（優選）他汀類藥物當前第1頁\共有31頁\編于星期六\21點他汀類藥物概述動脈粥樣硬化性心臟病是人類，特別是中年以后常見心血管病，血脂異常是動脈粥樣硬化最重要的發病因素，他汀類藥物是目前使用比較廣泛的一類調脂藥物。目前國內現有他汀類藥物有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀以及匹伐他汀。

當前第2頁\共有31頁\編于星期六\21點他汀類藥物藥理作用

他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，此類藥物通過競爭性抑制內源性膽固醇合成限速酶（

HMG-CoA）還原酶，阻斷細胞內羥甲酸代謝途徑，是細胞內膽固醇合成減少，從而反饋性刺激細胞膜表面（主要為肝細胞）低密度脂蛋白（LDL）受體數量和活性增加，使血清膽固醇清除增加、水平降低。他汀類藥物還可抑制肝臟合成載脂蛋白B-100，從而減少含甘油三酯、脂蛋白的合成和分泌。當前第3頁\共有31頁\編于星期六\21點常見他汀類藥物的異同點比較1.藥動學結構特點

當前第4頁\共有31頁\編于星期六\21點常見他汀類藥物的異同點比較1.藥動學結構特點

當前第5頁\共有31頁\編于星期六\21點常見他汀類藥物的異同點比較1.藥動學結構特點

水溶性他汀水溶性他汀有兩種藥物，普伐他汀和瑞舒伐他汀，與脂溶性他汀相比，水溶性他汀對腎上腺、性腺、心臟、大腦等部位的膽固醇合成影響極低，僅選擇性作用于肝臟抑制膽固醇的合成，因此，既有效的降低了血清膽固醇的水平，又避免了對肝外組織的不利影響，防止相關不良反應的發生。脂溶性他汀西立伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀的環鏈上都是甲基，因此具有高度親脂性。脂溶性他汀能夠穿過全身各組織細胞的脂質層，對所有細胞發揮抑制膽固醇合成的作用，因此引起肌酶升高的可能性明顯高于水溶性他汀。普伐他汀與其它他汀類藥物不同，其開環的環狀部分含有一個羥基，因而成為親水性HMG-CoA還原酶抑制劑。當前第6頁\共有31頁\編于星期六\21點常見他汀類藥物的異同點比較1.藥動學結構特點

脂水雙溶他汀阿托伐他汀是由共價連接三個芳香結構（苯環）的吡咯環組成。西立伐他汀的撤市后，美國FDA對辛伐他汀的肌肉安全性提出警告，使人們認為，脂溶性他汀存在更多肌肉安全性問題。但脂溶性的阿托伐他汀有較好的肌肉安全性，這與其獨特的分子結構有關。阿托伐他汀的苯環結構在CYP450酶的作用下發生羥基化生成的鄰/對位羥基活性代謝產物，增加了阿托伐他汀的水溶性。脂溶、水溶的平衡，減少了脂溶性他汀細胞膜相關的肌肉安全性問題。當前第7頁\共有31頁\編于星期六\21點2.降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）幅度特點

根據循證醫學的證據，LDL-C是調脂治療的首要目標，多項隨機雙盲一級和二級預防臨床試驗表明，他汀類藥物能夠有效降低LDL-C

水平，隨著LDL-C

水平幅度降得越低，藥物療效越好，心血管事件發生率越低。對于穩定性冠心病患者LDL-C

的目標值＜2.6mmol/L（100mg/dl）。對于極高危患者（確診冠心病合并糖尿病或急性冠狀動脈綜合征），治療目標LDL-C＜1.8mmol/L（70mg/dl）。

當前第8頁\共有31頁\編于星期六\21點注：高強度：他汀類每日劑量降低LDL-C≥50%；中等強度：他汀類每日劑量降低LDL-C：30%～50%；低強度：他汀類每日劑量降低LDL-C＜30%。當前第9頁\共有31頁\編于星期六\21點3.他汀類與其它藥物的相互作用他汀類與氯吡格雷的相互作用氯吡格雷在肝臟經

CYP2C19及CYP3A4代謝為活性產物后，才能發揮抗血小板活性。但臨床上沒有觀察到這種作用對預后的影響。因此兩藥可以聯用。另外，有研究表明，氯吡格雷和他汀類藥物聯用對非ST

段抬高心肌梗死者可產生有益的協同作用。

當前第10頁\共有31頁\編于星期六\21點他汀類與華法林的相互作用華法林主要由CYP2C9、CYP3A4

和CYP1A2

代謝，可能與他汀類藥物發生相互作用。因此他汀類藥物與華法林聯用時，應適時監測患者的國際標準化比值（INR），相應調整藥物。相對來說，氟伐他汀與華法林相互作用最大，應避免聯用。

當前第11頁\共有31頁\編于星期六\21點他汀類與鈣拮抗劑的相互作用

非二氫吡啶類鈣拮抗藥地爾硫卓和維拉帕米是CYP3A4

抑制劑，但目前研究認為兩者合用較為安全。但建議服用氨氯地平的患者，一天服用辛伐他汀的量不得超過20mg。當前第12頁\共有31頁\編于星期六\21點他汀類與抗抑郁藥的相互作用氟西汀、氟伏沙明、奈法唑酮、舍曲林抑制CYP3A4

酶。如必須應用抗抑郁藥，可選擇不抑制CYP3A4

通路的帕羅西汀或文拉法辛。或者選用不經CYP3A4代謝的他汀類（氟伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀）。

當前第13頁\共有31頁\編于星期六\21點他汀類與胺碘酮的相互作用胺碘酮是CYP3A4的強抑制劑。服用胺碘酮時，如果必須應用他汀類藥物，可選擇普伐他汀或瑞舒伐他汀。當前第14頁\共有31頁\編于星期六\21點他汀類與貝特類藥物的相互作用

他汀類藥物可有效降低低密度脂蛋白水平，而貝特類藥物可降低甘油三酯水平，提高高密度脂蛋白水平。但兩類藥物均可致肌病發生，聯用可能導致該不良反應疊加，故需謹慎聯用。不建議吉非貝齊與他汀類聯用，因為聯用可導致肌病風險大大增加。非諾貝特可與他汀類聯用，若需聯用，他汀類優選普伐他汀。另外，若聯用，貝特類藥物應在早晨給予，他汀類藥物應在晚上給予，以減少峰劑量時的相互作用。2種藥物均應從小劑量開始，逐漸加量，并定期復查肝功能及血清肌酸激酶（K）。當前第15頁\共有31頁\編于星期六\21點他汀類與地高辛的相互作用地高辛是P-糖蛋白抑制劑，可能使他汀類血藥濃度升高。且他汀類藥物也可能影響地高辛的代謝。兩藥聯用時應監測地高辛血漿濃度。當前第16頁\共有31頁\編于星期六\21點他汀類與環孢素的相互作用環孢素使所有他汀類藥物血漿濃度升高，在聯用時選擇氟伐他汀和小劑量辛伐他汀相對較安全。普伐他汀和氟伐他汀內源性肌肉毒性小。因此，對于在使用普伐他汀或氟伐他汀以外的他汀類藥物時發生他汀類藥物相關性肌病（除了橫紋肌溶解）的患者，停藥后一旦癥狀得到消退，可改用普伐他汀或氟伐他汀中繼續治療。當前第17頁\共有31頁\編于星期六\21點4.他汀類的安全性他汀相關肌肉癥狀（SAMS）當前第18頁\共有31頁\編于星期六\21點表

2

他汀相關毒性表型

當前第19頁\共有31頁\編于星期六\21點橫紋肌溶解

CK

比正常值上限高

10倍，且沒有其它原因導致的肌肉損傷。更為權威的診斷標準為類似的CK升高以及腎功能損傷。然而，他汀治療期間，并不是所有的情況下CK顯著升高都提示橫紋肌溶解，如一些沒有接受他汀治療的

CK水平長期升高患者或特發性高CK血癥患者。因此，他汀治療前是否需要測定基線CK水平存在爭議。運動也能夠顯著增加CK水平。而他汀治療能夠放大運動引起的CK升高。因此，他汀治療患者表現有CK升高時，應當考慮是否是運動引起的。當前第20頁\共有31頁\編于星期六\21點《他汀類安全性評價專家共識2014年》當前第21頁\共有31頁\編于星期六\21點臨床處理《他汀類安全性評價專家共識2014年》當前第22頁\共有31頁\編于星期六\21點他汀與肝臟安全性《他汀類安全性評價專家共識2014年》當前第23頁\共有31頁\編于星期六\21點《他汀類安全性評價專家共識2014年》當前第24頁\共有31頁\編于星期六\21點《他汀類安全性評價專家共識2014年》當前第25頁\共有31頁\編于星期六\21點《他汀類安全性評價專家共識2014年》當前第26頁\共有31頁\編于星期六\21點他汀與新發糖尿病他汀類對心血管疾病的總體益處與新發糖尿病風險之比是9:1，他汀類藥物對心血管疾病的保護作用遠大于新增糖尿病風險。如有患者在他汀類藥物治療過程中確診糖尿病，強調減肥和降糖藥。《他汀類安全性評價專家共識2014年》當前第27頁\共有31頁\編于星期六\21點他汀對神經系統的影響機制：可能與直接抑制CNS膽固醇合成或間接抑制參與認知功能的物質有關，如抑制類異戊二烯生成、減少類異戊二烯發尼基焦磷酸。同時，他汀類藥物也能減輕神經炎癥和β淀粉樣蛋白含量。《他汀類安全性評價專家共識2014年》當前第28頁\共有31頁\編于星期六\21點他汀類與腎臟損害《他汀類安全性評價專家共識2014年》當前第29頁\共有31頁\編于星期六\21點他汀類藥物安全性比較阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他聽普伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀匹伐他汀普伐他汀>辛伐他汀>氟伐他汀>瑞舒伐他汀>阿托伐他汀H