（優選）酶與藥物相互作用目前一頁\總數二十三頁\編于一點一、藥物代謝簡述1.1藥物代謝是指藥物在生物體內吸收、分布、生物轉化和排泄的過程，即藥物分子被機體吸收后化學結構的轉化。1.2肝臟是生物轉化作用的主要器官，在肝細胞微粒體、胞液、線粒體等部位均存在相關酶類。其它組織如腎、胃腸道、肺、皮膚及胎盤等也可進行一定的生物轉化。目前二頁\總數二十三頁\編于一點1.3藥物生物轉化反應I相生物轉化：官能團化反應，包括氧化、還原、水解反應，這些反應涉及暴露或引入一個功能基團，如-OH、-CH3、-NH2、-SH等。II相生物轉化：結合反應，包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酰化、甲基化，與谷胱甘肽以及與氨基酸結合。目前三頁\總數二十三頁\編于一點氧化酶系：CYP450s，FMO，MAO，DAO等。還原酶系：醇脫氫酶，醛酮還原酶等。水解酶系：酯酶，酰胺酶，環氧化物水解酶等。結合酶系：UGTs，MT，NAT，磺基轉移酶，谷胱甘肽轉移酶等。1.4常見生物轉化酶系目前四頁\總數二十三頁\編于一點

2.1細胞色素P450細胞色素P450(cytochromeP450)為一類亞鐵血紅素-硫醇鹽蛋白的超家族，其主要成分包括血紅素蛋白、黃素蛋白和磷脂。細胞色素P450最初是在肝臟微粒體中被發現，在體內分布極廣，哺乳動物幾乎所有組織內都有細胞色素P450。二、細胞色素P450酶目前五頁\總數二十三頁\編于一點

2.2CYP450的命名細胞色素P450酶在還原狀態下可與CO結合，并且在450nm波長處有一特征性強吸收峰。細胞色素P450酶系根據氨基酸同源性按家族（40%）、亞族（55%）、單個酶的順序具體命名，例如CYP3A4。目前六頁\總數二十三頁\編于一點

2.3CYP450的氧化機制DH+NADPH+[H+]+O2→DOH+H2O+[NADP+]

目前七頁\總數二十三頁\編于一點

2.4CYP450酶的特性2.4.1種屬差異（動物/人）2.4.2多態性（EM/PM）以CYP2D6和CYP2C19的多態性最為典型。2.4.3可誘導和可抑制性影響藥物自身代謝/藥物相互作用。目前八頁\總數二十三頁\編于一點2.5.1酶的底物2.5.2抑制劑（占代謝性相互作用的70%）抑制機制：競爭性抑制、非選擇性抑制和機制基礎抑制。2.5.3誘導劑（占代謝性相互作用的23%）誘導機制：基因轉錄水平的提高和mRNA/CYP酶蛋白穩定性的提高。

2.5藥物與CYP450的關系目前九頁\總數二十三頁\編于一點

2.6藥物代謝相關CYP450現在已確定的細胞色素P450酶系有18個家族，44個亞族。參與藥物代謝的CYP450主要有CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP1A2等，約占人體內CYP450s總量的95%。目前十頁\總數二十三頁\編于一點在藥物代謝中，約有60%的處方藥是經過CYP450s代謝的。CYP3A4，約占全部藥物代謝的50%；CYP2D6，約占全部藥物代謝的30%；CYP2C9，約占全部藥物代謝的10%；CYP1A2，約占全部藥物代謝的4%；CYP2C19，約占全部藥物代謝的2%。目前十一頁\總數二十三頁\編于一點2.6.1CYP3A4CYP3A基因亞族占人體內P450酶總量的30%，是機體最重要的一種P450酶系，約有50%的藥物代謝由其催化反應，是藥物之間發生相互作用的重要原因。參與口服藥物首過效應的主要酶系。目前十二頁\總數二十三頁\編于一點CYP3A4酶的作用底物眾多，其中對劑量要求較嚴格的有：阿托伐他汀、辛伐他汀等（肝毒性）；環孢素A、他克莫司等（免疫抑制）。CYP3A4酶的誘導劑有：利福平、苯妥英、卡馬西平、地塞米松；利福噴丁、利福布丁誘導作用較弱。目前十三頁\總數二十三頁\編于一點CYP3A4酶的抑制劑：強抑制劑：大環內酯類抗生素（紅霉素、克拉霉素）蛋白抑制劑類抗病毒藥（沙奎那韋）咪唑類抗真菌藥（伊曲康唑、酮康唑）

