\共有108頁\編于星期日\14點45受試者的入選剔除標準 根據SFDA指導原則

因試驗方案而異藥代動力學臨床試驗的設計當前第46頁\共有108頁\編于星期日\14點46取血點的設計（生物等效性試驗的要求與此一致） SFDA指導原則：至少9個點

避免第1個取血點是Cmax 在消除相應至少有3個取血點 取血至3-5個消除相半衰期或血藥濃度降至 Cmax的1/10-1/20。藥代動力學臨床試驗的設計當前第47頁\共有108頁\編于星期日\14點47藥時曲線與采樣時間的關系Conc.Cmaxtmax標準曲線下限濃度太高Time開始采樣時間太晚標準曲線上限Cmin<1/10~1/20AUC0-tAUC0-∞≥80%結束采樣時間太早開始采樣時間合適當前第48頁\共有108頁\編于星期日\14點48I期研究方案的設計問題單劑藥代動力學研究的目的線性藥代動力學的判斷方法為什么要設置至少3個劑量組相關分析法等效性分析法Power模型當前第49頁\共有108頁\編于星期日\14點49藥代動力學臨床試驗實例1 Singledose:25,50,100mg threewaycross-overstudySNF的單次給藥藥代動力學研究當前第50頁\共有108頁\編于星期日\14點50StudyDesign25mg50mg100mg50mg100mg25mg100mg25mg50mg

Oneachdosingday,7mlofbloodfromtheveinofforearmweretobetakenpre-doseand0.25,0.5,1,1.5,2,3,4,6,8,10,12,16,24hourspost-dose.Day8Day15Day1Group1Group3Group2當前第51頁\共有108頁\編于星期日\14點51Concentration-timecurveofSNF010020030040050060070080090004812162024Time(hr)ng/ml25mg50mg100mg當前第52頁\共有108頁\編于星期日\14點52LatinSquare設計存在：ABC,BCA,CAB缺少：CBA,ACB,BAC試驗設計不是很均衡。當前第53頁\共有108頁\編于星期日\14點53雙拉丁方設計仍然12位受試者。分為6組，每組2人。試驗設計更加均衡。有利于減少給藥順序和試驗周期的影響。當前第54頁\共有108頁\編于星期日\14點54Williams設計組號1234AABCDBDABCCBCDADCDAB當前第55頁\共有108頁\編于星期日\14點55將試驗中測得的各受試動物的血藥濃度-時間的數據分別進行藥代動力學參數的估算，求得新藥的主要藥代動力學參數，其中口服給藥包括：Ka（吸收速率常數）、Tmax（峰時間）、Cmax（峰濃度）、AUC（血藥濃度-時間曲線下面積）、Vd（表觀分布容積）、Kel（消除速率常數）、t1/2（消除半衰期）、CL（清除率）等。靜脈注射包括：t1/2(a)、t1/2(b)、K12、K21、K10、Vd、CL(T)、AUC等。藥代動力學參數的估算 當前第56頁\共有108頁\編于星期日\14點56

可用模型法求算，也可按非房室模型分析。如用電子計算機程序處理數據應指明所用程序的名稱和版本。藥代動力學參數的估算 當前第57頁\共有108頁\編于星期日\14點571. 以每個動物的參數為基礎，通過給藥劑量與各個動物的AUC和Cmax的相關分析，得到直線回歸方程的相關系數，再對相關系數進行t檢驗或r檢驗。檢驗結果為統計學顯著相關時，認為在被檢驗的劑量范圍內藥物的機體暴露與劑量的增加成比例。線性范圍的評價方法當前第58頁\共有108頁\編于星期日\14點58線性范圍的評價方法當前第59頁\共有108頁\編于星期日\14點59線性范圍的評價方法當前第60頁\共有108頁\編于星期日\14點602. 采用生物等效分析的方法將不同劑量組的、歸一化的、經對數轉換的Cmax和AUC與其中一個劑量組的相應參數進行比較，計算其比值(F)的90％置信區間，以該區間在0.7-1.43(Cmax)和0.8-1.25(AUC)之間為等效，并且判斷Cmax和AUC的增加與劑量的增加成比例。如F值的90％置信區間在0.7-1.43(Cmax)和0.8-1.25(AUC0-∞)之外則判斷Cmax和AUC的增加與劑量的增加不成比例。線性范圍的評價方法當前第61頁\共有108頁\編于星期日\14點61

AUC0-∞CmaxMean*90%CI+Mean*90%CI+10mg:5mg1.101.02-1.191.080.92-1.2515mg:5mg1.131.04-1.210.930.76-1.09CVw(%)#10.2419.42*=geometricmean+=Lowerlimit-Upperlimit#=within-subjectcoefficientsofvariation=SQRT(exp(MSE)-1)x100,whereMSEistheresidualerrorfromtheANOVA線性范圍的評價方法當前第62頁\共有108頁\編于星期日\14點623. 采用Power模型（Gough等1995年提出）分析PK參數（如Cmax和AUC0-t）與劑量之間的相關關系。其定義為：

