1GMP《藥品生產質量管理規范》2一、GMP的發展史31922～1934年，氨基比林(解熱鎮痛)→白細胞減少癥，在美國到1934年有1981人死于與使用本用有關的疾病。在歐洲大約有200人死亡。三十年代初期，二硝基酚(減肥)、三苯乙1醇(降低膽固醇)→白內障磺胺酏劑→腎臟損害，1937年美國某工廠使用二甘醇代替酒精生產磺胺酏劑，用于治療感染性疾病，結果有300多人發生腎功能衰竭，107人死亡。

4氯磺羥喹(阿米巴痢疾)→亞急性脊髓視神經病，由于使用此藥而造成的殘疾人大約有1萬多人，死亡約500人。孕激素(習慣性流產)→女嬰外生殖器男性化畸形己烯雌酚→少女陰道癌51953年，瑞士Ciba藥廠（諾華前身之一）首次合成“反應?！?，初步實驗表明，此種藥物并無確定的臨床療效，便停止了對此藥的研發。聯邦德國一家名為Chemie

Gruenenthal的制藥公司對反應停頗感興趣。他們嘗試將其用做抗驚厥藥物以治療癲癇，但療效欠佳，又嘗試將其用做抗過敏藥物，結果同樣令人失望。研究人員在這兩項研究過程中發現，反應停具有一定的鎮靜安眠的作用，而且對孕婦懷孕早期的妊娠嘔吐療效極佳。此后，在老鼠、兔子和狗身上的實驗沒有發現反應停有明顯的副作用（事后的研究顯示，其實這些動物服藥的時間并不是反應停作用的敏感期1957年10月1日將反應停正式推向了市場。在歐洲、亞洲、非洲、澳洲和南美洲被醫生大量處方給孕婦以治療妊娠嘔吐。反應停事件6孕婦的理想選擇？到1959年，僅在聯邦德國就有近100萬人服用過反應停，反應停的每月銷量達到了1噸的水平。在聯邦德國的某些州，患者甚至不需要醫生處方就能購買到反應停。在美國，因為有報道稱，猴子在懷孕的第23到31天內服用反應停會導致胎兒的出生缺陷，美國食品和藥品管理局（FDA）的評審專家極力反對將反應停引入美國市場。最終，FDA沒有批準此種藥物在美國的臨床使用，而是要求研究人員對其進行更深入的臨床研究明智的決定7令人恐怖的副作用1960年歐洲：畸形嬰兒的出生率明顯上升。這些嬰兒有的是四肢畸形，有的是腭裂，有的是盲兒或聾兒，還有的是內臟畸形（后來的追蹤調查顯示，其實早在1956年12月25日，世界上第一例因母親在懷孕期間服用反應停而導致耳朵畸形的嬰兒就出生了，但當時并未引起人們足夠的注意）1961年，澳大利亞悉尼市皇冠大街婦產醫院的麥克布雷德醫生發現，他經治的3名患兒的海豹樣肢體畸形與他們的母親在懷孕期間服用過反應停有關。麥克布雷德醫生隨后將自己的發現和疑慮以信件的形式發表在了英國著名的醫學雜志《柳葉刀》上。而此時，反應停已經被銷往全球46個國家！8令人恐怖的副作用9

馬丁·施奈德斯荷蘭第一個反應停兒童美國的一個“反應?！笔芎ε⑷藗兇撕箨懤m發現了1萬到1·2萬名因母親服用反應停而導致出生缺陷的嬰兒！這其中，有將近4000名患兒活了不到一歲就夭折了。而且，因為在此后一段時間里，Chemie

Gruenenthal公司一直不肯承認反應停的致畸胎性，在聯邦德國和英國已經停止使用反應停的情況下，在愛爾蘭、荷蘭、瑞典、比利時、意大利、巴西、加拿大和日本，反應停仍被使用了一段時間，也導致了更多的畸形嬰兒的出生。101961年年底，聯邦德國亞琛市地方法院受理了全球第一例控告反應停生產廠家Chemie

Gruenenthal公司的案件。該公司的7名工作人員因為在將反應停推向市場前沒有進行充分的臨床實驗以及在事故發生后試圖向公眾隱瞞相關信息而受到指控。前面提到的蘭茲博士在作為控方證人提供證言時，將自己的觀察結果和其他學者的病例報告匯總后如實提供給了法庭1969年10月10日，法庭經過近8年的審理，決定不采納蘭茲博士的證言。原因是辯方律師找到了各種理由來證明蘭茲博士在作證時不能保持客觀公正的態度支付巨額賠償金11最終結果但此種說法始終未能得到公眾的廣泛認可。1970年4月10日，案件的控辯雙方于法庭外達成了和解，Chemie

Gruenenthal公司同意向控方支付總額1.1億德國馬克的賠償金。1970年12月18日，法庭作出終審判決，撤消了對Chemie

Gruenenthal公司的訴訟，但法庭同時承認，反應停確實具有致畸胎性，并提醒制藥企業，在藥品研發過程中，應以此為鑒1971年12月17日，聯邦德國衛生部利用Chemie

Gruenenthal公司賠償的款項專門為反應停受害者設立了一項基金，并邀請蘭茲博士作為此項基金的監管人之一。留給人們的是什么？12近代藥害事件2001年，「梅花K」黃柏膠囊致使大量患者因多臟器衰竭而成了「植物人」。其原因是該產品中摻入了含有4-差向脫水四環素的失效四環素；西立伐他汀（拜斯亭）引起的橫紋肌溶解，致使三十例患者死亡；含馬兜鈴酸的中草藥（如關木通）引起急性腎功能衰竭，造成不少患者需接受腎移植。13全球三分一病人死于藥害據世界衛生組織統計，全球死亡的病人當中，約三分之一是死于不合理用藥。（上個世紀五十至六十年代住院病人中，藥源性疾病發生率為百分之一；七十年代上升至百分之十至二十)1989年我國源性肝臟病發生率為百分之十左右；肝炎病人中約有百分之二十是藥物所致；消化道藥源性疾病發生率高達百分之二十至四十；急性腎功能衰竭病人中約有百分之五至二十是藥物引起；藥源性肺病的發生率約為百分之四點七至七點三，據國家藥品不良反反監測部門統計，我國每年因藥物不良反應住院的病人達二百五十萬，在住院病人中，每年約有二十萬人死于藥物不良反應，藥源性疾病的死亡人數竟是主要傳染病死亡人數的十倍，且有逐年增長的趨勢。142、U.S，第一部GMP標準，1963byFDA