Ca2+拮抗劑（米貝拉地爾）等。中抑制劑：乙酰螺旋霉素、葡萄柚汁等。弱抑制劑：阿奇霉素、西咪替丁等。目前十四頁\總數二十三頁\編于一點2.6.2CYP2D6CYP2D6是人類體內唯一有活性的CYP2D亞族酶，占CYP總量的4%，但其參與代謝的藥物卻占總CYP代謝藥物的30%。CYP2D6的活性不能被化學物質誘導。但是在妊娠的快代謝婦女體內，美托洛爾、可待因的代謝速度加快，提示CYP2D6可被生理因素誘導。目前十五頁\總數二十三頁\編于一點CYP2D6主要底物：抗精神病藥、三環類抗抑郁藥；鎮痛藥（可待因、曲馬多）；

β-R阻滯劑（美托洛爾、卡維地洛）；抗心失藥（普羅帕酮、美西律）等。CYP2D6抑制劑：奎尼丁、氟伐他汀、氟伏沙明、西咪替丁等。目前十六頁\總數二十三頁\編于一點2.6.3CYP2C在P450超家族中，CYP2是最大的家族，有15個亞家族，CYP2C是最大的亞家族，其中CYP2C9和CYP2C19與藥物代謝的關系最為密切。CYP2C具有顯著的基因多態性，而基因突變會導致酶活性的降低，是導致藥物代謝個體差異的主要原因。目前十七頁\總數二十三頁\編于一點2.6.3CYP2C9CYP2C9底物：抗心失藥（胺碘酮）、降壓藥（氯沙坦、厄貝沙坦）、水溶性他汀藥（氟伐他汀、瑞舒伐他汀）、抗凝藥（S-華法林）等。目前十八頁\總數二十三頁\編于一點CYP2C9抑制劑：胺碘酮、氟伐他汀、西咪替丁、氟康唑、異煙肼等。CYP2C9誘導劑：非選擇性誘導劑（利福平、巴比妥、卡馬西平）、乙醇（戒酒）等。目前十九頁\總數二十三頁\編于一點2.6.3CYP2C19底物：普萘洛爾、瑞舒伐他汀、華法林、奧美/泮托/蘭索/埃索美拉唑、伏立康唑等。抑制劑：伏立康唑、奧美拉唑、氟伏沙明等。誘導劑：利福平、苯妥英鈉等。注：利福平與伏立康唑絕對禁止聯用；奧美拉唑與氯吡格雷合用療效降低。目前二十頁\總數二十三頁\編于一點2.6.4CYP1A2CYP1A2（13%）參與二十多種藥物的代謝，內源性激素的羥基化反應以及多種前致癌物（黃曲霉毒素、真菌毒素、亞硝胺）的體內活化，是藥物毒理學的重要指標。CYP1A2活性差異較大，易受煙酒飲食影響。（煙、烤肉：酶數量增多，藥代加快；肝硬化、妊娠：酶合成減少，活性降低。）目前二十一頁\總數二十三頁\編于一點CYP1A2底物：茶堿、咖啡因、華法林等。CYP1A2抑制劑：抗抑郁藥（氟伏沙明）；喹諾酮類抗生素（諾氟/環丙沙星）；非選擇性抑制劑（西咪替丁）等。CYP1A2誘導劑: