藥品不良反應和臨床試驗

中國醫科大學從屬第一醫院臨床流行病教研室藥物不良反應和臨床試驗專家講座第1頁第一節概述在與疾病長久斗爭過程中，藥品兩重性早已為人類所認知，藥品有治療疾病，減輕病人痛苦，保障人們健康一面，也有引發機體組織器官功效性或器質性損害，出現不良反應一面。

藥物不良反應和臨床試驗專家講座第2頁國外實例1935，二硝基酚——白內障1950，孕期服用過孕激素——外生殖器男性化50年代初，氯霉素——再生障礙性貧血1961，反應停——“海豹肢”新生兒1970，乙烯雌酚——宮頸、陰道透明細胞腺癌70年代中期，心得寧引發眼—皮膚—粘膜綜合癥

藥物不良反應和臨床試驗專家講座第3頁國內實例

我國因為藥品監測起步較晚，藥品不良反應事件統計并不完全1990年統計資料，聾啞兒180余萬人，藥品所致占60％，約100余萬人，并以2～4萬人／年速度遞增；引發這種不可逆耳聾藥品中當屬慶大霉素、鏈霉素等藥品最為突出。藥物不良反應和臨床試驗專家講座第4頁概念藥品不良反應（AdverseDrugReactions，ADR）：在常規用藥量前提下，因藥品或藥品相互作用所發生與防治目標無關有害反應。

世界衛生組織（WHO）定義：在預防、診療、治療疾病或調整生理機能過程中，給予正常藥品劑量時出現任何有害和與治療目標無關反應。

藥物不良反應和臨床試驗專家講座第5頁藥品不良反應詳細范圍包含：藥品主管部門在藥品審批標簽上未標明反應。全部危及生命、致殘直至喪失勞動能力或死亡不良反應；新藥投產使用后所發生各種不良反應；疑為藥品所致畸形、突變、癌變；各種類型過敏反應；非麻醉藥品產生依賴性；疑為藥品間相互作用造成不良反應；其它一切意外不良反應。誤用和濫用藥品以及服藥自殺所造成后果均不屬于藥品不良反應。

藥物不良反應和臨床試驗專家講座第6頁第二節藥品不良反應分類按當代藥理學知識分為兩種類型，即依據藥品不良反應臨床表現與藥理作用關系，可分為：A型藥品不良反應B型藥品不良反應藥物不良反應和臨床試驗專家講座第7頁A型藥品不良反應又稱量變型不良反應主要是因為藥品藥理作用增強所致。它特點包含：與藥品用量相關，有劑量依賴性，反應發生率高，但死亡率低，能夠預測。包含:副作用、毒性作用、后遺效應、繼發反應等。發生原因往往是因臨床用藥不合理所致;若能堅持合理用藥標準，能夠降低或完全防止此型不良反應。藥物不良反應和臨床試驗專家講座第8頁藥品副作用

是指藥品按正常劑量服用時所出現與治療目標無關其它作用。是因為藥品藥理效應選擇性低，作用較廣而引發，普通較輕微，且多數是能夠恢復機體功效性改變。是在慣用劑量下發生，普通不太嚴重，能夠預知，卻難以防止。比如，阿托品——治療胃腸平滑肌痙攣引發腹痛，將會引發口干、心悸、便秘、視力含糊、眼內壓增高等副作用藥物不良反應和臨床試驗專家講座第9頁毒性作用

是指由藥品所引發比較嚴重機體功效紊亂或組織病理改變。因藥而異，那些藥理作用較強，治療劑量與中毒劑量較靠近藥品往往輕易引發毒性反應；因人而異，普通來說病人個體差異、病理狀態或適用其它藥品引發敏感性增強輕易出現毒性反應。多在用藥劑量過大或長久用藥積蓄過多時出現，少數人可因為對藥品過于敏感，或者肝、腎功效不正常，在常規治療劑量范圍就會出現毒性反應。毒性反應又分急性和慢性毒性兩種。藥物不良反應和臨床試驗專家講座第10頁后遺效應

