甘露醇的藥理機制和特點，及其副作用。20%的甘露醇是六碳多元醇，其分子量為163是尿素的三倍，PH值為5-7。為高滲透壓性脫水劑，無毒性，作用穩定。甘露醇靜脈注入機體后，血漿滲透壓迅速提高主要分布在細胞外液，僅有一小部分（約為總量的3%）在肝臟內轉化為糖元，絕大部分（97%）經腎小球迅速濾過，造成高滲透壓，阻礙腎小管對水的再吸收；同時它能擴張腎小動脈，增加腎血流量，從而產生利尿作用。所以甘露醇對機體的血糖干擾不大對患有糖尿病的患者仍可應用。由于血漿滲透壓迅速提高形成了血-腦脊液間的滲透壓差，水分從腦組織及腦脊液中移向血循環，由腎臟排出。使細胞內外液量減少，從而達到減輕腦水腫、降低顱內壓目的。甘露醇也可能具有減少腦脊液分泌和增加其再吸收，最終使腦脊液容量減少而降低顱內壓。此外，甘露醇還是一種較強的自由基清除劑，能較快清除自由基連鎖反應中毒性強、作用廣泛的中介基團羥自由基，防止半暗區組織不可逆性損傷而減輕神經功能損害，降低血液粘稠度，改善循環，故近年已將甘露醇作為神經保護劑用于臨床［。甘露醇的降顱壓作用，不僅是單純的利尿，而且主要在于造成血液滲透壓增高，使腦組織的水分吸入血液，從而減輕腦水腫、降低顱內壓。一般在靜脈注射后20分鐘內起作用，2-3小時降壓作用達到高峰，可維持4-6小時。常用劑量為0.25-0.5克/kg.次成人一次用量。但多年的臨床實踐證明，甘露醇除了能引起低鉀，誘發或加重心衰，血尿、腎功不全、腎功衰竭及過敏反應外還具有下列并發癥：⑴使腦水腫加重：廿露醇脫水降顱壓有賴于BBB的完整性，廿露醇只能移除正常腦組織內的水分，而對病損的腦組織不僅沒有脫水作用，而且由于血腦屏障破壞，甘露醇可通過破裂的血管進入病灶區腦組織內，造成病灶內腦水腫形成速度加快，程度加重。對于腦缺血患者，由于缺血區血管的通透性增強，甘露醇分子易由血管內進入缺血區細胞間隙，同時由于甘露醇不能夠被代謝，過多的積聚導致逆向滲透，從而使缺血區水腫加重。臨床動物試驗也證實5次以前有降低腦壓，減輕腦水腫作用。5-7次后水腫反而加重。⑵顱內壓反跳明顯：當血液內的甘露醇經腎臟迅速排出后血液滲透壓明顯降低從而使水分從血液內向腦組織內移動顱內壓重新升高。⑶顱內再出血加重：以彳主的觀點認為腦內出血是一個短暫的過程大約為30-40分鐘，隨著血凝塊的出現而停止；但隨著影象學的不斷發展和CT、MRI應用于臨床后發現，大約有38%的腦出血患者的血腫在發病后24小時內，尤其是在6小時內繼續擴大其擴大范圍是約為33%。除了與機體本身的因素外，主要與不恰當的使用甘露醇有關。甘露醇造成再出血的主要原因為①甘露醇使血腫外的腦組織脫水后，可使血腫-腦組織間的壓力梯度迅速加大，腦組織支撐力下降，從而使早期血腫擴大；②另一方面由于甘露醇將腦組織液迅速吸收入血液內發生短時的高血容量，使血壓進一步升高，加重活動性腦出血。其脫水劑的應用原則是：根據病人的臨床癥狀和實際需要，決定脫水劑的用量和用法。并密切觀察顱內壓的動態變化，調整治療方案，做到有效控制，合理用藥。有意識障礙者，提示病灶范圍較大，中線結構已受影響，可給予20%廿露醇125毫升，靜脈滴注，q4-6h，并觀察病情和意識障礙的動態改變，注意用藥后癥狀是否緩解，以便調整用量和用藥間隔時間。若病人昏迷程度加深，腱反射和肌張力逐漸降低，出現對側錐體束征或去大腦強直樣反應時，為病灶擴大或中線結構移位加重的征象。除應給予20%廿露醇250毫升靜脈滴注，進行積極的脫水治療外，并應加用速尿40mg，并可短期內加用地塞米松10?20毫克靜脈滴注，每日1?2次，以上兩藥可同時或交替應用。臨床癥狀較輕，病人神志清楚，無劇烈頭痛、嘔吐，眼底檢查未見視乳頭水腫者，尤其是腔隙性腦梗死或小灶腦梗死可暫不用脫水劑。