美國現行標準：cGMP，《currentGoodManufacturingPractice》3、WHO，1967《致命的藥物》(美)托馬斯·J·穆爾

154、EEC，1989；U.K，1971橙色指南－《TheOrangeGuide》5、China：16二、GMP簡介17逐步發展1、階段性演變

1982，藥品生產管理規范（試行版）；

1995年開始GMP認證工作；

1998，修訂版《藥品生產管理規范》；

2003年1月執行新的《藥品生產管理規范認證管理辦法》1819藥品生產質量管理規范(1998年修訂)

(1999年3月18日國家藥品監督管理局局務會審議通過)國家藥品監督管理局令

第9號

《藥品生產質量管理規范(l998年修訂)》于l999年3月18日經國家藥品監督管理局局務會審議通過，現予發布。本規范自l999年7月1日起施行。

局長鄭筱萸

1999年4月21日20主體多元化2、實施主體的多元性(總則1992)第二條本規范是藥品生產企業管理生產和質量的基本準則(總則1998)第二條本規范是藥品生產和質量管理的基本準則。適用于藥品制劑生產的全過程、原料藥生產中影響成品質量的關鍵工序。強調GMP只是對藥品生產全過程的管理，而不限定于對某實施主體的管理。因此，除藥品生產企業，凡與藥品生產和質量管理密切相關的主要環節，如設計、施工、制造、供應、檢驗、儲存、監管等也應以GMP為基本準則，這些單位和部門同樣是GMP的實施主體21國家藥幸品監督遼管理局辣發出“界藥品生掘產質量倚管理規派范”有晝關規定胃的通知四、為確嗎?！端幤飞a蛙質量管理椅規范》(1箱998年修訂)的貫徹執速行，我局傲將分劑型器、分品種終有步驟地青組織實施GMP認證工作蒜。為此決霉定:2000年達GMP標準(大輸液/粉針/生物類)；200業2年達GMP標準(水針1-2悉cc、5-10磚cc、20c番c)；200也5年達GMP標準(固體制敏劑：藥庸片、顆梨粒沖散卵、膠囊);五、根商據我局紅第2、第3、第5號令的有協關規定，挑現決定：賄自1999年5月1日起，之由我局追受理研夏究申請貍的第三、四涌、五類新己藥，在頒窯發新藥延證書后干，其生云產企業必須取得蓮應劑型或做車間的“藥品GMP證書”，方可孕按有關汗規定辦適理其生侄產批準克文號。易自1999年5月1日起，申請仿篩制藥品的生產昏企業，迷必須取有得相應劑飯型或車俗間的“藥品GMP證書”，我局抱方予以墻受理仿割制申請抱。22GMP：它是藥停品生產和鞭質量管理瓜的基本準借則，是一介套系統、合科學的管消理制度定義：是億指負責指汗導藥品生鉤產質量控序制的人員集和生產操疤作者的素枝質到廠房返、設施、嶄建筑、設抄備、倉儲涼、生產過鉤程、質量亡管理、工飛藝衛生、印包裝材料廳直至成品蚊的儲存與地銷售的一針整套保證殃藥品質量腦的管理體宜系，藥品生產那和質量管嫁理的最低仔要求，入裝市的通行型證和先決纏條件，而欣不是企業超榮譽證書定義23合適的——廠房、姓設施、塔設備合格的——原輔料呈、包裝龜材料訓練有成素的——生產、管束理人員經過驗白證的——生產方耍法可靠的——監控措施嚴格的——管理制度完善的——銷后服牽務要求的內筑容：硬件軟件24指對全過世程（從原岔輔料的購疼買到生產明再到售后制服務）的申管理。GMP的三大頑要素:指對全部車物質（包節括生產用慕原輔料、啞包裝材料擔、機器、池廠房、器誘械）的管消理；1.人員素質掘要素：2.物質要迫素：3.管理要素川：指對全體具人員（包券括各級人欣員、工人撿和廠長）勤的管理；25實施GMP的意義：1.能夠保證串各生產環訂節的規范劑性；2.能夠保證餐各生產環色節的質量賤；3.可以減少涂各操作的程波動性和袖人為因素伸對產品質例量的影響鋪；4.能對各腹生產環諸節、質丹量關鍵紹點進行龍驗證。26三、GMP詳解271、機構與洋人員第三條閘藥品喇生產企輔業應建六立生產和腸質量管皇理機構。各級忍機構和符人員職烈責應明撞確，并屢配備一爪定數量看的與藥踢品生產忠相適應穴的具有架專業知蒼識、生蛛產經驗臘及組織黃能力的丹管理人停員和技章術人員板。第四條企業主管藥品翠生產管理居和質量管般理的負責人應具有醫躲藥或相關流專業大專腫以上學歷哄，有藥品君生產和質健量管理經旺驗，對本趣規范的實赴施和產品拼質量負責夠。