是指停藥后機體血藥濃度已降至閾濃度以下時殘余藥理效應。遺留時間有長有短。服用巴比妥類藥品后，次晨宿醉現象比較短暫；長久應用腎上腺皮質激素，因為其對垂體前葉負反饋作用而引發腎上腺皮質萎縮，且一旦停藥，易造成腎上腺皮質功效低下，往往數月內難以恢復。有一些藥品還可能引發難以恢復器質性損害，氨基糖甙類抗生素、奎寧和大劑量呋塞米等引發聽力喪失等也屬后遺反應。

藥物不良反應和臨床試驗專家講座第11頁繼發反應

繼發反應不是藥品本身藥理作用，而是藥品作用所誘發反應應用一些抗菌藥品引發菌群失調、二重感染等。往往病情和預后都比較嚴重，多需作緊急處理。

藥物不良反應和臨床試驗專家講座第12頁B型藥品不良反應又稱質變型不良反應

與正常藥理作用完全無關異常反應。反應發生與劑量無關，不過對同一敏感個體來說藥品量與反應強度相關，特點包含：普通極難預測，發生率低，但死亡率高。又包含藥品異常性和病人異常性兩種。藥品異常性是指藥品本身異常所造成不良反應。在藥品研究階段常規毒理學試驗中難以發覺，如變態反應、特異質反應等。藥物不良反應和臨床試驗專家講座第13頁變態反應

又稱之為過敏反應，是致敏病人對某種藥品病理性免疫反應。常見于過敏體質病人，臨床表現各不相同，反應性質與藥理效應無關，用藥理拮抗藥解救無效。發生變態反應嚴重程度差異很大，也與劑量無關藥物不良反應和臨床試驗專家講座第14頁特異質反應

有些人服用一些藥品后能出現一些與藥品本身藥理作用無關反應，這種反應和普通人群反應是不一樣，其中大多數是因為個體生化機制異常所致，如乙酚化酶缺乏者服用肼屈嗪時，有時能出當代謝障礙，可引發全身紅斑狼瘡綜合征。有些人紅細胞中缺乏葡萄糖—6—磷酸脫氫酶，體內還原型谷胱甘肽不足，服用含有氧化作用藥品如伯氨喹、阿斯匹林、非那西丁、磺胺類、維生素K等時，均可引發溶血反應。藥物不良反應和臨床試驗專家講座第15頁反應類型首字母記憶法特征舉例管理A類：劑量相關性（Dose-related）Augmented(劑量增大)·常見·與藥理作用相關·可預測·死亡率低·毒性作用：地高辛毒性；血清素選擇性再攝取抑制劑引發血清素綜合癥·副作用：三環類抑郁藥抗膽堿能作用·減量或停藥·考慮藥品相互作用B類：劑量無關型（Non-dose-related）Bizarre（異乎尋常）·不常見·與藥理作用無關·無法預測·死亡率高·免疫反應：青霉素高敏性·特應性反應：急性卟啉癥惡性體溫過高·停藥，今后防止使用C類：劑量相關和時間相關型（Dose-relatedandtime-related）Chronic(慢性)·不常見·與藥品累積劑量相關·皮質類固醇引發下丘腦－垂體－腎上腺軸抑制減量或停藥；停藥須遲緩D類：時間相關型（Time-related）Delayed(遲發)·不常見·通常與劑量相關·藥品應用一段時間后反應才發生或變得顯著·畸形發生·癌發生（比如已烯雌酚引發陰道腺癌）·遲發性運動障礙·通常難治E類：停藥型（Withdrawal）Endofuse(終止使用)·不常見·停藥后很快發生·阿片類停藥綜合癥·心肌缺血（停用β受體阻斷藥）·再次給藥，遲緩停藥F類：治療意外失敗型（Unexpectedfailureoftherapy）Failure(失敗)·常見·與劑量相關·通常由藥品相互作用引發·口服避孕藥劑量不妥，尤其在特定酶誘導劑適用時·增加劑量·考慮藥品相互作用藥物不良反應和臨床試驗專家講座第16頁第三節藥品不良反應發生原因因為藥品種類繁多，用藥路徑和方法不一樣，又存在個體差異，致使引發藥品不良反應原因非常復雜。藥品方面原因