脫水劑一般應用5?7天。但若合并肺部感染或頻繁癲癇發作，常因感染、中毒、缺氧等因素，而使腦水腫加重，脫水劑的應用時間可適當延長。應用脫水劑的過程中，既要注意是否已達到了脫水的目的，又要預防過度脫水所造成的不良反應，如血容量不足，低血壓，電解質紊亂及腎功能損害等總結1：用藥時機不推薦甘露醇用作預防腦水腫。對甘露醇的使用時機還沒有統一的觀點還有待于大規模的前瞻性研究。隨著CT和MRI的廣泛應用，發現血腫明顯擴大的患者比例較高。血腫的擴大至少與血壓增高的程度、凝血功能、出血部位以及血腫形態等因素有關。而一旦懷疑有活動性出血廿露醇的使用應十分謹慎。因為甘露醇使血腫以外的組織脫水后，可使血腫-腦組織間的壓力梯度迅速增大，從而促使血腫擴張或加重活動性出血導致臨床癥狀惡化。有人建議腦出血患者首次CT檢查后應采取積極的措施維持患者的生命體征，嚴密觀察病情變化24?48小時后復查CT。若病情及血腫大小均穩定，則可使用甘露醇等滲透性藥物以幫助減輕腦組織水腫。目前，對甘露醇的使用時機還沒有統一的觀點，還有待于大規模的前瞻性研究。我們認為對腦出血患者甘露醇的應用時機應考慮患者病情及血腫的大小及部位等注意個體化。對于腦出血：這個時間窗應是指從血管破裂出血開始到形成凝血栓子不再出血為止。在這段時間內應用甘露醇是危險的。因為高滲的廿露醇會逸漏至血腫內，血腫內滲透壓隨之增高，加劇血腫擴大，對腦細胞損害加重，并有可能釀成惡果。一燃h后使用，但不能一概而論，要根據具體情況。只要有活動性顱內出血，甘露醇應用就是禁忌。2：滴速問題滴速越快，血漿滲透壓就越高，脫水作用就越強，療效會越好。然而要注意患者的基礎疾病。有心功能不全、冠心病、腎功能不全的患者，滴速過快可能導致致命疾病的發生。短暫的血容量升高可能引起急性心功能不全;過多的利尿可導致有效血容量不足，可引起血粘稠度增高，會引起急性心肌梗死、腦梗塞。過快的滴速可能對腎功能有損傷作用。一般要求在20min內滴完。要根據每個患者的不同情況而定。3：用量問題甘露醇作為降顱壓藥應用于臨床由來已久但對其用藥劑量尚有爭論目前有以下幾種觀點：1使用甘露醇主張大劑量1.0g/kg。Wise等曾認為大劑量1.0g/kg為有效劑量，有效時間為4?6小時。用雜種犬實驗通過監測顱內壓發現甘露醇降顱內壓最佳劑量亦為1.0g/kg，但有效時間90?120分鐘。他們認為對重癥顱內壓升高的患者如需要迅速有效地降低顱內壓時甘露醇劑量以1.0g/kg為宜,用藥時間應在120分鐘內重復給藥。但也有人認為,甘露醇的劑量最大只能達每6小時1g/kg,沒有必要再加大劑量或縮短用藥間隔，超過此劑量不能增加脫水作用，而只能增加副作用。2有人主張使用小劑量廿露醇(0.2?0.5g/kg)。認為小劑量廿露醇降低顱內壓作用與大劑量相似且可避免嚴重脫水、滲透失衡以及在大劑量時發生甘露醇外滲。臨床觀察均發現采用0.5g/kg的小劑量廿露醇治療急性腦血管病療效與大劑量相仿,且無毒副作用發生。采用首劑甘露醇0.75g/kg,以后每2小時給0.25g/kg或直到血漿滲透壓超過310mOsm/L,這種有規律和頻繁使用甘露醇，顱內壓變化較平穩。目前多數學者認為急性腦血管疾病患者彳主彳主合并心腎功能的損害大劑量廿露醇使腎血管收縮增加心腎負擔。小劑量廿露醇擴容，利尿，擴張腎血管，對腎臟有保護作用，且小劑量廿露醇降顱壓作用與大劑量相似因此小劑量廿露醇治療急性腦血管疾病是安全有效的用量小脫水降顱壓作用就小，用量大、滴速快其副作用就相應增高。應根據患者的具體情況認真對待。小灶出血，可用20%的甘露醇125?150ml較快速靜滴，每日2次或q8h。