臨床藥理學

石卓（）吉林大學白求恩醫學院藥理學系

目前一頁\總數八十五頁\編于一點臨床藥物代謝動力學目前二頁\總數八十五頁\編于一點藥物效應動力學（Pharmacodynamics）藥物代謝動力學（Pharmacokinetics）目前三頁\總數八十五頁\編于一點藥物的體內過程（吸收、分布、代謝和排泄）藥物在體內隨時間變化的速率過程

主要研究內容為兩部分：目前四頁\總數八十五頁\編于一點血液2.1藥物的跨膜轉運消化道皮膚肺皮下肌肉細胞膜間隙目前五頁\總數八十五頁\編于一點藥物通過細胞膜的方式：（一）簡單擴散（simplediffusion）（二）濾過（三）易化擴散（passivediffusion）目前六頁\總數八十五頁\編于一點外內簡單擴散載體轉運膜孔濾過目前七頁\總數八十五頁\編于一點一、被動轉運(passivetransport)

指藥物由濃度高的一側向濃度低的一側進行跨膜轉運

特點：①不需要載體②不消耗能量③轉運時無飽和現象④不同藥物同時轉運時無競爭性抑制現象⑤當膜兩側濃度達到平衡時轉運即保持在動態穩定水平目前八頁\總數八十五頁\編于一點

影響跨膜轉運的藥物理化性質：

（1）分子量（2）溶解性指藥物具有的脂溶性和水溶性。（3）解離性

離子障（iontrapping）是指非離子型藥物可以自由穿透，離子型藥物被限制在膜的一側的現象。目前九頁\總數八十五頁\編于一點弱酸或弱堿藥物的解離Handerson-Hasselbalch公式以弱酸藥物為例HAH+Ka+A-[HA]Ka=[A-][H+]當pH=pKa時，[HA]=[A-]10pH-pKa=[HA][A-]log[HA][A-]pKa=pHpKa

即弱酸性或弱堿性藥物在50%解離時的溶液pH值。目前十頁\總數八十五頁\編于一點例：丙磺舒的pKa=3.4

胃液pH=1.4血液pH=7.4=101.4-3.4=[離子型][非離子型]1001[離子型][非離子型]=10000110pH-pKa=[離子型][非離子型][離子型][非離子型]107.4-3.4=[離子型][非離子型]10pH-pKa=[離子型][非離子型]目前十一頁\總數八十五頁\編于一點

50020100-2-112-33BHApH-pKa高pH低pH分子型藥物濃度（%）目前十二頁\總數八十五頁\編于一點二、主動轉運（activetransport）

是藥物以載體及需要能量的跨膜運動，不依賴于膜兩側藥物的濃度差，藥物可以從低濃度的一側向高濃度的一側跨膜轉運。載體對藥物有特異的選擇性，且轉運能力有飽和性。目前十三頁\總數八十五頁\編于一點三、膜動轉運1.胞飲（pinocytosis）2.胞吐（exocytosis）目前十四頁\總數八十五頁\編于一點2.2藥物的體內過程

藥物從進入機體至離開機體，可分為四個過程：吸收（absorption）分布（distribution）代謝（metabolism）排泄（excretion）簡稱ADME系統轉運轉化目前十五頁\總數八十五頁\編于一點一、吸收（absorption）指藥物自給藥部位向血液循環中轉運的過程。途徑：口服、舌下、直腸、吸入、皮膚、肌注、皮下注射和靜脈注射。吸收速度：

首關消除（first-passelimination）吸入舌下直腸肌注皮下口服透皮吸入舌下直腸肌注皮下口服

藥物在通過腸粘膜及肝臟時部分被代謝滅活，而進入體循環的量減少。目前十六頁\總數八十五頁\編于一點影響吸收的因素：理化因素分子量、脂溶性、解離度、藥物pH。胃腸血流量溶解度及溶解速率目前十七頁\總數八十五頁\編于一點指經過肝臟首關消除后能被吸收進入體循環的藥物相對量和速度。公式為：

