如何研發在國外注冊的非專利藥物制劑演示文稿當前第1頁\共有85頁\編于星期三\22點（優選）如何研發在國外注冊的非專利藥物制劑當前第2頁\共有85頁\編于星期三\22點第一部分：發展戰略研發戰略建立一個完整的研發平臺，產品選擇要有系統至少有提前5年的眼光建立一個合理的，實際的并且科學周全的研發計劃產品的注冊與研發應該保持統一。建立一個有效的管理系統，把工藝驗證，穩定性研究及產品的注冊作為一個統一的有機體結合起來。當前第3頁\共有85頁\編于星期三\22點第一部分：發展戰略2 產品戰略平衡新產品的研發，其中不僅包括重磅炸彈而且還包括其他的產品：重磅炸彈超過US$500-2500m大型產品超過US$250-500m中量級產品超過US$100-250m小型產品在US$50-100m之間微型產品在US$50m以下當前第4頁\共有85頁\編于星期三\22點第一部分：發展戰略3 風險戰略仔細查閱FDA警告信中的內容，及其他有禁忌的產品。分析以往市場的銷售情況。了解與我們計劃研發生產同樣藥品的公司。如：大型產品（US$250-500m）的有效期滿時，它的價格會低于$3-4千萬，此時就會有4-5家的企業競爭這個市場。機會成本當前第5頁\共有85頁\編于星期三\22點第一部分：發展戰略為產品研發的每一個階段都建立一個產品發展戰略，制定一個嚴謹周密的計劃，其中包括以下內容：研究團隊人員組成——“軟件系統”信息系統與自動化部分——“硬件體統”R&D工藝改進R&D業績評估對每一個研發階段的內容及其進展情況進行評估及總結。對R&D人員進行培訓，使他們能夠掌握多項技能。當前第6頁\共有85頁\編于星期三\22點第二部分：處方前研究階段1文獻檢索階段2查尋原料藥階段3評估原料藥階段4采購原料藥樣品階段5檢測原料藥樣品階段6對照品的采購階段7對照品的檢測階段8大包裝原料藥的檢測當前第7頁\共有85頁\編于星期三\22點階段1—文獻檢索1 專利評估 橙皮書(orangeguide)，FDACDERWWW及專利顧問2 市場調查 IMS年度報告3 文獻檢索 USP，BP，PDR，Codex，Martindale，Merck， Florey，Vidal4 在線檢索 電學資料庫（關于合成過程，檢測方法，溶出， 藥物雜質，藥物動力學和藥效學的文章及出版物）5 FDACDER 生物等效性研究參數的評估，溶出方法等。當前第8頁\共有85頁\編于星期三\22點階段2—查尋原料藥1 查尋可靠的原料藥供應商 如： ACIC加拿大 ALLChemUK Rabaxy 印度 Esteves，Moehs，Uquifa西班牙 Biopharma，S.I.M，Midy意大利 Chemcaps，Reddy，Tricon印度 Federa布魯塞爾 詳細審核供應商目錄及資料2 潛在的供應商清單索要樣品,檢查報告及標準查詢有無DMF至少對兩個供應商進行全面的評估當前第9頁\共有85頁\編于星期三\22點階段3—評估原料藥評估至少2-3家的原料藥供應商：符合藥典要求雜質及穩定性多晶形的可能性物理性質，如，堆密度，顆粒度，熱穩定性等無專利侵犯的聲明QA對潛在原料藥供應商的批準當前第10頁\共有85頁\編于星期三\22點

階段4—采購原料藥樣品至少從兩家不同的供應商那里購買原料藥，為處方前研究以及所有的檢測項目提供足夠的樣品。當前第11頁\共有85頁\編于星期三\22點

藥典標準藥典論壇的討論標準內部檢測方法（由生產商提供）供應商檢測方法及標準根據科學刊物發表的文章所建立的方法。階段5-檢測原料藥樣品當前第12頁\共有85頁\編于星期三\22點階段6-參照品的采購在仿制藥將要注冊的國家和地區，至少要購買每個規格的最小包裝和最大包裝的3個不同批號。如：產品A200mg100片/瓶-購買x3250片/瓶-不需購買500片/瓶-購買x3產品A400mg100片/瓶-購買x3250片/瓶-不需購買500片/瓶-購買x3產品A800mg100片/瓶-購買x3250片/瓶-不需購買500片/瓶-購買x3當前第13頁\共有85頁\編于星期三\22點