機體方面原因

藥物不良反應和臨床試驗專家講座第17頁藥品方面原因

藥品理化性質和化學結構

口服藥品脂溶性越強，在胃腸道越輕易吸收，在短時間內易到達較高濃度，輕易產生A型不良反應。藥品劑量、劑型和給藥路徑

用藥量過大，易發生中毒反應，甚至死亡。如口服阿斯匹林劑量天天為600mg～889mg時，耳聾發生率達0.1％，當劑量為900mg～1199mg發生率可達4.5％。同種藥品可因劑型不一樣，而產生不一樣副作用。如沙丁胺醇氣霧劑用于治療支氣管哮喘，僅需要0.1mg～0.2mg（即噴吸1—2次），而片劑需每日口服6mg～12mg，二者相比前者劑量小，無首過效應，副作用顯著降低。藥物不良反應和臨床試驗專家講座第18頁連續用藥時間同一劑量服用安體舒通，l至8周內未發覺男性乳房增大；服藥24周后，男性乳房增大發生率為66％。藥品質量問題同一個藥品，可因采取不一樣生產工藝和所使用原輔料不一樣或產生去除雜質程度不一樣，而影響其不良反應發生率。如氨芐青霉素中蛋白質是發生藥疹主要原因；藥品相互作用一些藥品可經過影響另一些藥品吸收、分布、代謝、排泄以及與血漿蛋白結合等機制，而產生不良相互作用，使不良反應發生率增高。據國內報道，當聯適用藥2～3種時，不良反應發生率為1.8％～2.71％；4～6種時為3.88％～6.41％；7～10種時為7.29％～8.26％。藥物不良反應和臨床試驗專家講座第19頁機體方面原因

種族差異

有色人種與白色人種之間對藥品敏感程度顯著不一致；甲基多巴誘發溶血性貧血，高加索人服用此藥后，進行抗球蛋白試驗，其陽性者可達15％;而中國人和非州人服藥后均不發生陽性反應；抗血吸蟲藥品甲硫蒽酮，在黑人中極少引發肝臟及中樞神經系統損害，而在其它種族較易引發不良反應。藥物不良反應和臨床試驗專家講座第20頁性別

據Hurtwitz匯報，男性藥品不良反應發生率為7.3％（50／682），女性為14.2%（68／478）；如保泰松和氯霉素造成粒細胞缺乏癥，表現為女性發生率為男性3倍；患慢性氣喘癥病人服用阿斯匹林誘發過敏反應，男性占39％，女性占61％；在藥品性皮炎中，男性發病者多于女性，其比約為3：2。

藥物不良反應和臨床試驗專家講座第21頁年紀老年人、兒童對藥品反應與成年人不一樣，老年人因為臟器功效退化，排泄藥品慢，藥品半衰期長，而且老年人血漿蛋白低，血漿中游離藥品增加，因而藥品不良反應發生率較高，據統計60歲以下者不良反應發生率為6.30％（42／667），而60歲以上人為15.4％（76／493）。嬰幼兒也一樣因為臟器功效發育不健全，代謝和排泄藥品能力遲緩，自然對藥品敏感性也高，一樣易發生不良反應。血型據報道，女性口服避孕藥可引發血栓癥，其中A型血婦女中出現不良反應發生率比O型血婦女高。藥物不良反應和臨床試驗專家講座第22頁用藥者病理狀態