AUC（血管內給藥）

AUC（血管外給藥）

×100%絕對生物利用度F=相對生物利用度F’=F=AD×100%

生物利用度(bioavailability,F)AUC（標準藥）

AUC（受試藥）

×100%體內藥物總量給藥量目前十八頁\總數八十五頁\編于一點生物等效性（bioequivalence）指實驗藥品和參比藥品在相同的試驗條件下，以相同劑量給藥，其活性成分吸收程度和速度無差異。藥學等效性（pharmaceuticalequivalence）治療等效性（therapeuticepuivalence）兩藥品含相同量的同一活性成分，有相同劑型，符合同樣或可比較的質量標準則認為它們藥學等效兩制劑含相同活性成分，有相同劑型，并且臨床顯示具有相同安全性和有效性則認為兩藥治療等效目前十九頁\總數八十五頁\編于一點二、分布（distribution）

分布是藥物自血液向組織、細胞間液和細胞內液轉運的過程。是藥物自血漿消除的方式之一。影響因素：理化性質（藥物的酸堿度及體液的pH）與血漿蛋白結合機體的各種屏障血腦屏障（blood-brain-barrier）

胎盤屏障（placentalbarrier）血眼屏障（blood-eye-barrier）親和力

目前二十頁\總數八十五頁\編于一點與血漿蛋白的結合清蛋白、β-球蛋白、酸性白蛋白等。游離型（freedrug）結合型（bounddrug）發揮藥理作用跨膜轉運代謝排泄暫時的貯庫目前二十一頁\總數八十五頁\編于一點藥物作用部位代謝給藥部位游離型藥物血漿蛋白結合型藥物結合物代謝物血液組織目前二十二頁\總數八十五頁\編于一點三、代謝（生物轉化）(一)藥物的代謝作用代謝是指藥物在體內發生的化學變化(二)藥物代謝的步驟Ⅰ相反應氧化、還原、水解Ⅱ相反應結合目前二十三頁\總數八十五頁\編于一點（三）轉歸

1.失活（inactivation）2.活化（activation）

3.仍保持活性，強度改變目前二十四頁\總數八十五頁\編于一點代謝I相II相藥物結合藥物無活性活性或結合結合藥物親脂

親水

排泄目前二十五頁\總數八十五頁\編于一點（四）細胞色素P450單氧化酶系專一性酶

AChECOMTMAO非專一性酶

肝臟微粒體混合功能酶系統，主要的酶為細胞色素P-450（cytochromeP-450,CYP）

家族亞家族酶個體CYP2CYP2CCYP2C19在人類肝中與藥物代謝有關的P-450為CYP3和CPY2C，約有1/3的藥物是被CYP3A4所代謝。目前二十六頁\總數八十五頁\編于一點CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6目前二十七頁\總數八十五頁\編于一點（五）藥物代謝酶的特點：1.專一性低2.個體差異較大3.可被某些藥物誘導或抑制

目前二十八頁\總數八十五頁\編于一點藥物代謝酶的誘導與抑制

酶誘導劑(enzymeinducer)

能夠增強酶活性的藥物酶抑制劑(enzymeinhibiter)

能夠減弱酶活性的藥物自身誘導作用

目前二十九頁\總數八十五頁\編于一點四、排泄（excretion）

排泄是指藥物及其代謝物經機體的排泄器官或分泌器官排出體外的過程。1．腎臟排泄

三種方式：腎小球濾過(glomerularfilt-ration)腎小管主動分泌(activetubulesecretion)

競爭性抑制

腎小管被動重吸收(passivetubulereabsorp-tion)