階段7- 參照品的檢測

片劑1.物理參數應該對參照品的物理參數進行評估：藥片的形狀藥片的顏色–不同規格不同顏色藥片上的字母及符號包裝量(小包裝,中等包裝和大包裝)容器–蓋封系統（玻璃，HDPE,LDPE，塑料，鋁朔包裝）棉球和干燥劑當前第14頁\共有85頁\編于星期三\22點階段7-參照品的檢測片劑2.參照品的檢測物理檢測平均重量，厚度，硬度，LOD，脆碎度，崩解，溶出藥片的片徑，厚度，壓痕和形狀的評估。當前第15頁\共有85頁\編于星期三\22點階段7-參照品的檢測膠囊1。物理參數應該對參照品的物理參數進行評估：膠囊的種類（明膠膠囊或HPMC膠囊）膠囊的顏色–不同規格不同顏色膠囊上的字母及符號包裝量(小包裝,中等包裝和大包裝)E容器–蓋封系統（玻璃，塑料，或鋁朔包裝）當前第16頁\共有85頁\編于星期三\22點階段7-參照品的檢測膠囊2.參照品的檢測平均重量，膠囊顏色，LOD，顯微鏡觀察（粒度和晶型），溶出當前第17頁\共有85頁\編于星期三\22點階段7-參照品的檢測注射劑1.物理參數應該對參照品的物理參數進行評估：性狀和澄明度包裝量(小包裝,中等包裝和大包裝)容器–蓋封系統（玻璃，HDPE,HDPP，塑料）當前第18頁\共有85頁\編于星期三\22點階段7-參照品的檢測注射劑2 參照品的檢測顏色澄明度SGpH粘度重量體積抑菌劑懸浮顆粒粒度分布（混懸液和無菌粉）堆密度（無菌粉）當前第19頁\共有85頁\編于星期三\22點階段7-參照品的檢測對參照品有效成份的評估PDR中的處方描述；國際上PDR（美國，意大利，加拿大，法國，瑞士等）及參照品的說明書（可從FDA網頁上獲得）對參照品進行實際的分析檢測。當前第20頁\共有85頁\編于星期三\22點階段7-參照品的檢測賦料的鑒別顆粒度（較難測定）結晶形狀如：交聯纖維素和微晶纖維素的結晶形狀不同。

當前第21頁\共有85頁\編于星期三\22點階段7-對照品的檢測生物等效性參數的評估評估FDACDER主頁上列出的對照品生物等效性的參數

溶出曲線使用USP或BP方法和FDA方法或內部的檢測方法對12片（或膠囊）參照品進行溶出試驗,并繪出溶出曲線。當前第22頁\共有85頁\編于星期三\22點階段8-大包裝原料藥的檢測對第一批原料樣品的檢查1.物理性質的評估：多晶型（TGA/DTA）多晶型（DSC-熱量法）B.E.T表面分析紅外分析/X線衍射顆粒度分布堆密度顯微形態晶態溶解度（在25攝氏度下,不同的PH值）當前第23頁\共有85頁\編于星期三\22點階段8-大包裝原料藥的檢測2.化學性質評估含量（HPLC，UV和滴定法的比較）破壞性試驗酸堿UV加熱濕度氧化當前第24頁\共有85頁\編于星期三\22點

2.化學性質評估降解雜質分析圖比旋度手性純度有機殘渣3 內部標準及分析方法的建立階段8-大包裝原料藥的檢測當前第25頁\共有85頁\編于星期三\22點第三部分：處方研發階段階段9選擇合適的輔料階段10選擇合適的包材階段11優化生產工藝階段12分析方法的評估階段13購買大包裝的原料藥當前第26頁\共有85頁\編于星期三\22點