比較大的出血灶或嚴重的缺血性腦水腫可用到125-250mlq4-8ho并要考慮其基礎疾病。有心功能不全、冠心病、腎功能不全傾向的要慎用。并根據不同情況適當加用速尿或/和白蛋白。如果患者有明顯的心，腎疾病應優選速尿。一部分動物試驗證明125ml與250ml其脫水作用無明顯差異，但也有試驗表明劑量大者脫水作用有一定程度的增加，有量效關系。最佳能夠使病人血漿滲透壓300-320mOsm/L之間4：使用多長時間一般7±3天，個別嚴重者14±3天5：甘露醇的反跳機理及防范措施甘露醇的半衰期為(1.23±0.22)h,分布容積(Vd)為426.79ml,藥物動力學特性表現在體內消除快分布不很廣泛。蔡明虹等［11］研究表明，腦脊液中甘露醇的排出比血清中廿露醇的排出慢廿露醇可以透過血腦屏障，并在腦脊液中滯留，當血中甘露醇濃度降低時腦脊液中廿露醇仍保持較高濃度,形成新的滲透梯度從而引起腦壓反跳。反跳時間多在給藥后1小時。進一步的研究發現高劑量組(760mg/kg)用藥1?1.5小時后出現不同程度的反跳現象測腦脊液中甘露醇濃度(0.91±0.64)mmol/L;而低劑量組(400mg/kg)無反跳現象，腦脊液中甘露醇濃度較低為(0.65±0.53)mmol/L,H腦壓下降百分率優于高劑量組。顱內高壓患者靜注廿露醇降腦壓時,劑量以400mg/kg,輸入速率不要超過50mg/(kg?min)為宜，這樣既可達到最佳降壓效果又可防止腦壓反跳。由于甘露醇的應用多見于急性腦外傷病人，特別是腦出血病人。所以有必要和大家復習一下相關知識。腦出血腦水腫的形成及發展腦出血后腦水腫的形成涉及一系列機制，水腫通常在起病3小時內形成，72小時達到高峰，隨時間推移至少經歷3個階段：超早期(起病數小時內)水腫形成是因為流體靜力壓和血凝塊回縮所致;第二階段(2天內)涉及凝血級聯反應和凝血酶的作用；第三階段3天及以后)的水腫形成是紅細胞溶解和血紅蛋白釋放所致。1：凝血酶與腦水腫凝血酶在血腫周邊水腫中的作用已經得到動物實驗和人體研究的證實，凝血酶具有神經毒性介質的所有三大特征：(1)凝血酶對腦是一種毒性物質，將其注入基底節后能引起腦水腫。在血凝塊中，凝血酶原轉化成凝血酶的量與周圍水腫程度一致。凝血酶的特異性抑制劑能夠明顯減輕ICH后腦水腫形成。凝血酶還可破壞血腦屏障。2：炎癥反應促進腦水腫的形成動物試驗證實，ICH后存在炎癥反應。在腦水腫形成過程中炎癥介質如白細胞三烯C4（LTC4）,白細胞介質6（IL6）,干擾素Y（IFN-丫），TFN和氧自由基等起作用。研究ICH血腫周圍組織BBB，糖代謝，氧自由基與腦水腫的動態關系發現，在腦水腫形成的中期（24-48h）水腫主要是BBB受損通透性增加所致；在后期（72h）則主要腦組織代謝紊亂和氧自由基所致。3：血紅蛋白和血漿蛋白對水腫形成的影響ICH患者血腫形成后，血液本身釋放的某些成分可能是血腫周圍組織水腫的物質基礎。正常情況下，腦組織細胞間隙中的血漿蛋白含量非常低，但ICH后患者血腫周圍細胞間隙中卻可見血漿蛋白沉積，這可導致細胞間隙膠體滲透壓增高，使水分進入血腫周圍組織而產生水腫。4：ICH后血腫周圍缺血血腫周圍腦組織缺血曾被認為是出血后繼發性神經損傷的主要原因，但陸續有研究提出相反的看法。Kidwell等的研究表明，血腫周圍未發現局灶性腦缺血，而是出現彌漫性低灌注。Mayer等對23例急性期（18h）和亞記性期（72h）患者進行動態CT和SPECT檢查發現，ICH發生最初幾小時血腫周圍組織缺血已很明顯，而急性期和亞急性期ICH的血腫并沒有發生明顯變化，而平均水腫體積增加36%，血流缺乏區容積平均減少55%，且CT水腫區多與SPECT灌注缺損區相對應，證實血腫周圍組織缺血是造成水腫的原因之一。