目前三十頁\總數八十五頁\編于一點腎小球濾過腎小管重吸收腎小管分泌目前三十一頁\總數八十五頁\編于一點

弱酸性藥物

弱堿性藥物

乙酰水楊酸

嗎啡頭孢噻啶

哌替啶呋塞米

氨苯蝶啶青霉素

多巴胺

噻嗪類利尿藥

一些由腎小管主動分泌排泄的弱酸性藥物和弱堿性藥物目前三十二頁\總數八十五頁\編于一點2.膽汁排泄（1）膽汁濃度高（2）自膽汁排進十二指腸的結體型藥物在腸中經水解后再吸收，形成肝腸循環（hepato-enteralcirculation）,使藥物作用時間延長。3.其他途徑

乳汁、經肺呼出、糞便、唾液等目前三十三頁\總數八十五頁\編于一點膽汁排泄肝腸循環目前三十四頁\總數八十五頁\編于一點2.3藥物代謝動力學的

一些基本概念目前三十五頁\總數八十五頁\編于一點一、藥物濃度-時間曲線給藥后藥物隨時間遷移發生變化，這種變化以藥物濃度（或對數濃度）為縱坐標，以時間為橫坐標繪出曲線圖，稱為藥物濃度-時間曲線圖（concentration-timecurve），簡稱濃度-時間曲線或時量曲線。

目前三十六頁\總數八十五頁\編于一點中毒濃度血藥濃度（%）2（Tmax）有效濃度時間（T）164387059（Cmax）目前三十七頁\總數八十五頁\編于一點時間血漿藥物濃度(mg/L)口服靜脈注射一次給藥目前三十八頁\總數八十五頁\編于一點時間（h）AUC曲線下面積Areaundercurve血藥濃度（%）目前三十九頁\總數八十五頁\編于一點二、藥物的轉運速率與藥物消除動力學1.被動轉運速率積分Ct=C0·e-ktXChCldCdt=KDS?=kCdCdtlogCt=

k2.303t+logC0目前四十頁\總數八十五頁\編于一點血藥濃度C0213t40t0血藥濃度logCk斜率=-2.303一級動力學的時量曲線目前四十一頁\總數八十五頁\編于一點一級消除動力學

(Firstordereliminationkinetics

)

體內藥物在單位時間內消除的百分率不變,也稱定比消除。

目前四十二頁\總數八十五頁\編于一點

一級消除動力學特點：(1)藥物以恒比方式消除(2)t1/2是固定值,t1/2=0.693/k(3)以C為縱坐標，時量關系曲線為曲線；logC為縱坐標，時量關系曲線為直線(4)機體對藥物的消除以被動轉運方式，反映機體對藥物的消除能力有余目前四十三頁\總數八十五頁\編于一點2.主動轉運速率=dCdtKm+CVmax

?C當Km＞＞C時，則?CVmaxdCdt=Km當C

＞＞Km時，則dCdt=VmaxdC／dt=-kdC／dt=-kCCt=C0-kt目前四十四頁\總數八十五頁\編于一點血藥濃度C0213t40t0血藥濃度logC零級動力學的時量曲線目前四十五頁\總數八十五頁\編于一點

指血藥濃度按恒定速度進行消除，與血藥濃度無關，也稱為定量消除。

零級消除動力學

(Zeroordereliminationkinetics)目前四十六頁\總數八十五頁\編于一點

零級消除動力學特點：(1)藥物以恒量的方式消除(2)t1/2不固定，與C0值有關，(3)以C為縱坐標，時量關系曲線為直線；logC為縱坐標，時量關系曲線為曲線(4)機體對藥物的消除以主動轉運方式，反映機體對藥物的消除能力不足0.5