階段9 -選擇合適的輔料輔料的相容性使用DSC方法和熱穩定性實驗（55度）對可能使用的輔料進行評估。當前第27頁\共有85頁\編于星期三\22點階段10 -選擇合適的包材片劑和膠囊包材的選擇包括：材質的組成熱塑性樹脂及樹脂染料的類別生產商和供應商瓶蓋的內襯和熱封綿球及干燥劑所有包材生產商的DMF編號查看DMF文件的授權書當前第28頁\共有85頁\編于星期三\22點階段10-選擇合適的包材注射劑包材的選擇包括：材質的組成橡膠塞(硅化或沒有硅化）玻璃瓶的生產商和供應商鋁蓋塑料瓶所有包材生產商的DMF編號查看DMF文件的授權書當前第29頁\共有85頁\編于星期三\22點階段11-生產工藝的確定（片劑）選擇合適的生產工藝干混濕法制粒干法制粒當前第30頁\共有85頁\編于星期三\22點階段11-生產工藝的確定（片劑）濕法制粒用水還是用非水溶劑高切混合或低切混合流化床干燥確定混合的順序預混的確定粘合劑量的確定顆粒的含水量（~1-3%）及LOD檢測溫度的確定干燥參數的確定當前第31頁\共有85頁\編于星期三\22點階段11-生產工藝的確定（片劑）顆粒的物理性質流動性密度粒度分布可壓性當前第32頁\共有85頁\編于星期三\22點階段11-生產工藝的確定（片劑）模具的選擇1。在生產中應避免使用已損壞的沖頭或沖床。片劑表面的劃痕是十分重要的。片劑的形狀及劃痕有時會影響藥物的溶出。使片劑的形狀從研發到銷售保持一致性對藥物的溶出是很重要的.當前第33頁\共有85頁\編于星期三\22點階段11-生產工藝的確定（片劑）模具的選擇2。產品放大批次和工藝驗證批次應用同一型號的設備進行，如

國藥龍立，Manesty,FettaP1200,KillianRTS等當前第34頁\共有85頁\編于星期三\22點階段11-生產工藝的確定（片劑）壓片片劑的物理性質平均重量硬度厚度（素片和包衣片）脆碎度崩解溶出度當前第35頁\共有85頁\編于星期三\22點階段11-生產工藝的確定（注射劑）過濾的高溫滅菌注射液過濾的無菌注射液無菌粉針凍干粉針當前第36頁\共有85頁\編于星期三\22點階段11-生產工藝的確定（注射劑）注射粉針的評估干混，過濾和凍干確定藥物與輔料的比例（如甘露醇）確定凍干粉的水分含量確定顆粒限量確定是否充氮確定凍干的溫度和時間當前第37頁\共有85頁\編于星期三\22點階段11-生產工藝的確定（注射劑）注射粉針的物理性質溶解性/多晶型溶液的澄明度粒度分布在注射用水或生理鹽水中的穩定性當前第38頁\共有85頁\編于星期三\22點階段11-生產工藝的確定最后處方的確定用1-3月的加速穩定性試驗對最后的主處方進行評估.當前第39頁\共有85頁\編于星期三\22點階段12-分析評估（片劑和膠囊）1.溶出度用藥典收載的介質和其它的介質（至少三種介質）以及不同的轉速對片劑進行多點的溶出釋放測定，并與專利藥進行比較2.含量均一性只對低規格的藥物3.分析方法確認如：含量，溶出度，含量均一性的方法應進行確認，同時分析方法驗證方案應完成。當前第40頁\共有85頁\編于星期三\22點階段12-分析評估（注射劑）1 與專利產品進行物理和化學檢測結果的對照2 pH,SG,粘度，無菌性當前第41頁\共有85頁\編于星期三\22點階段13-購買大包裝的原料

在QA部門批準最終的處方后，應為中試和注冊批次的生產購買足夠的原料。原料供應商應由QA批準。NB：中試和注冊批的批號不能混淆。當前第42頁\共有85頁\編于星期三\22點第四部分：工藝優化和注冊階段14 工藝優化階段15 放大階段16 工藝確認（PQ）階段17