病理狀態能影響機體各項功效，因而也影響藥品作用，比如：腹瀉時，口服藥品吸收差，作用就減小。當患者有肝臟疾病時，因為血中血漿蛋白含量降低，造成游離藥品血藥濃度升高易引發不良反應。腎病患者因為常輕易產生低蛋白血癥，可使血中游離藥品濃度增加，引發藥品不良反應，同時患有腎臟疾病人，因為機體脂肪貯存量降低，也輕易使血藥濃度增加而引發一些不良反應。

藥物不良反應和臨床試驗專家講座第23頁飲酒和食品對藥品不良反應影響乙醇是許多藥品代謝酶誘導劑，可能會降低一些藥品療效，同時少許飲酒可使消化道血管擴張，增加藥品吸收，從而引發一些不良反應。脂肪含量高食物能增加機體對脂溶性藥品吸收。維生素B缺乏時，可加重異煙肼對神經系統損害。對缺乏煙酸喂養動物，當用硫噴妥鈉麻醉時，作用增強。個體差異

300名男子服用水楊酸鈉，約2／3人在總量達6.5～13.0g時出現不良反應，少數人在3.25g時就出現，有人在總量達30.0g時才出現，引發反應劑量在不一樣個體中相差近10倍。藥物不良反應和臨床試驗專家講座第24頁第四節藥品不良反應研究方法藥品不良反應研究方法主要包含描述性研究分析性研究試驗性研究

系統綜述藥物不良反應和臨床試驗專家講座第25頁描述性研究

橫斷面研究、生態學研究、個案匯報等

橫斷面研究（cross-sectionalstudy）又稱現況研究，是在某人群某時點上描述該人群藥品暴露情況及與相關事件關系。主要特點是利用大樣本優勢并依據事件發生頻率提醒某種可能性，為深入研究奠定基礎。如：研究某種藥品發生不良反應情況、抗菌素濫用情況調查等。

藥物不良反應和臨床試驗專家講座第26頁類別藥品服藥人數不良反應例數組成比（％）鈣離子拮抗劑硝苯地平控釋片硝苯地平片劑667294踝部水腫低血壓牙齦出血皮膚搔癢心率快踝部水腫心率快皮膚搔癢嗜睡小便不利6542113742219.750.600.300.150.1512.591.360.680.680.34利尿劑吲達帕胺232低血鉀惡心高尿酸血癥18637.762.591.29ACEI類貝那普利依那普利卡托普利10116662干咳干咳干咳1828617.8216.879.68β受體阻滯劑美托洛爾263心動過緩咳嗽牙齦出血6212.280.760.38α受體阻滯劑特拉唑嗪138直立性低血壓96.52表2門診老年高血壓患者服用降壓藥品常見不良反應藥物不良反應和臨床試驗專家講座第27頁生態學研究（ecologicalstudy）又稱相關性研究（correlationstudy），它是以人群組為單位搜集和分析資料，以進行某種疾病發生與用藥關系判定。這種研究方法主要用于藥品副作用研究。分為生態比較研究和生態趨勢研究。個案匯報臨床醫生在日常醫療工作中，假如發覺應用某種藥品出現了以往沒有報道藥品不良反應，假如確定該反應確實由該藥品引發，能夠以個案匯報形式寫成論文報給醫學期刊，假如不良反應較為罕見或者較為嚴重，應盡快上報。藥物不良反應和臨床試驗專家講座第28頁分析性研究

病例對照研究（case-controlstudy）

回顧性研究，其基本思想是將病例組（或不良反應組）既往暴露于某種可疑藥品暴露率與對照組暴露率進行比較。若病例組暴露率高于對照組且有統計學意義，則說明該種藥品可能與這種疾病或不良反應發生相關。反應二者間聯絡強度指標為OR值。

藥物不良反應和臨床試驗專家講座第29頁在病例對照研究中能夠用1∶1配對，也可用1∶2、1∶3、1∶4配比。在病例數發生較少情況下，能夠加大對照數目以增加研究效力。如：陰道腺癌與乙烯雌酚關系研究就是用1∶4配比來完成。