Cok

t1/2=目前四十七頁\總數八十五頁\編于一點

一般是指血漿半衰期，即血漿藥物濃度下降一半所需要的時間。一級動力學消除的藥物

t1/2=0.693/k零級動力學消除的藥物

t1/2

=0.5C0/k

三、半衰期（half-life,t1/2）logCt=

k2.303t+logC0Ct=C0-kt目前四十八頁\總數八十五頁\編于一點每隔一個t1/2藥物在體消除的量

每隔一個t1/2

給藥C0

,藥物在體內累積量：

Ct=C0(1/2)nCt

=C0

[

1-(1/2)n]目前四十九頁\總數八十五頁\編于一點半衰期數一次用藥體內存留量多次用藥體內蓄積量

1100%×0.5=50%50%2100%×(0.5)2=25%75%3100%×(0.5)3=12.5%87.5%4100%×(0.5)4=6.25%93.5%5100%×(0.5)5=3.125%96.5%6100%×(0.5)6=1.56%98.4%7100%×(0.5)7=0.78%99.2%半衰期數一次用藥體內存留量多次用藥體內蓄積量目前五十頁\總數八十五頁\編于一點時間（半衰期）累積量消除量血漿藥物濃度（%穩態）87.5

9497目前五十一頁\總數八十五頁\編于一點四、房室概念和房室模型目前五十二頁\總數八十五頁\編于一點五、表觀分布容積表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution,Vd）

是理論上或計算所得的表示藥物應占有體液容積，以L或L/kg表示，而并非藥物在體內真正占有的體液容積，故稱“表觀”分布容積。Vd=A(體內藥物總量，mg)C(血漿藥物濃度，mg/L)目前五十三頁\總數八十五頁\編于一點

判斷藥物在內體的分布狀況：

Vd=4L血漿容積Vd=20L細胞外液Vd=40L細胞內、外液Vd=100L集中分布于某一器官血漿4L細胞間液20L細胞內液40L目前五十四頁\總數八十五頁\編于一點六、清除率(Clearance)來自生理學肌酐清除率的概念單位時間內多少容積血漿中的藥物被清除，反映肝腎功能

單位：L/h或ml/minCL=CL腎臟＋CL肝臟＋CL其它 計算公式：CL=A/AUC目前五十五頁\總數八十五頁\編于一點七、多次給藥時的時量曲線和穩態血藥濃度1.按照一級消除動力學的規律，連續給藥5個t1/2血漿中藥物濃度達到穩態濃度（

CSS）。2.達到CSS時，給藥速度與消除速度相等。3.CSS可用單次給藥的AUC(g?h/L)計算：

4.靜脈滴注給藥，速度為R，達到CSS時，R與消除速度相等：R=ASS?k（ASS=CSS?Vd）

τ

AUC（單劑量）

CSS=目前五十六頁\總數八十五頁\編于一點多次給藥時的時量曲線和穩態血藥濃度5.多次靜脈注射時，一次劑量為D，給藥間隔時間為τ：D/τ=CSS?Vd?K=CSS?Vd?

0.693/t1/26.為使體內血藥濃度迅速達到CSS，可首次劑量加倍（loadingdose）。目前五十七頁\總數八十五頁\編于一點目前五十八頁\總數八十五頁\編于一點目前五十九頁\總數八十五頁\編于一點目前六十頁\總數八十五頁\編于一點目前六十一頁\總數八十五頁\編于一點常見的藥物代謝酶

與臨床合理用藥目前六十二頁\總數八十五頁\編于一點氧化代謝酶CYP1A2茶堿3-甲基黃嘌呤CYP1A2氯氮平去甲氯氮平CYP1A2目前六十三頁\總數八十五頁\編于一點CYP1A2底物茶堿氯氮平米帕明咖啡因對乙酰氨基芬目前六十四頁\總數八十五頁\編于一點CYP1A2抑制劑西米替丁環丙沙星紅霉素氟哌酸目前六十五頁\總數八十五頁\編于一點氧化代謝酶CYP2C9S-布洛芬S-2-羥基布洛芬CYP2C9CYP2C9S-3-羥基布洛芬甲苯磺丁脲4-羥基甲苯磺丁脲CYP2C9目前六十六頁\總數八十五頁\編于一點CYP2C9底物甲苯磺丁脲苯妥英S-華法林非甾體抗炎藥雙氯芬酸布洛芬氯諾昔康誘導劑：利福平抑制劑：奧美拉唑目前六十七頁\總數八十五頁\編于一點氧化代謝酶CYP2C19奧美拉唑4-羥基甲苯磺丁脲CYP2C19目前六十