注冊批階段18 生物等效性評估階段19 穩定性研究階段20

ANDA提交前的審計階段21 提交注冊申請當前第43頁\共有85頁\編于星期三\22點階段14－工藝優化工藝優化是對生產工藝進行微調，并對以前的處方和工藝進行略微的調整。由于使用的設備原理相同,因此,發現的問題具有代表性.當前第44頁\共有85頁\編于星期三\22點階段14－工藝優化1.制粒優化制粒參數的作用制粒時間切碎機(I和II)或混合機切刀的速度溶劑添加總量及加入速度粒顆內崩解劑與黏合劑的比值整粒過篩的篩號（如：0.6或0.8mm）上下調整篩號的大小以調節片子的硬度評估顆粒的密度和流動性（膠囊）當前第45頁\共有85頁\編于星期三\22點階段14－工藝優化2.干燥確定干燥溫度與顆粒標準LOD及其限度范圍的關系,以及與顆粒性質（流動性，密度)以及片劑性質的關系(如表面起層,粘沖和硬度)當前第46頁\共有85頁\編于星期三\22點階段14－工藝優化3.混料混料時間將潤滑劑分成兩部分（在混料前及混料后分別加入）總混料時間約5分鐘（膠囊）混料對含量均勻性,顆粒潤滑性和溶出的作用當前第47頁\共有85頁\編于星期三\22點階段14－工藝優化4.壓片確定片劑硬度對片劑性質的影響（如老化，溶出度，脆碎度，硬度的限度范圍）確定硬度的限度范圍對單位劑量取樣和含量均勻性的關系進行評估穩定性結果評估準備工藝過程優化的報告。這個報告是產品研發報告中的一部分當前第48頁\共有85頁\編于星期三\22點階段14－工藝優化膠囊對單位劑量取樣和含量均勻性的關系進行評估膠囊性質（充填量和含量均勻性）確定充填量的限度范圍穩定性結果評估準備工藝過程優化的報告。這個報告是產品研發報告中的一部分當前第49頁\共有85頁\編于星期三\22點階段14－工藝優化（注射劑）助溶pH調節劑的作用助溶劑（吐溫80，PEG3350）的作用粘度粘度調節劑的作用含量均勻性優化的凍干過程pH和粘度的合理范圍無菌性對細菌和內毒素的評估當前第50頁\共有85頁\編于星期三\22點階段14－工藝優化（中試）中試就是用已優化好的生產工藝，生產一批質量參數穩定的產品，所用設備的工作原理應與大生產用的設備一致。其數量應在實驗室小試和注冊批的批量之間。與專利產品進行溶出速率的比較，并計算出f1和f2.若兩個產品的f1和f2符合要求，則進行初步的生物等效性試驗，大約需要6個受試者。初步的生物等效性試驗可用于驗證分析方法，評估差異范圍，優化取樣時間，最重要的是證明所研的產品與專利產品是否生物等效。若不等效，可馬上改善處方。這對難溶性藥物制劑和緩控釋制劑尤其重要。當前第51頁\共有85頁\編于星期三\22點階段15－放大生產工藝是與生產的量相關聯的。生產工藝在實驗室小試，中試車間的中試以及生產車間的大生產都是有差異的。放大的目地是發現在大生產中可能出現的問題準備放大的報告。這個報告是產品研發報告中的一部分當前第52頁\共有85頁\編于星期三\22點階段15－放大干混過程的放大（實驗室<10ft3;大生產>500ft3)保證放大過程中混料機的工作原理和幾何結構無變化放大時要取足夠的樣品以保證混合系數的準確混料斗的翻轉次數是重要參數，而轉速不重要翻轉式混料機可用以下公式估算放大參數：FroudeNumber(Fr=A2R/g，A為轉速，R為料斗直徑，g為重力加速度）當前第53頁\共有85頁\編于星期三\22點階段15－放大流化床制粒的放大保證生產和中試的工藝條件相似空氣通過系統的流化速率制粒的噴液速度與流化空氣干躁能力的比例粘合劑噴液的霧滴大小相關計算：氣流，噴液速度和溫度當前第54頁\共有85頁\編于星期三\22點階段15－放大壓片可壓性流動性物料分層溶出速率的可比性當前第55頁\共有85頁\編于星期三\22點階段15－放大注射劑攪拌速度是注射劑放大中的最關鍵參數。放大后的攪拌速度可通過指數定律來計算：N2=N1(1/R)nN:攪拌速度R:幾何結構放大系數n=指數定律指數(由表中查出）R=D1T1=D2T2D=攪拌機葉輪直徑T=液罐的直徑當前第56頁\共有85頁\編于星期三\22點階段15－放大注射劑從小容量到大容量設備放大時常用的指數定律指數n

