藥用輔料對(duì)藥片藥劑學(xué)性質(zhì)的影響

中藥制劑往往提取純化工藝簡(jiǎn)單,制劑原料較為粗糙、成分復(fù)雜、理化性質(zhì)不明確,而且在制劑成型過(guò)程中使用的輔料多為淀粉、糊精、糖粉等傳統(tǒng)賦型劑,常常會(huì)導(dǎo)致制劑的崩解和溶出時(shí)間過(guò)長(zhǎng),從而影響藥物的療效。此外,由于有效成分不明確,只考察片劑的崩解時(shí)限往往難以真正有效控制產(chǎn)品質(zhì)量。隨著中藥制劑的發(fā)展和相關(guān)研究的不斷深入,許多中藥制劑的有效成分和有效部位逐漸明確,一些新型藥用輔料也逐步在中藥制劑中得到應(yīng)用,這使得應(yīng)用新型輔料提高中藥制劑的質(zhì)量并對(duì)藥效進(jìn)行有效評(píng)價(jià)成為可能。

復(fù)方丹參片是最常用的中藥制劑之一,具有活血化瘀、理氣止痛的功能,用于氣滯血瘀所致的胸痹、冠心病心絞痛等癥,其制法和制劑用原料在中藥制劑中具有較強(qiáng)的代表性,處方中丹參分別采用95%乙醇、50%乙醇和水加熱提取,三七、冰片粉碎后以原粉形式入藥,其中三七粉可以部分起到賦形劑的作用。用于制備片劑的原料中既有醇提取物,也有水提取物,還有原生藥粉。因此,我們選擇復(fù)方丹參片作為研究對(duì)象,以片劑的可壓性、硬度、崩解和有效成分的溶出度等為指標(biāo),考察一些新輔料在中藥片劑中的應(yīng)用及其對(duì)制劑質(zhì)量的影響,為中藥制劑的質(zhì)量提高進(jìn)行有益探索。

材料和方法

儀器設(shè)備MiniPress-ⅡSF壓片機(jī);TBH300MD硬度儀、ZT502崩解儀;ZRS-8溶出度試驗(yàn)儀;DHG-9203A型恒溫烘箱;Comil-193整粒機(jī);BL6100天平。Agilent1100高效液相色譜儀,1100型紫外可見(jiàn)檢測(cè)器。

輔料糊精、淀粉和硬脂酸鎂;羧甲基淀粉鈉CMS-Na;交聯(lián)聚維酮PolyplasdoneXL-10、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉CCMC-Na、進(jìn)口微晶纖維素MCC[美國(guó)國(guó)際特品公司];國(guó)產(chǎn)微晶纖維素MCC;微粉硅膠。

藥品丹參酮ⅡA對(duì)照品由中國(guó)生物藥品檢定所提供;復(fù)方丹參薄膜衣片;復(fù)方丹參糖衣片A;復(fù)方丹參糖衣片B。藥材的提取和處理取丹參藥材飲片,加8倍量乙醇,加熱回流提取,提取液濾過(guò),濾液回收乙醇并濃縮至適量,備用;藥渣加50%乙醇,加熱回流,濾液回收乙醇并濃縮至適量,備用;藥渣加水煎煮2h,濾液濃縮至適量。合并以上濃縮液,混合均勻,繼續(xù)減壓濃縮至相對(duì)密度為~的浸膏,備用。另取三七和冰片分別研成細(xì)粉,備用。

不同輔料復(fù)方丹參片的制備分別稱(chēng)取處方量的丹參提取濃縮液和三七細(xì)粉,分別加入不同的輔料,濕法制粒,干燥。冰片研細(xì),與上述顆粒混勻,壓片,即得。

可壓性的考察以壓片時(shí)主壓力的大小來(lái)進(jìn)行評(píng)價(jià)。在片劑的硬度相似時(shí),主壓力越小,說(shuō)明可壓性越好;在主壓力相近時(shí),片劑的硬度越大,說(shuō)明可壓性越好。主壓力可在壓片時(shí)直接從壓片機(jī)讀出。硬度的測(cè)定采用硬度計(jì)直接測(cè)定,可從硬度計(jì)上讀出片劑的硬度。