我們對基低節區出血的5例患者（血腫量不超過30ml）,于發病36h內和第13天行氙-CT檢查，測定血腫中心區和周圍區及各自鏡象區的血流。結果顯示在出血早期（5-37h）血腫周邊即存在血流量的降低，但血流絕對值未達到一般所認為的可導致缺血損害的闋值（18ml/100g.min）。在出血后第13天時，我們發現血腫周邊的血流減少情況并沒有改善，這說明在高血壓性腦出血發生后，血腫周邊的血流減低現象持續時間較長，并非短暫或一過性的，尤其是血腫量大時，血腫量和血流量下降之間的相關性已經得到眾多的研究證實。腦出血早期血腫擴大的發生率，發生時間，發生機制及影響因素1：血腫擴大的判斷標準早期血腫擴大過程不超過起病后24h，血腫擴大的判定有賴于CT檢查，目前尚無統一的判定標準。Fujii等提出的標準是血腫體積超過原有體積的50%且大于2ml，或血腫增加超過20ml。Kazui等認為血腫擴大1.4倍或12.5ml為血腫擴大標準。Brott等認為血腫體積增加33%即可判定為血腫擴大。2：血腫擴大的發生率和發生時間由于發病至首次CT檢查的時間以及血腫擴大的標準不同，不同文獻血腫擴大的發生率有些差異。Kazui等總結了204例腦出血患者，首次CT檢查在發病后48h內，復查CT在120h以內完成，結果發現41例（20%）血腫擴大。Brott等對103例腦出血患者進行了前瞻性研究，所有患者于發病后3h內完成CT檢查，并且分別于1h后和20h后復查CT，結果第1次復查發現26%有血腫擴大，第二次復查又有12%出現血腫擴大。人為制定的血腫擴大判定標準有可能導致假陰性，加之一些發病后迅速進展死亡的患者沒有機會復查CT,故實際的血腫擴大發生率可能更高。至于血腫擴大發生的時間，不同研究的結果較為一致。一般認為血腫擴大的高發時間是發病后6h內，少數發生在6-24h之間，24h以后幾乎不再出現血腫擴大。3：血腫擴大的發生機制及影響因素血腫擴大的機制尚不清楚，一般認為血腫擴大來自病變部位血管存在活動性出血或早期再出血。但也有證據表明血腫擴大是出血灶周圍壞死和水腫組織內的繼發性出血，而不是破裂血管的繼續出血。根據文獻報道，血腫擴大可能與血壓增高的程度，凝血功能，出血部位，血腫形態等因素有關。3.1高血壓對腦出血的發生無疑起著非常重要的作用，然而其對活動性出血的發生有無影響仍無定論。Fujii等發現隨著血壓的升高，血腫擴大的比例亦逐漸升高，當收縮壓為200-250mmHg時，血腫擴大的發生率為17%(16/92)，當收縮壓〉250mmHg時，發生率增至36%。Ohwaki等分析了76例高血壓性腦出血患者，發現最大收縮壓A160mmHg與血腫擴大獨立相關(P=0.025)。3.2凝血機制障礙也可能是早期活動性出血的原因之一，特別是有肝臟病變的患者，當肝功能存在嚴重問題時，使其凝血機制不健全，一旦發生腦出血冊活動性出血發生的機會也增多。慢性飲酒損害肝功能使凝血功能和血小板聚集功能下降，因此酗酒和肝功能異常可能都是損害凝血功能而促使血腫擴大的。3.3出血部位對血腫是否繼續擴大有很大影響。靠近外囊部的出血不易擴大，而近丘腦出血有較高的活動性出血發生率，這可能是因為該部位的血腫易于破入腦室或局部有更大的順應性，相對增大了局部壓力梯度而更難以止血有關。血管在部位上的差異是否為構成臨床差異的一種原因尚不清楚。3.4有研究提示血腫形態也是影響活動性出血的因素，類圓形血腫更為穩定，預后更好而不規則血腫常常易于出現活動性出血。在CT顯示不規則血腫時，血腫擴大的比例為24%。不規則+分隔型血腫的擴大率（23%）是類圓形血腫的（11%）2倍以上。其他與血腫擴大可能有關的因素尚不清楚。缺血性腦水腫的發生機理腦組織的液體