描述

0 相同的攪拌時間? 相同的表面運動2/3 相同的質量傳遞? 相同的固體混懸1 相同的液體運動（相同的平均流 動速度）當前第57頁\共有85頁\編于星期三\22點階段16－工藝確認（PQ）工藝確認批是從中試車間到GMP生產車間放大的批次，目的是為了對中試的配方和工藝進行微調，并能及時的解決在注冊批（pivotal或ANDA批)生產中可能出現的問題。它的批量為注冊批的70%，并在GMP條件下按標準的工藝進行生產。PQ是對注冊批的摩擬，它也是產品從研發到生產的技術轉移。當前第58頁\共有85頁\編于星期三\22點階段16－工藝確認（PQ）1.生產和批量工藝確認批應GMP生產車間并用大生產所用的設備進行生產。其原料為QA批準的供應商生產。注冊批的批量及今后銷售的批量應確定。（凈批量不少于100，000單位，或市場銷售批量的10％）在生產時要進行混料分析，并對混料的均勻性建立上下控制限（LCL和UCL）。當前第59頁\共有85頁\編于星期三\22點階段16－工藝確認（PQ）2.生產批記錄，方案及控制準備主配方及工藝描述與生產員工、QA討論配方，生產工藝，控制參數和質量標準。生產員工和QA應對配方，生產工藝及控制參量進行評估，并由RD,QA,RA及生產部門簽字RD人員準備工藝確認方案確定關鍵的生產步驟以及取樣和檢測參數生產中由在線QA獨立地進行取樣分析方法應完成驗證。清潔驗證應完成生產結束后，準備PQ的報告，本報告為產品研發報告的一部分。當前第60頁\共有85頁\編于星期三\22點階段17－注冊批（Pivotal或ANDA批）生產設備所用的生產設備必需與銷售的產品所用的設備完全相同（或原理和操作相同）。批量凈批量不少于100，000單位，或銷售批量的10％，加上2％－5％的生產過程中的產品損耗。注冊批的批量可能的范圍為市場銷售批量的10％－100％。當前第61頁\共有85頁\編于星期三\22點階段17－注冊批（Pivotal或ANDA批）注冊批的包裝注冊批的包裝應與今后銷售的包裝一致。批生產記錄和相關文件主配方及工藝描述生產員工和QA應對最終的配方，生產工藝，控制參數和質量標準進行評估，并由RD,QA,RA及生產部門簽字當前第62頁\共有85頁\編于星期三\22點階段17－注冊批（Pivotal或ANDA批）生產操作對注冊批的產品由車間的員工進行操作，在線QA進行控制，研發小組加以輔助。QA審計QA應對注冊批生產的全過程及文件進行審計報告在生產完成后，準備好報告。這個報告是產品研發報告中的一部分。當前第63頁\共有85頁\編于星期三\22點階段17－注冊批（Pivotal或ANDA批）注冊批產品用于：正式的生物等效性實驗正式的穩定性研究（根據ICH指南）藥政管理部門對產品批準前的檢查（PAI）向藥政管理部門送檢樣品留樣當前第64頁\共有85頁\編于星期三\22點階段18－生物等效性評估藥物的溶出釋放A.用USP的介質和其它的溶出介質（至少3個不同的pH）對注冊批產品和專利產品進行溶出試驗（至少5個時間點）B。對溶出結果進行相似性比較（f2）藥學一致性A.對注冊批產品和專利產品進行含量，重量差異，崩解，水分和相關雜質的分析并比較。以保證注冊批產品和專利產品的藥學一致性。B。對注冊批產品和專利產品進行FTIR和X射線的檢測并比較。當前第65頁\共有85頁\編于星期三\22點階段18－生物等效性評估生物等效性評估對注冊批產品進行在GCP和GLP的實驗室進行生物等效性實驗在實驗開始前，由QA對該實驗室進行全面的審計。生物等效性一般用最高的劑量規格。用作參照品的專利藥應在今后產品注冊的國家和地區采購。對于多劑量規格產品，如果其配方是按比例遞加的則不需要對低劑量規格的產品做生物等效性，但必須提供低劑量規格產品在3種不同的pH介質中的溶解速率，計算其f2值，并與專利藥進行比較。