－藥品生刑產質量管農理規范(199嗽8年修訂)增加增加28機構與重人員第五條耽藥品順生產管姑理部門抓和質量殖管理部門的負責人應具有醫畫藥或相關俊專業大專計以上學歷料，有藥品嚼生產和質饅量管理的周實踐經驗勻，有能力麗對藥品生牌產和質量泳管理中的顯實際問題嶄作出正確杏的判斷和芽處理。中藥品生產導管理部門貝和質量管弄理部門負仇責人不得互莫相兼任肅。29機構與人須員第六條夏從事藥品生產操作珠及質量檢斑驗的人員應經專湖業技術棗培訓，谷具有基仆礎理論憶知識和應實際操楚作技能勵。對跟從事高培生物活揉性、高期毒性、揪強污染褲性、高蒸致敏性脹及有特疤殊要求押的藥品鄙生產操善作和質縫量檢驗妹人員應愿經相應遵專業的懶技術培寒訓。第七條轟對從事藥石品生產的各級人晃員應按本違規范要啟求進行休培訓和京考核。30－藥品攏生產質溝量管理原規范(19標98年修訂)第八條丙藥品打生產企顧業必須體有整潔紐奉的生產小環境；陜廠區的薯地面、郊路面及債運輸等羨不應對遍藥品的規生產造排成污染指；生產置、行政仁、生活饅和輔助分區的總格體布局丙應合理刺，不得耳互相妨么礙。第九條訪廠房曉應按生三產工藝船流程及點所要求呀的空氣仇潔凈級稅別進行陶合理布色局。同五一廠房縮慧內以及筆相鄰廠璃房之間厲的生產多操作不弊得相互巾妨礙。2、GMP與藥廠總升體規劃311）廠址的幕選擇（1）環境：應在大囑氣含塵秘、含菌裙濃度低菊，無有卷害氣體如，自然嬌環境好花的區域飼；（2）風向：應遠離凳鐵路、限碼頭、送機場、屈交通要脊道以及貓散發大閃量粉塵什和有害寶氣體的靜工廠、貧貯倉、扎堆場等丟嚴重空須氣污染絕，水質唯污染，挪振動或紋噪聲干挎擾的區額域。如政不能遠個離嚴重廟空氣污棋染區時腹，則應茶位于其項最大頻削率風向很上風側霜，或全碧年最小古頻率風蠟向下風云側。（3）其它：交通、鳳水電汽睡、通訊寨、防洪熱以及長撓遠規劃322)總體規劃廠區劃半分和組短成按行政騾、生產眾、輔助滴和生活助等劃區葛布局1）主要生伍產車間（覽原料、制胸劑等）2）輔助蔬生產車虜間（機籮修、儀寇表等）3）倉庫（嗎原料、成惑品庫）第八條后藥品觸生產企曾業必須療有整潔茄的生產里環境；夕廠區的接地面、糖路面及勞運輸等裙不應對究藥品的戒生產造候成污染徑；生產域、行政死、生活瘦和輔助肚區的總耽體布局啦應合理洽，不得冤互相妨毒礙。334）動力（夠鍋爐房、湯空壓站、希變電所、柿配電間、饒冷凍站）5）公用旬工程（遼水塔、靜冷卻塔風、泵房側、消防渡設施等悼）6）環保梅設施（騾污水處珠理、綠放化）7）生活倉、管理慌措施（蝦辦公樓孟、食堂燃等）8）運輸道守路（車庫驢、道路等訓）34(1)總平面布厚置除遵循遠國家有關愚工業企業費總體設計欲原則外，思還應符合港有利于環歪境凈化，州避免交叉極污染等要鵲求。(2)生產廠房頂應布置在您廠區內環撿境清潔，染人流貨流延不穿越或謊少穿越的播地方，并球應考慮產驕品工藝特傳點和防止牽生產時的塞交叉污染出，合理布耳局，間距司恰當。三疏廢處理，沿鍋爐房等效有嚴重污史染的區域佩應置于廠仿的最大頻香率下風側南。兼有原孔料藥和制吃劑的藥廠紹，原料藥餓生產區應偶轉正于制格劑生產區醬的下風側于。青霉素等類生產廠膠方的設置摧應考慮防最止與其他氏產品的交狗叉污染。3)總體布置35(3)危險品部庫應設獅于廠區酸安全位學置，并嬌有防凍彎、降溫筐、消防撕措施。著麻醉藥法品和劇太毒藥品樓應設?；I用倉庫壤，并有伯防盜措揭施。(4)動物房的塞設置應符凝合國家醫部藥管理局《實驗動啊物管理狐辦法》有關規贏定，并鴿有專用痰的排污益和空調侵設施。(5)廠區主天要道路鋪應貫徹鑒人流與嫌貨流分談流的原稍則。潔青凈廠房墾周圍道驗路面層障應選用數整體性及好，發器塵少的乎材料。36(6)醫藥工業蔥潔凈廠房贊周圍宜設桑置環形消繩防車道（挪可利用交遮通道路）評，如有困買難時，可廣沿廠房的奧兩個長邊具設置消防桂車道。(7)醫藥工業糧潔凈廠房單周圍應綠反化。可輔割植草坪或機種植對大聲氣含塵、裁含菌濃度隱不產生有堡害影響的睜樹木，但棟不宜種花諸。盡量養牌活廠區內快露土面積愁。(8)醫藥工消業潔凈陰廠房周令圍不宜尺設置排逗水明溝助。(9)潔凈廠港房與交賠通干道棄之間的線距離不宜小于50米37倉庫液體制劑車間煤鍋場爐房危險品庫會議廳門衛

質檢樓研究所動力機修變電污水處理前處理和提取車間倉庫固體制劑車間門衛自行車棚辦公樓市政道路市政道路38廠房布桌局錄像394)醫藥潔凈吉廠房醫藥潔凈嶺廠房是潔伙凈廠房中近的重要分招支，它起趁步晚，缺秒乏經驗，損但發展速菠度快而為泥業界人士件矚目。潔燭凈技術在鞏醫藥行業狐的廣泛應糧用，已引志起廣大設拼計、施工每、生產、趣管理等部深門和人員雅共同關注扛。探討醫惠藥潔凈塊廠房的誦設計理脖念、思材路，分家析、解走決它所饑在的問園題，不附僅是醫憶藥行業敘，也是膛從事潔膀凈技術就研究人巴士的共怎同課題梨。40設計原則1設計重悠點應與GMP宗旨相一沸致藥品生產冠離不開廠招房設施，屆廠房設施棵的設計必血須遵循藥筑品生產質寨量管理的胖基本準則—GMP。實施CMP的宗旨飽，是要尚最大限增度地減億少藥品警生產過決程中的人為差錯、盾污染的愿交叉污新染，確炮保藥品稍質量的戴萬無一弦失。因圈此，醫玻藥潔凈舌廠房的橡設計重礎點應與CMP宗旨相疏一致。擠即放在防止差錯冊和污染上。偏離重匙點，追鳳求形式往是醫藥煙潔凈廠漲房設計句中的常壞見病。41設計原第則2設計范卷圍應體族現對污慰染源的全過程厭全方位控制由于微趁粒和微翠生物主弄要來自債生產環垂境(空氣、水縮慧質)、生產捆設施(廠房、設尾備、設施)、生產物鵝料(原輔料、秒包裝材料)、生產積人員(操作、轟檢驗、世管理、冠維護人樓員)等方面蔽，為對主污染源臘實施全約過程全藥方位控繪制，醫忽藥潔凈饒廠房設患計必須坡體現全燙面凈化售概念：厚此薄彼現或顧此失幻玉彼是醫藥稀潔凈42設計原收則3設計評審勞應遵循國能家現行有蟲關標準醫藥潔凈捏廠房設汁蹲成品除接好受建設項它目主管部紹門例行審攻查外，還殃要接受地族方和國家木藥品監督段部門、認礦證機構的GMP審查。當哨企業申請CMP認證時毫，檢查茅人員還丈會對建旱成的廠庸房再次研進行認企證檢查慕。檢查監之多是碑其它潔臭凈廠房召設計所厭不能相糊比的。潔凈廠房冊設計規范43潔凈廠杯房設計塔規范第一節棄潔凈廠房譜位置選擇牙和總平面丈布置案例1：第3.1.遙4條潔凈廠太房與交加通干道減之間的壘距離不宜小鐵于50米。第二節捏工藝弄布置和闖設計綜訪合協調案例2：第3．案例伴分析22．3條潔凈棍廠房的平壟面和空間踩設計，宜犁將潔凈區蒸、人員凈愈化、物料清凈化和其硬他輔助用牙房進行分般區布置…..臣.中華人民傲共和國國啟家標準潔滔凈廠房設抱計規范GBJ7徑3--8濕444潔凈廠鏈房設計頸規范第三節漫噪聲顛控制第3．3．1條潔凈素室內的噪歡聲級，應另符合下列忌要求：一、動鋤態測試禽時，潔痛凈室內擺的噪聲符級不應理超過70分貝。二、空遼態測試傅時，亂詳流潔凈例室的噪劇聲級不撕宜大于60分貝；層非流潔凈室爆的噪聲級慚不應大于65分貝。第四節四振動控制第3.4析.1條潔凈辱廠房和周兩圍輔助性季站房內有戒強烈振動閱的設備(包括水童泵等)及其通往蓋潔凈室的奪管道，應膊采取積極友隔振措施…….第3．4．3條精密執設備、精宴密儀器儀據表的隔振托措施，應抵考慮減少鈴發生量、丙保持潔凈園室內合理渣的氣流組證織等要求……制藥設抗備與空宴氣凈化懸系統45案例分析1個別項懷目檢查泳中，因該潔凈廠蹦房位于糊主干道宴的50m之內，依棕據潔凈廠膝房與交娃通干道蹈之間的榜距離不宜小于50米而被判留為不合留格。50m并不能待理解為抄不可動虛搖的經隊典數字規范之條扛文說明解劃釋：本條慰文是根據唉環境塵源仍影響范圍吳研究報告柏，道路下狀風側50m內為嚴具重污染才區，100篇m外圍輕芹污染區頂?？紤]較廠區總偶平面布遲置的可晶能性以白及廠區乞圍墻或聞廠區道半路綠化奧的阻塵般作用等應因素而聾規定“院宜大于50m沃”，同時附還解釋怖，采用病“宜”頓的措辭罷，是由透于測試伴報告存披在局限處性，“等很難說題它已全射面反映坐道路揚飄塵擴散領的情況蛙“。46案例分析147案例分析148案例分摔析2如何分能清平面季布局中影的人流汪、物流櫻。絕對分頁開并不予現實，夏實際生貓產中，某很多物患料依靠餅人力來者傳送，緩很難界灰定彼此欄的性質穩。起源88頒GMP，定義為緞“人流物密流分開”伶，92版改為米“廠房善應按潔憂凈級別是合理布攜局”，98版附錄姿提出“灣人物流儉走向合崗理”。布局中人亡流、物流激交叉是難秧免得，應習重視合理腎布局避免摸交叉污染蹲。49案例分析3人員凈孩化－進咬入1萬級區域篩的更衣次癥數推行GMP以來，多一向不畏以為然祖的更衣街得到廣身泛的關調注，這拿是一種條進步，去但如今舞更衣程段序越來鐵越復雜滴，次數鴉越來越湖多，進浮入一萬反級甚至縱出現三音四次更叔衣。更衣目的南：潔凈工房誠作服相當健于人體塵全粒過濾器鹿，其作用鋒為有效防祝止人體散兔發塵粒。防塵功等能：與雁工作服灰材質、每式樣及斃穿戴方瞇式有關孝而與更棍衣次數列無關。50GMP貼52條：51潔凈服52更衣程序班與次數534、管線鋪誕設直埋地啦下鋪設地溝鋪設架空鋪設優點：施己工簡單缺點：席檢修不龍便適用：服電力、墨煤氣、意水管等注意點：峽間距、深滋度等優點：閑隱蔽美勝觀、安焦裝檢修扁方便缺點：費跟用大分類：通植行地溝、強半通行地訪溝、不通莊行地溝優點：施普工簡單、碗檢修方便討、投資低缺點：供影響美赤觀、占踩地大適用：儉范圍廣54總怕結實施GMP并不能簡她單認為：松建造一座擁全封閉潔植凈的現代炭化廠房即漆可驗收不合加格→整改55案例分析例：某一讀藥廠工程卸完工后，搭驗收專家聞在檢查中胳發現凈水管材賽質及走向拖安裝不符情合規范要叮求，有關膜結論是霉要整改絲式，而且灣是屬于城重點整逝改內容蘇。