Ln(PK)=Ln()+*Ln(Dose)+error.這里假設PK參數和劑量水平的關系為：PK=*Dose^()線性范圍的評價方法當前第63頁\共有108頁\編于星期日\14點63 參數被稱為比例常數（proportionalityconstant），它和劑量水平與PK參數水平之比相關。參數被稱為模型的形狀參數（shapeparameter），因為它定義了劑量與PK參數的相關關系曲線的形狀。應注意的是，PK參數的劑量比例只依賴于參數值。如果參數值接近于1，則劑量比例能夠確立。相反，如果參數值接近于0，則PK參數與劑量相互獨立，不存在比例關系。線性范圍的評價方法當前第64頁\共有108頁\編于星期日\14點64PK=*Dose^()=0=1=2DosePK線性范圍的評價方法當前第65頁\共有108頁\編于星期日\14點65

在實際應用中，將不同劑量組的、歸一化的、經對數轉換的Cmax和AUC進行方差分析。使用SPSS軟件時，將經對數轉換的藥代參數作為因變量，受試者為隨機因子、周期為固定因子，經對數轉換的劑量（lnDose）為協方差變量，選擇GLM單因素方差分析（GeneralLinearModel_Univarite）。顯著性水平設為0.1。運算之后程序可以給出lnDose的系數，即形狀參數。程序亦可以給出其90%的置信區間，如在0.8-1.25的范圍至內，可認為劑量比例能夠確立。

線性范圍的評價方法當前第66頁\共有108頁\編于星期日\14點66線性范圍的評價方法當前第67頁\共有108頁\編于星期日\14點67CssmaxCssminCavTimeConc.多劑藥代動力學研究當前第68頁\共有108頁\編于星期日\14點68給藥間隔等于T1/2首次劑量是維持劑量的1-3倍當前第69頁\共有108頁\編于星期日\14點69100mg,multiple-dosestudySNF的多次給藥藥代動力學研究當前第70頁\共有108頁\編于星期日\14點70StudyDesignn=11DAY1 2 3 4 5 6 7Dose100mgPKTrough&peakconcentrationOnday1andday7,7mlofbloodfromtheveinofforearmweretobetakenpre-doseand0.25,0.5,1,1.5,2,3,4,6,8,10,12,16,24hourspost-dose.當前第71頁\共有108頁\編于星期日\14點71Concentration-timecurveofSNF0200400600800100004812162024Time(hr)ng/mLDay1Day7當前第72頁\共有108頁\編于星期日\14點72StudyDesign:SubjectsreceiveddrugX1mgevery6hoursat08:00,14:00,20:00and02:00for48hours(Days2and3).29bloodPKsamplesforeachsubjectweretakenwithin24hoursafter8amdosingonday3.DrugX多次給藥藥代動力學研究當前第73頁\共有108頁\編于星期日\14點73Concentration-timecurveofX當前第74頁\共有108頁\編于星期日\14點74SFDA指導原則：臨床藥代動力學試驗進行PK/PDLink研究的先決條件 根據新藥本身考慮是否有必要 是否有合適的PD評價指標 特殊的軟件藥代/藥效動力學鏈式研究當前第75頁\共有108頁\編于星期日\14點75藥物濃度時曲線‘機體對藥物的作用給藥xPK/PD建模

鏈式模型

濃度-效應給藥x藥效時間曲線藥物對機體的作用藥代/藥效動力學鏈式研究當前第76頁\共有108頁\編于星期日\14點76鏈式模型-鏈式模型的定義鏈接PK模型到PD模型鏈接濃度到效應-很多不同的鏈式模型，但可歸為：濃度和效應的直接鏈接，直接鏈式模型間接鏈式模型，時間延遲藥代/藥效動力學鏈式研究當前第77頁\共有108頁\編于星期日\14點77直接鏈式模型定義藥時曲線伴隨藥效時間曲線在Cmax處觀察到Emax

(最大效應)藥物濃度下降的同時效應強度下降藥代/藥效動力學鏈式研究當前第78頁\共有108頁\編于星期日\14點78Emax

模型假設在血漿濃度和效應可直接鏈接直接意味著濃度CA

立即給出效應EA

：無時間延遲(相似的tmax),因此血漿濃度Cp反映了作用部位的濃度定義

Emax

為最大效應(依賴于系統的效應)

EC50

:給出50%Emax

時的血漿藥物濃度Emax=efficacy,maxresponseEmax/2EC50

=potency藥代/藥效動力學鏈式研究當前第79頁\共有108頁\編于星期日\14點79由Emax模型引申出的效應模型-最常見的引申模型Emax達到100%的Emax模型線性模型Sigmoidal模型或sigmoidalEmax或HILL模型理論上,g是一個整數如果C=C50,不論g為何，E=Emax/2當g=1時，雙曲線是特殊的sigmoidal模型如果g>1,關系是先凹(C<C50),后凸(C>C50)，總體上是S形曲線關系(在線性坐標時)。0.00.20.40.60.81.0012345CONCENTRATION(MULTIPLESOFC50)EFFECT(FRACTIONSOFEmax)g=0.5g=5g=2g=1藥代/藥效動力學鏈式研究當前第80頁\共有108頁\編于星期日\14點80