當前第66頁\共有85頁\編于星期三\22點階段19-穩定性研究批次兩批的批量為各為10萬單位的量，和一批批量稍小的批量的批次（如工藝確認批）。包裝與銷售時的包裝一致。最好同時對多種包材進行實驗，以選一種穩定性效果好而又價格低的包材。儲存條件和檢測間格40°C/75%RH(0,1,2,3，6月）30°C/65%RH（0，3，6，9，12月）25°C/60%RH（0，3，6，12，18，24月）當前第67頁\共有85頁\編于星期三\22點階段20－ANDA提交前的審計審計所有對產品研發報告支持性的原始記錄審計與ANDA有關的生產車間和實驗室的文件評閱所有相關的SOP系統審計與產品生產和檢測相關的質量系統（GLP/GMP）評閱產品工藝驗證方案評閱生物等效性文件（包括生物等效性方案及報告，分析驗證方案及報告和受試者的體檢報告，倫理委員會的批件，QA審計報告及部分HPLC圖譜）審計穩定性的方案和報告（3個月的加速實驗）審計原料DMF的公開部分審計原輔料，包材，中間體和成品藥的控制標準和檢測方法審計分析方法的驗證方案和報告及清潔驗證方案和報告當前第68頁\共有85頁\編于星期三\22點FDA和歐盟的注冊文件要求FDA-CMC歐盟–CTD其它國家當前第69頁\共有85頁\編于星期三\22點階段21－提交注冊申請根據不同國家和地區的藥物注冊要求，將完整的蓋有“復印”章的注冊文件寄給當地的藥政管理部門，申請注冊。美國：FDA要求一個公司只由一個注冊代理，但可有多個商務代理歐盟：可有多個注冊和商務代理當前第70頁\共有85頁\編于星期三\22點第五部分：工藝驗證FDA要求對銷售的前三批產品進行驗證，以保證產品的質量穩定和可靠。工藝驗證通常在FDA批準和產品投放市場之間進行。有經驗的公司通常在FDA批準產品前已將工藝驗證完成，以有充分的時間作好PAI的準備。若產品獲得FDA的批準，工藝驗證的產品是可以銷售的，但應保證產品在有效期之內。當前第71頁\共有85頁\編于星期三\22點工藝驗證對3批連續批次的產品的工藝驗證要有詳細的驗證方案，并由QA批準3批連續批次的產品的工藝驗證要在GMP條件下生產根據驗證方案進行工藝驗證報告要證明產品批次之間的相似性，以及和注冊批之間的相似性當前第72頁\共有85頁\編于星期三\22點工藝驗證參數整粒過篩分析濕法制粒/干法制粒過篩分析(濕法制粒/干法制粒)壓輪間距(干法制粒)壓輪轉速(干法制粒)制粒速度(干法制粒)攪拌速度（濕法制粒)當前第73頁\共有85頁\編于星期三\22點工藝驗證參數總混容器大小總混時間總混速度壓片壓片速度壓片壓力預壓壓力當前第74頁\共有85頁\編于星期三\22點工藝驗證參數包衣包衣液的制備混合時間混合速度溶液溫度包衣過程噴液速度噴霧壓力載片量翻片速度出口溫度噴槍與片劑的距離當前第75頁\共有85頁\編于星期三\22點工藝驗證參數填充膠囊填充速度當前第76頁\共有85頁\編于星期三\22點工藝驗證實例（片劑）驗證工藝 取樣位置 驗證項目 測試項目稱量 所有原輔料 原輔料物理性質 粒徑分析， (相同批次只做一次) 堆密度/實密度預混 高速攪拌制粒機 混合的時間，速度 含量均勻度， /三維運動混合機 堆密度/實密度

制粒 高速攪拌制粒機 混合的時間及速度， 水分 切粒的速度， 粘合劑的濃度和用量， 加漿的時間及速度， 烘干溫度及時間當前第77頁\共有85頁\編于星期三\22點工藝驗證實例（片劑）驗證工藝 取樣位置 驗證項目 測試項目整粒 粉碎，整粒機 切刀的速度， 篩目分析， 篩網大小 堆密度/實密度總混 高速攪拌制粒機 混合的時間，速度 含量均勻度 /三維運動混合機 裝桶