凈水管已繁安裝在技刪術吊頂中氣，穿行于地整個空間正。Sohow轎to：56案例分析1、把與凈懇水管交叉處的管道、番風管全部?；蚓植坎鸪?，吊頂糞也拆除緣瑞。待新什的凈水頭管按要絡求安裝公后，各轟種拆除現的管道百、水管纖再重新油按原樣顫配好，國最后重五新吊頂召再粉刷銹。結論：這膠樣做時間蹲長、拆除你面廣、費沫用高；2、把不幟符合規珠范的凈箏水管子謎放在一偏邊不動屢，另外重新安突裝316凈水管。結論：旋看來第鬧二種方構案是浪筑費，其還實第二舉種方案壘是快捷單、省錢董的措施郊。缺點洲是此種模方案在護安裝實要施中，誰技術難彎度較大爆，因為便在吊頂量中施工往，要避齊開各種層管路。57四、GMP與車間衛瓶生要求衛生(Hyg敞iene外)：WHO定義為桌身體、耽精神和撤社會處兩于完全腥良好的花狀態。GMP中應理通解為環魂境、工怎藝、廠沈房以及懇人員的泉衛生、污染：飽產品中危存在不次需要的晶物質。請最常見律的形式莖為塵粒閥污染和雜微生物辱污染。58GMP與車間望衛生的劉處理措怕施：1、空氣糟凈化：蘆空氣潔暗凈度、逃靜壓2、人員雜凈化：虹人員衛古生與凈捉化程序3、物料榆凈化：橋原輔料唯、用水深、工藝翠與設備59空氣潔凈等級含塵濃度含菌濃度塵粒粒徑（μm）塵粒數（個／m3）沉降菌(Φcm碟0.5h）浮游菌(個／m3)100級≥0.5≤3,500≤１≤5≥5010000級≥0.5≤350,000≤３≤100≥5≤2,000100000級≥0.5≤3,500,000≤10≤500≥5≤20,000大于100000(相當于300000級)≥0.5≤10000000≥5≤61800601、空氣凈等化制劑車威間不同豬劑型,不同類耽別、不狐同品種橋、不同蓮工序對遠環境有汁不同的閘結凈級創別要求按GMP98規定,藥品生產處結凈區的眼空氣結凈帳劃分為四秧個級別,根據塵勇粒最大田允許數/m3(≥0我.5μ羊m,歡≥5μm電)及微生物希最大允許舍數(浮游菌/M3,沉降菌/皿)等指標劃呆分為百級凝、萬級、骨十萬級和30萬級等芒四個級給別涉及：但設計、切施工、亞安裝、敘使用、落維護61劑型、捉工藝等擠特殊場售所要求罵獨立空坡氣凈化弟系統62壓差潔凈壓與同周圍的空儉間必須維器持一定的偵壓差,并按生膚產工藝渠要求決皂定維持既正壓差粗或負壓稈差,不同等肅級的潔逃凈室以緊及潔凈丸區與非斑潔凈區刷之間的比壓差,應不小什于5Pa削,潔凈區易與室外附的壓差賢應>1盟0Pa。送風,回風和排殿風系統的白啟閉應聯益鎖并按順掉序操作632、人員凈蓮化人是生產壁環境的主趟污染源之軋一,因此,控制進入址潔凈區的架人數,減少生搞產區人充員的運惕動頻率申是防止獄污染的懷重要措巖施。人員的豬凈化用邀室,應包括雨姥具存放、霧換鞋、管報理、存外爐衣、更潔扎凈工作服濱等用房,此外,根據需粒要設置黑盥洗室悔、淋浴競室、廁赤所、休能息室等蹤蝶生活用飲室以及丟氣閘室恥、空氣兔吹淋室參、工作景服洗滌替、干燥菌、整理滔等用室它、其生銜活用室圓的占有茂面積一系般按潔竿凈壓人協數、平竿均2-眼4m2計算。不同等新級生產咸區域有犬不同的稼凈化要解求64進擊非無覺菌潔凈室(區)的生產人勤員凈化程65進入非刃無菌、味可滅菌耳產品生幕產區人殘員凈化仔程序66不可滅含菌產品純生產區歉人員凈什化程序673、無菌制竄劑滅菌（ster塘iliz除atio總n）：系指用牢物理或化蒙學等方法怨殺滅或除價去所有致益病和非致項病微生物象繁殖體和陰芽孢的過充程。無菌（ste窄ril蓮ity）：系指摸在任一況指定物爺體、介戒質或環糖境中，葵不得存正在任何植活的微尾生物。滅菌法（the微tech毫niqu侮eof杰ste分rili散zati鞋on）－滅菌批制劑無菌操奔作法（ase樸pti透ct泥ech參niq燙ue）－弊無菌制差劑防腐（anti水seps仍is）；消球毒（dis頁inf券ect襪ion）68無菌制劑注射用制劑－始－注射核劑、輸濟液、注押射粉針雁等；眼用制劑－擱－滴眼迎劑、眼厘用膜劑永、軟膏糧劑和凝坑膠劑等岸；植入型制劑－切－植入嘴片等；創面用制劑－運－潰瘍觸、燒傷縱及外傷爛用溶液波、軟膏席劑和氣懲霧劑等聲；手術用制劑－針－止血仰海綿劑農和骨蠟猛等69無菌技術1．物理滅泛菌法（包括：干驚熱滅菌、崇濕熱滅菌坦、射線滅陽菌和過濾奪滅菌法）命；2．化學滅屠菌法（包括：氣摩體滅菌法眨和化學藥集劑殺菌法奶）；3．無菌操翠作法。70空氣凈化厲－化學滅贈菌技術（1）氣體滅緒菌法：適用：環境消毒糖、不耐加值熱滅菌的藥醫用器械播、設備和翻設施的消粱毒。常用氣響體：環氧乙烷面、甲醛、攔過氧乙酸聞等（2）藥液滅砍菌法：適用：常用于其越它滅菌方懲法的輔助土。適合于初皮膚、無鞠菌器皿和設備的唐消毒常用消浪毒液：75%乙醇、1%PV問P碘液、0.1~倡0.2%新潔爾滅71無菌操作整個過程別控制在無藏菌條件下富進行的一法種操作方東法。適用：不耐熱藥章物的注射狹劑、眼用距制劑、皮猜試液、海顛綿劑和創怨傷制劑的烘制備。步驟：1．無菌夸操作室修的滅菌捧：甲醛蔑熏蒸烏；紫外暗線滅菌餅；液趴體滅菌2．無菌思操作：疏無菌操愚作室、刻層流潔虧凈工作陽臺和無斷菌操作嗓柜724、空氣凈捷化與潔凈粥室定義：輕空氣凈候化－除機去大氣筍中的粉脹塵、細巨菌等各曠種微粒潔凈室昨（無塵換室或清怎凈室、顛凈化車愉間）－冷是指將誕一定空脫間范圍虧內之空滾氣中的擠微粒、沒細菌等戀污染物守排除，犧并將室功內之溫機度、潔理凈度、梯室內壓趨力、氣畢流速度唇與氣流口分布、礎噪音振掉動及照褲明、靜揀電控制撐在某一芽需求范襪圍內，圍而所給網予特別叮設計之技房間?？刂飘a室品所接覆觸之大切氣的潔雕凈度及矩溫濕度凍，使生產能宋在一個良謹好之環境羞空間中制握備產品。73空氣過濾毯常識碰撞攔截運原理空氣中的岸塵埃粒子背，或隨氣謀流作慣性章運動，或皮作無規則扒運動，或名受某種場靈力的作用喪而移動。竟當運動中典的粒子撞跪到障礙時糧，粒子與氏障礙物表續面間引力穗使它粘在煌障礙物上浙。74慣性原楚理大粒子樂在氣流臣中作慣喜性運動徑。氣流震遇障繞次行，粒浸子因慣凈性偏離沸氣流方仙向并撞土到障礙敬物上。弟粒子越勒大，慣峽性越強丈，撞擊嗓障礙物今的可能詠性越大怖，因此陸過濾效辨果越好換。75擴散原理小粒子作懇無規則運燥動。對無獅規則運動垃作數學處盜理時使用飽傳質學中僑“擴散”竭理論，所招以有擴散戶原理一說樸。粒子越盟小，無規戲則運動越樸劇烈，撞孕擊障礙物偵的機會越鎮多，因此于過濾效果倒越好。76效率隨銅塵粒大絹小而異過濾器捕荷集粉塵的針量與未過川濾空氣中濾的粉塵量送之比為“煌過濾效率桂”。小于0.1頁μm（微米）且的粒子主拉要作擴散疑運動，粒怠子越小，撲效率越高神；大于0.5骨μm（微米）豬的粒子主宏要作慣性刺運動，粒奇子越大，駱效率越高犬。在0.1萌μm與0.5μ鋼m之間，亂效率有販一處最專低點。77粒徑-效率圖78纖維過濾招材料過濾材婚料功能廳：既有率效地攔驚截塵?？盍Ｗ?，匹又不對巡壽氣流形豎成過大背的阻力萍。非織決造纖維憐材料和削特制的換紙張符繩合這一恐要求。莊雜亂交艙織的纖或維形成我對粒子揚的無數感道屏障牲，纖維弓間寬闊狀的空間懼允許氣雀流順利霧通過。79阻力纖維使賽氣流繞宿行，產課生阻力悉。無數井纖維的報阻力之污和就是覽過濾器小的阻力屆。睛過濾削器阻力咱隨氣流砌量的增偷加而提節高，通臟過增大貌過濾材狗料面積冰，可以慎降低穿氧過濾料扭的相對耽風速，媽以減小燥過濾器壞阻力。80動態性能被捕捉舍的粉塵躍對氣流緞產生附災加阻力斥，于是暖使用中捕過濾器披的阻力依逐漸增真加，被器捕捉到夾的粉塵外形成新竿的障礙偵物，于稼是過濾貞效率略流有改善位。夸被捕想捉的粉烤塵大都奧聚集在碼過濾材潑料的迎取風面上迷。濾料萌面積越筆大，能挨容納粉器塵越多廣，過濾降器壽命澆越長。81過濾器報答廢濾料上積溪塵越多，懇阻力越大腳。當阻力違大到設計免所不允許溉的程序時存，過濾器閘的壽命就窗到頭了。紅有時，過頸大的阻力夕會使過濾階器上已捕栗捉到灰塵針飛散，出陡現這種危織險時，過鍬濾器也該案報廢。82潔凈度級別粒徑(um)0.10.20.30.55.0135.07.503.001.00NA1035075.030.010.0NA100NA750300100NA1000NANANA10007.010000NANANA1000070.3100000NANANA100000700美國聯嚼邦標準糖（USA怎Fe浴der睜al麗Sta牧nda頸rd）209率E（199漆2年）83中國藥元品生產蹤蝶潔凈室縣（區）克的空氣收潔凈度熟標準潔凈度級別塵埃最允許數/平方米微生物最大允許數≥0.5um≥5um浮游菌個/立方米沉降菌個/皿.30min100350005110000350,0002,00010031000003,500,00020,0005001030000010,500,00061,800NA1584空氣凈化成設備初效過濾播器中效過濾怠器高效過濾秒器1、按性能柴分85適用：空妖調與通風唯系統預過濾、潔凈歪室回風過濾、局部慢高效過鵲濾裝置遮的預過冬濾，主乏要用于繳過濾5μm及以上粒封徑的塵埃全粒子。外悟框材料有紀紙質、鋁跌板、冷板迅噴塑、鍍她鋅板和不匠銹鋼板等科樣式，過杏濾材料有中無紡布、乎化纖、玻席璃纖維等挨，過濾效抹率35%～95％（計重豆法）。初效過時濾器86中效過濾丸器用于：批中央空乏調和集答中送風診系統。盲它可用呼于空調碰系統的莊初級過州濾，以繁保護系肯統中下神一級過公濾器和坑系統本分身，在工對空氣吊凈化潔腫凈度要煩求不嚴注格的場毒所，經玻中效過沸濾器處莊理后的媽空氣可獄直接送惱至用戶村。邊框違有冷板也噴塑、桿鍍鋅板黃等形式磨，過濾頸材料有海無紡布符、玻璃盡纖維等熱，過濾歡粒徑1～5um，過濾效扇率60～95%（比色法悟）。87可廣泛用恢于光學電零子、LCD液晶制造歐，生物醫趨藥、精密促儀器、飲季料食品，PCB印刷等爛行業無竟塵凈化哭車間的樓空調末梨端送風究處.高效過歉濾器效步率：99.愉99％0.3u洪m，高效練和超高企效過濾臺器均用到于潔凈籍室末端巧，以其綁結構形讀式可分艦為有：橫有隔板適高效、料無隔板乞高效、魔大風量頃高效,超高效過紗濾器等。高效空氣孩過濾器88初效過暮濾器懲中效幟過濾器轉高悼效過濾綁器89902、按單元胸過濾器形管式分1、板式空沿氣過濾器2、鍥式空光氣過濾器3、袋式勢空氣過殲濾器4、折疊虧式空氣銳過濾器91板式空氣斃過濾器泛用于側鋼鐵、始電子、忌化工、旺汽車、項環保和洲電力等慘行業。晝是離心感壓縮機另過濾房抹最好的盞進氣過稠濾設備龍。以及媽各種空擺調系統專的除塵伐除油粗皂過濾。生該產品爽過濾材紅料是由倡合成玻跪璃纖維床組成。值其容塵哀量大，株使用周堵期長，按是初效脊空氣過佩濾用的桿優良材山料。外框材院質：碳鋼輪鋁合金貨不銹松鋼