崩解度的測(cè)定按照《中國(guó)藥典》附錄中的崩解度測(cè)定法進(jìn)行測(cè)定。

溶出度的測(cè)定復(fù)方丹參片中丹參提取物主要含有丹參酚酸類(lèi)和丹參酮類(lèi),三七中主要有效成分為三七皂苷類(lèi),冰片中主要含有龍腦和異龍腦。其中三七以生藥粉入藥,有效成分的溶出較慢;丹參酚酸類(lèi)為水溶性成份,在溶出介質(zhì)中會(huì)很快溶出,進(jìn)行溶出度控制的意義不大。故我們選擇了丹參中脂溶性的有效成分丹參酮ⅡA為指標(biāo),進(jìn)行不同輔料制備的復(fù)方丹參片溶出度的比較。

溶出度測(cè)定方法[1]:采用《中國(guó)藥典》附錄中的溶出度測(cè)定法第一法進(jìn)行測(cè)定。溶出介質(zhì)采用的HCl溶液和%十二烷基硫酸鈉水溶液分別模擬制劑在胃和小腸環(huán)境中的溶出行為,體積為900mL,溫度為℃,轉(zhuǎn)籃轉(zhuǎn)速為100r/min,并分別與市售糖衣片和薄膜衣片對(duì)照。藥片放入后開(kāi)始計(jì)時(shí),每隔一段時(shí)間定位吸取溶液3mL,用μm微孔濾膜過(guò)濾,同時(shí)立即向溶出介質(zhì)中補(bǔ)加同溫介質(zhì)3mL。濾液中加入6mL醋酸乙酯萃取2次,合并萃取液,濃縮至干,加入1mL甲醇溶解,取20μL注入液相色譜儀,按外標(biāo)法計(jì)算得出溶出度。

丹參酮ⅡA的HPLC測(cè)定

色譜條件KromasilC18色譜柱;流動(dòng)相:甲醇-水;檢測(cè)波長(zhǎng):270nm;流速:1mL/min。理論板數(shù)按丹參酮ⅡA計(jì)算為4000。

線性關(guān)系考察精密吸取丹參酮ⅡA對(duì)照品約10mg,置于50mL量瓶中,加入甲醇溶解并稀釋至刻度,搖勻。精密吸取適量溶液,加入甲醇依次稀釋,制成不同濃度的系列溶液。取上述溶液分別進(jìn)樣20μL,記錄色譜圖,并以峰面積對(duì)進(jìn)樣量進(jìn)行回歸,得到標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為A=+,丹參酮ⅡA進(jìn)樣量在~μg范圍內(nèi)有良好的線性關(guān)系。

結(jié)果

不同填充劑的比較分別以淀粉、糊精、微晶纖維素等為填充劑制備復(fù)方丹參片,處方中丹參提取物占%,三七細(xì)粉占%,冰片細(xì)粉占%,其余為輔料。不同處方片劑的檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表1。

從試驗(yàn)結(jié)果可以看出,以淀粉和糊精作為填充劑時(shí)顆粒的可壓性較差,達(dá)到一定硬度需要較大的壓片力,而且片劑崩解所需的時(shí)間較長(zhǎng);與進(jìn)口微晶纖維素比較,以國(guó)產(chǎn)微晶纖維素為輔料時(shí),在相同壓力下片劑的硬度較差;與淀粉比較,以交聯(lián)聚維酮為崩解劑可改善片劑的崩解;加入微粉硅膠可以改善以微晶纖維素作填充劑的片劑硬度,這可能是由于加入微粉硅膠改善了微晶纖維素在制濕顆粒后壓實(shí)性不足的問(wèn)題[2-3]。

不同崩解劑的比較以進(jìn)口微晶纖維素作為填充劑,分別選擇交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉等作為崩解劑,制備復(fù)方丹參片。從試驗(yàn)結(jié)果可知,以10%的交聯(lián)聚維酮為崩解劑時(shí)的效果最好,崩解時(shí)間較短且硬度較好。

微粉硅膠用量的影響微粉硅膠是一種良好的助流劑,其親水性能強(qiáng),可加速片劑的崩解,有利于藥物的吸收,同時(shí)也可改善微晶纖維素的性能。丹參浸膏由于含有較多脂溶性成分,質(zhì)地黏軟,難以混合均勻,加入適量微粉硅膠可有效改善黏度和分散性。所以,以微晶纖維素為填充劑、交聯(lián)聚維酮為崩解劑,對(duì)復(fù)方丹參片中微粉硅膠的用量進(jìn)行考察。

結(jié)果顯示,不同微粉硅膠用量對(duì)片劑性質(zhì)的影響不顯著,2%即可達(dá)到要求。

新輔料復(fù)方丹參片的制備處方根據(jù)以上試驗(yàn)結(jié)果確定新的復(fù)方丹參片中輔料含量為:微晶纖維素%,交聯(lián)聚維酮10%,微粉硅膠2%。