間接鏈式模型定義藥時曲線不伴隨藥效時間曲線在Cmax之后觀察到Emax

(最大效應)藥物濃度下降快于效應強度下降藥代/藥效動力學鏈式研究當前第81頁\共有108頁\編于星期日\14點81定義藥時曲線不伴隨藥效時間曲線在Cmax之后觀察到Emax

(最大效應)藥物濃度下降快于效應強度下降滯后環典型的間接模型藥代/藥效動力學鏈式研究間接鏈式模型當前第82頁\共有108頁\編于星期日\14點82間接鏈式模型

效應隔室方法 MadepopularbySHEINER(1979).1. 在血漿濃度Cp和效應部位之間引入一級吸收動力學，k1e和ke0是微小的常數2.

估計參數使Ce與效應同步3. 給出Ce的直接濃度－效應關系PKmodelforCpk1eEffectsiteCeke0當前第83頁\共有108頁\編于星期日\14點83-

假設在血漿濃度和效應之間間接鏈接-

間接鏈接意味著CA給出效應EA

:存在一個時間的延遲因此血漿濃度PlasmaCp不能反映作用部位的濃度定義Emax:為最大效應EC50:給出50%Emax時的受體部位藥物濃度Ke0:

在血漿和受體之間的平衡常數間接鏈式模型

效應隔室方法當前第84頁\共有108頁\編于星期日\14點84定義效應部位的濃度(Ce)的確伴隨效應時間曲線變化

在Cmax出現時觀察到Emax

(最大效應)在Ce與效應之間存在直接關系Ke0:

在Cp

與效應之間校正時間延遲CpCe在Ce與效應之間存在直接關系間接鏈式模型

效應隔室方法當前第85頁\共有108頁\編于星期日\14點85研究藥物S1:

在口服和靜脈給藥后建立S1的PK/PD

模型舉例1:S1當前第86頁\共有108頁\編于星期日\14點86

研究靜脈和口服給藥后S1的PK/PD特征。研究目的49/102舉例1:S1當前第87頁\共有108頁\編于星期日\14點87 PD參數或生物標志物的選擇BiomarkerXBiomarkerX

隨給藥濃度的升高而降低舉例1:S1當前第88頁\共有108頁\編于星期日\14點88研究方法藥代動力學PK采樣時間=PD測量時間:PK/PD建模藥效動力學:已知作用機制為直接關系（臨床終點）IV和PO數據共同建模比較兩種給藥途徑的PD參數舉例1:S1當前第89頁\共有108頁\編于星期日\14點89PK/PD建模 PK/PD模型:與受體的直接關系

抑制性sigmoidalEmax

模型:隨血漿濃度(Cp)變化與基線值相比的降低舉例1:S1E0:BiomarkerX基線值，Imax:給藥后與基線相比最大抑制百分比，IC50:達到最大抑制效應時的濃度，:Sigmoidicity因子，Cp:血漿藥物濃度當前第90頁\共有108頁\編于星期日\14點90在靜脈和口服給藥后，在BiomarkerX

和

S1血漿濃度之間PK/PD關系舉例1:S1研究方法當前第91頁\共有108頁\編于星期日\14點91結果:

IV/PO的比較舉例1:S1050100150200250110100100010000100000S1(ng/ml)VEB(Beats/min)ObserveddataafterPOadmPKPDmodelafterPOadmObserveddataafterIVadmPKPDmodelafterIVadm當前第92頁\共有108頁\編于星期日\14點92結論-S1的濃度與BiomarkerX直接相關確認了

S1的藥效作用-最大效應約為90%幾乎恢復正常:療效好-在靜脈給藥和口服給藥之間，EC50不同存在一個或幾個活性代謝產物的征兆，且濃度在口服給藥之后>>靜脈給藥之后典型地由口服給藥后的首過效應代謝所致BiomarkerX舉例1:S1當前第93頁\共有108頁\編于星期日\14點93CmaxTmax半衰期線性藥代劑量范圍蓄積比PK/PD&PopPK與II期給藥方案關系密切的藥代參數當前第94頁\共有108頁\編于星期日\14點94結果的分析是許多研究報告中缺乏的，研究者應該對研究結果逐一進行分析。例如： 可耐受劑量范圍與有效濃度的關系 Cmax、Cav與有效濃度的關系 Tmax與起效時間的關系 T1/2、AUC與給藥頻率的關系 性別、特殊人群、藥物-藥物相互作用等因素與劑量 調整的關系I期研究數據如何支持后續研究ICHE3當前第95頁\共有108頁\編于星期日\14點95I期研究質量對后續研究的影響 安全性數據的收集與評價：是否繼續開發 PK數據的準確性：給藥方案是否正