92袋式空氣分過濾器93空氣凈化駝系統和局遮部凈化設書備1、風淋搜室：人悔進入潔飲凈室所嫩必需的坦通道，眨它可以挑減少人暖進出潔搜凈室所爛帶來的頓污染問彈題。風姑淋室的淋兩道門輛電子互志鎖，可濾以兼起庭氣閘室警的作用哥，防止鏟未被凈戚化的空柳氣進入詞潔凈室零，經高并效過濾慮器過濾污后的潔剩凈氣流姥由可旋胖轉噴嘴劈燕從各個燈方向噴盡射至人潑身上，協有效而儉迅速清槳除塵埃拐粒子，孕清除后磚的塵埃倚粒子再參由初、桶高效過渴濾器過播濾后重稅新循環紹到風淋愁區域內拌。94952、層流零潔凈工染作臺是適應鎖現代工歸業技術綱對工作沈區潔凈禁度的嚴多格要求僑而設計隨的凈化給設備，配為用戶尋需求提刃供可達100級的局象部潔凈冰工作區象域。由載于其高俗潔凈度米、移動旱靈活性驗，而被阻廣泛用僑于實驗掙室、生院物醫藥編、微電晌子、精悉密儀器梳等領域釣。層流禍潔凈工歡作臺按見其結構憑形式有盈垂直和蹤蝶水平工鴨作臺兩哪種，按傷其用途雙又可分乳為普通坐潔凈工陵作臺和久生物(醫藥)潔凈工作縣臺。969798993、凈化稼棚一種投數資少而逐凈化級塑別高，該移動比腫較方便盲的簡易枯凈化裝覆置。將翻潔凈層饒流罩FFU放置在由竹專業凈化叢鋁型材組距裝而成的津框架上。餅頂部由盲啊板鋪蓋，濃密縫嚴密零，四周用層防靜電簾/防靜電吸有機玻普璃圍縫靈使棚區縮慧內潔凈瓶度達到100-種1000蟻0級。主要盲特點：1、模塊局化、組擊裝式結蜓構設計盾，施工揀簡便可營大大縮景短現場錢施工時童間；2、成本研低，移燒動方便情。3，適用節于建局廈部潔凈如區域潔裂凈度的歐提高。100101案例：通統風回風管化道通風回風繡管道的制標作、安裝全是安裝工錘程隊的重直頭戲普遍問壯題：無炒任何保址潔條件芽下的室染內、或羽露天、齡或臨時正棚內就壇地制作裕，刮風第下雨都剝會影響勇制作工乒場的環口境條件后果：狂風管受見到污染飛，如果魚不經檢斑查，將胃其安裝桐到位，主往后車屑間的潔卸凈度是放不可能淋保證的逐。而且鉤出風口件高效過散濾器很婆容易堵爭塞，更損換周期虧加快，緊費用上擊升。再唐調換過備濾器，受也不解蔬決根本付問題，秋因為內酬壁是臟示的必須從運喝輸→堆放鵝→清洗→衛消毒→制暢作→封口拒，每一個拖環節都要啦嚴格控制雞。102辦世法搭建制果作風管殲專用房勻：面積根顯據需要壯可大可賓小。分遠二間，塔一間15m2緩沖間罵，一間40m2～60m2制作間。乘工作順序慎是將購置腰的鍍鋅鐵問皮堆放在所室內用塑倍料布蓋好覺，啟用時溝，每張鐵撒皮用洗滌坦精、水洗進干凈、擦邀干后，送例進緩沖室粱，在緩沖穩室內用廢杜酒精去污洋消毒再傳渣進制作室莊制作風管握，風管按豆尺寸制作濁完畢后應押有廠方現聲場管理人祖員驗收合砌格簽字后〈尺寸、蚊潔凈〉方可用塑山料紙封口化，然后抬遲到指定的氏地方存放摧。在此要帖說明，風紋管制作室市不可開啟李窗門，制綢作人員必充須穿白工暈作衣，戴挺白帽子，疤穿白跑鞋淘。在風管跳拼裝室內該，地面要丈輔地毯，猶這樣可保村證制作、裹拼裝風管水的質量。103五、制密藥機械GMP規范對制躬劑設備要枯求：（1）設備補表面光篇潔，易港清洗，希裝有物上料的設廟備盡苦量密閉遲，與藥當料直接擠接觸的符內壁應復光滑、隙平整、唱避免死曠角。生約產無菌毅藥品設牲備及容艇器，應桑選用低沉碳不銹膀鋼；（2）設備傳型動部件要蔥密封良好蝕，防止潤相滑油泄漏雙對藥品、蠟容器、材旨料產生污狠染；104（3）對制劑桿生產過程呈中會產生沖粉塵量大穿的設備筋，要加強載防塵和捕羊塵、吸塵桂裝置。排者放氣體應鴉過濾，防票止空氣倒叢灌；（4）對車丸間生產際用干燥熄空氣、閉壓縮空朵氣、惰抖性氣體惰應有凈鉤化裝置鄭；（5）包裝機敵械要操作尼簡單，不桌出差錯，圓要有功能藥顯示器；（6）配備海的配套可部件：難如照明勇燈、閥滅門、電墳氣開關聰、變頻芒器、工咳作臺等絮都要選105美國cGM搖P對設備丘要求概喜括為五隊個方面皇：1）設備設截計、尺寸束和定位；2）設備挑結構；3）設備瞧清潔及遲維護保川養；4）自動化梨的、機械潔化的及電去子的設備游；5）過濾器稿；設計、還選型、字組裝調瓶試106六、GMP驗證與認漲證（GVP）1、GMP驗證發展逃簡史：起源于20世紀70年代，美病國的一些岔制藥廠生只產的靜脈段注射劑受敵到污染，從導至敗血服癥的出現稅。（最多誓感染病例你達到400余人）歐洲：1972年在英炕國有所間叫德旺挑波特的柜醫院制倒備的靜蜂脈注射誼劑制備枕的靜脈黑注射液澇在經消救毒后有已部分藥狡液未達饒到無菌做以致造狗成病人傅使用后掌發生死略亡。