制法為進(jìn)一步加速片劑的崩解,并避免冰片的揮發(fā),采用將交聯(lián)聚維酮內(nèi)外加法,即將含有三七細(xì)粉、微晶纖維素、部分的交聯(lián)聚維酮、微粉硅膠與丹參提取物混合均勻,制粒;冰片加適量無(wú)水乙醇溶解后,用剩余的交聯(lián)聚維酮吸附,與其余干顆粒混勻,加硬脂酸鎂,壓片。

片劑性質(zhì)檢查取自制復(fù)方丹參片與市售復(fù)方丹參薄膜衣片、糖衣片進(jìn)行硬度和崩解時(shí)間的檢測(cè)。

溶出度測(cè)定的轉(zhuǎn)速選擇考察了不同轉(zhuǎn)速50、75和100r/min對(duì)自制復(fù)方丹參片溶出結(jié)果的影響。結(jié)果顯示,不同轉(zhuǎn)速對(duì)自制復(fù)方丹參片溶出結(jié)果的沒(méi)有顯著影響,故選擇轉(zhuǎn)籃法常用的100r/min作為實(shí)驗(yàn)轉(zhuǎn)速。

及新輔料復(fù)方丹參片中丹參酮ⅡA的溶出度測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表6。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),普通的復(fù)方丹參薄膜衣片在投入兩種溶出介質(zhì)30min后基本完全溶散,2h左右溶出達(dá)到平衡。按威布爾分布模型計(jì)算溶出參數(shù):以為溶出介質(zhì)時(shí),T50為,Td為,m為;以5%十二烷基硫酸鈉水溶液為溶出介質(zhì)時(shí),T50為,Td為,m為。自制復(fù)方丹參片投入到溶出介質(zhì)后,在不到1min即全部崩解分散。按威布爾分布模型計(jì)算溶出參數(shù):以為溶出介質(zhì)時(shí),T50為,Td為,m為;以5%十二烷基硫酸鈉水溶液為溶出介質(zhì)時(shí),T50為,Td為,m為。

討論

由于中藥制劑普遍存在因崩解溶出緩慢而導(dǎo)致起效較慢的缺點(diǎn),目前,采用新的輔料和工藝技術(shù)制備出崩解較快的劑型,如分散片、泡騰片、口崩片等,可以顯著提高崩解和溶出速度,方便患者服用[4-5]。本實(shí)也證明,采用新的輔料后,糖衣片或薄膜衣片的崩解時(shí)間可由>20min縮短至<1min;有效成分的溶出速率加快,在人工胃液中,薄膜衣片中丹參酮ⅡA溶出的T50由變?yōu)?在%十二烷基硫酸鈉水溶液中,該值由變?yōu)椤Ｒ虼?新輔料在傳統(tǒng)中藥制劑上的應(yīng)用對(duì)加快中藥制劑的起效時(shí)間和提高療效必將起到很大的推動(dòng)作用。

本文對(duì)制劑體外溶出度的考察選用了溶液和%十二烷基硫酸鈉水溶液2種溶出介質(zhì),分別模擬制劑在胃和小腸環(huán)境中的溶出行為。考慮到丹參酮ⅡA為脂溶性成分,在純水中的溶解度較低,故在水中加入了%的十二烷基硫酸鈉,以保證漏槽狀態(tài)。

在進(jìn)行溶出試驗(yàn)時(shí),我們發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA似乎不能從應(yīng)用新輔料制備的復(fù)方丹參片中完全溶出。為進(jìn)一步分析原因,將攪拌2h的溶出介質(zhì)取出,過(guò)濾,取沉淀,加入甲醇超聲提取后進(jìn)樣測(cè)定,發(fā)現(xiàn)部分丹參酮ⅡA被吸附在沉淀中。這可能是由于處方中的微粉硅膠具有較強(qiáng)的吸附作用而引起的,具體原因仍待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。研究表明,空氣、水分等都可能對(duì)丹參酮ⅡA的降解產(chǎn)生較大的影響[6],這可能也是累計(jì)溶出度不能達(dá)到100%的原因之一。

目前,在進(jìn)行劑型或工藝改進(jìn)研究或新藥注冊(cè)申報(bào)時(shí),將普通片劑改為分散片、口崩片、泡騰片時(shí),一般只以片劑的崩解時(shí)限為指標(biāo)進(jìn)行考察,很少考慮到輔料改變、制備工藝變化等劑型因素對(duì)制劑生物藥劑學(xué)性質(zhì)的影響。從我