德眨旺波特滾事故發不生后，掩組織專眠家進行惜了調查事，結果猛認為主卷要原因僑在于消劇毒柜的偶排氣閥蘭已被碎襲玻璃和撿紙團所洞堵塞，嗚結果導沒致在滅都菌時消雷毒柜內創的空氣蝕無法順媽利排出鋼，局部給空間達菜不到預恭定滅菌世溫度。貞加上溫嘆度計損泉壞，而痛且抽樣茄和檢測帥方面也救存在失催誤。此皇事故的秀發生關騎健是沒康有進行雷必要的惱過程驗漂證，成旗品質量練得不到辨有效的衡保證。107美國GVP發展史1962年之前礙：藥品的蜻抽樣檢驗——“治表”寄：樣糧品檢驗似的結果肚是判別獄藥品質搶量的唯恥一法定博依據。歌樣品按趙藥典要拳求檢驗修合格，廈即判文合格；田反之，殿則判為宵不合格抹。被抽校沉樣品的丟結果并輸不都能藝真實地薪反映市免場上藥踏品實際增的質量輸狀況1962年：GMP立法，手“質量保葉證”概念海的新的起抹點——如果制藥賄工廠所采舅用的生產譜工藝達不且到規定的積要求，不佛管樣品抽平檢是否合宇格，FDA有權將這殊樣的工藝欲生產出來稅的藥品視倒作偽劣藥跡品而不予涂認可。108美國GVP發展史低劑量勺高效的廳片劑如爬高辛、北洋地黃湯毒貳、跌潑尼松泥龍、強者的松的識臨床投酸訴進行甚跟蹤調嫂查時發私現，有貴些工廠焰生產的武大多數做批號的鋤藥品的上混合不租均勻即輩問題出礦在工藝尺上。大輸液產田品造成的舞傷害及死訪亡案例進波行的調查孝分析中，推認為造成拆產品微生顫物污染的莖原因是：餅藥液滅菌醒的標準滅作菌值Fo太低，滅即滅菌葵不完全符，用來成冷卻已幸滅菌產燈品的冷念卻水是民非無菌赴的，冷音卻水中貓的微少族物在產義品滅菌咸最后階粉段的冷奪卻過程豬中，隨司著冷卻漿水通過眉螺旋蓋醫滲入產織品或污陡染了鋁躬蓋和膠涉塞間的懇部位，六并在使恒用前的暗穿刺過穗程中進礎一步污別染了瓶愿內的藥鉤液。立足點是途在質量檢朝驗上，而脈不是在質行量保證上——“工藝驗證攝應當是我猜們的立足復點”109美國GVP發展史美國FDA于1976年開始強誰調對滅菌登工序的驗昨證。但工愉藝驗證的怠定義遲至1978年6月才出組現于FDA公布的《藥品工旋藝檢查托驗收標蕉準》FDA于1987年5月發布屋了生產漲工藝驗扛證總則炮指南。擁從工藝嗚驗證的湖第一個魯定義及你第一個膚指導性未文件的誕出現至扭今近10年的時間110美國GVP發展史WHO的GMP門l99禁2年版以第嘉五章整篇賤的篇幅闡掃明了對驗朗證的要求匪。該規范咸對驗證的臟原則要求細是：-對關鍵的去生產工藝奸應該進行則前驗證或序回顧性驗逐證；-采用任何逗新的工藝永規程或制百備方法時稼，應證明望它們對常西規生產的餐適用性，評即利用確燙定的物料特、設備及貞所制定的浩生產工藝惹能穩定地寬生產出符疾合質量標絞準的產品杏；-對生產陳工藝的懇重大改銜變，包滋括影響鴨產品質遼最和／急或生產功重現性必的任何趴設備或伴物料方粘面的改嘩變，都膊應驗證幫。111現挎今驗證概鐵念的應丘用呈現錦雙向擴話展趨勢－擴展名的-個方向誕是供貨浮單位，燃把驗證俱的概念矛應用到征原料和信內包裝黨材料供儉貨單位態。－擴展衣的另一語個方向份是產品次開發。育對一個峰新藥而憶言，FDA在新藥申趣請的有關割規定中，簽賦予開發愧部設計、堵優選和審安定工藝條呆件即確認口工藝能力網的責任。果未經驗證殖的工藝資陰料不得上暴報。由于FDA的要求，琴開發部門兆在工藝驗納證中的地改位和作用沾正在上升消。他們必禾須在工藝屑驗證開始腸以前，提腿供試驗室諸小試、中最試及放大危生產的有國關產品及邁其生產工要藝的詳細高資料。他塘們還應當可負責指導剛生產部門撿完成首批湖商品性生超產規模的費工藝驗證烘。112驗證的意售義產品質芽量保證室：驗證了的碌工藝為產侍品的質量萌提供了可三靠的保證弟。企業經弊濟效益僵：驗證活魚動能減聯少產品循報廢、萍返工和枯復檢的內次數并戰使用戶冷投訴以襪及從市室場撤回花產品的殘事例大爺為減少辦。如滅彈菌工藝珍經過驗遵證以后擺，可以贊根據工滿藝監控產的參數爽來判定誓產品是仰否合格柏，而不抽依賴于柳最終產狐品的無搶菌檢查臣，所有厲這些將鑼轉為工銅廠的經構濟效益梳。符合藥邪品管理客要求，易于通禿過藥品管債理部門的槐檢查：因璃為"驗證是質杰量保證的趨一種手段稅，質量保聚證靠它來忘實現對GMP的承諾"113WHO1伸992年版的GMP對驗證作叮了如下的丑定義：系指能證鄭實任何程序、生產過渴程、設備軌、物料、畜活動或系什統確實能薄導致預期盯結果的有囑文件證明貿的行為。美國cGM鐘P：驗證的艘基本概左念是保焦證工