藥物不良反應和臨床試驗專家講座第30頁病例號母親年紀病例對照母親吸煙病例對照此次懷孕出血病例對照以往流產史病例對照此次懷孕用雌激素病例對照母親哺乳病例對照此次懷孕照過X線病例對照12532Y2/4N0/4Y1/4Y0/4N0/4N1/423030Y3/4N0/4Y1/4Y0/4N1/4N0/432231Y1/4Y0/4N1/4Y0/4Y0/4N0/443330Y3/4Y0/4Y0/4Y0/4Y2/4N0/452227Y3/4N1/4N1/4N0/4N0/4N0/462129Y3/4Y0/4Y0/4Y0/4N0/4N1/473027N3/4N0/4Y1/4Y0/4Y0/4N1/482628Y3/4N0/4Y0/4Y0/4N0/4Y1/4累計7/821/323/81/326/85/327/80/323/83/321/84/32χ20.534.527.1623.222.350P值0.50<0.05<0.01<0.000010.20表3病人與配對對照部分資料摘要

藥物不良反應和臨床試驗專家講座第31頁優點：所需樣本量小、省時間、費用小。在一些情況下，它是ADR研究唯一可行方法。缺點：輕易產生偏倚(bias)。病例對照研究用于藥品不良反應時，因為往往不易搜集到病例，普通來講對照數量往往大于病例數，配比研究用得較多；在設計時要尤其考慮特征偏倚。藥物不良反應和臨床試驗專家講座第32頁隊列研究（cohortstudy）是在描述性研究或病例對照研究基礎上，對發覺可疑病因作深入驗證。是按暴露是否將人群分為兩組，前瞻觀察一段時間，確定各自發生率，計算預定發生某種結局相對危險度及特異危險度。隊列研究適合用于某個人群較普遍地暴露于某種藥品研究。前瞻性隊列研究應用較多。藥物不良反應和臨床試驗專家講座第33頁暴露情況胎兒數有肢體畸形無肢體畸形累計畸形率（%）懷孕8周間服用反應停1014

2442懷孕早期未服用反應停512143421485

0.24累計612144821509

0.28表5母親服用反應停與胎兒出現肢體畸形前瞻性隊列研究母親服用反應停者其胎兒發生肢體短缺相對危險度為175，特異危險度為41.76%

藥物不良反應和臨床試驗專家講座第34頁優點：是能夠計算暴露組和非暴露組率，從而可計算相對危險度、歸因危險度，并能直接預計因果間聯絡強度，所得結果比較可靠，產生偏倚相對較小。缺點：工作任務繁重，設計工作要求嚴密，投入量大，花費時間長。注意：設計時，首先要考慮隨訪觀察期，確定是固定隨訪時間，還是彈性隨訪時間，二者相比后者有一定靈活性；二要仔細判斷結局，而且不應該干擾患者生活及其本身用藥或治療方法；三是要注意可能產生偏倚。藥物不良反應和臨床試驗專家講座第35頁伴隨學科彼此間交融、滲透，出于實際研究工作需要，衍生了各種改進混合型研究設計，或稱多階段復合設計研究。病例隊列研究（Case－cohortstudies）巢式病例對照研究（nestedcase-controlstudies）病例一病例研究(case-onlystudy)用于藥品不良反應研究，對以往傳統分析性研究是一個補充，其結果分析更為可靠，不過設計、計算過程較為復雜。藥物不良反應和臨床試驗專家講座第36頁病例交叉設計（case-crossoverdesign）

該方法主要用于研究短暫暴露對罕見疾病發生作用。基本思想是比較相同研究對象在急性事件發生前一段時間暴露情況與未發生事件某段時間內暴露情況，即假如藥品使用與某種藥品相關事件相關聯，那么，在事件發生前一段時間內暴露發生頻率應該比較遠時間內更頻繁。

如：急性心肌梗死之前病人服用了某種藥品，急性心梗發生是否與該種藥品相關研究；另外交通事故、意外傷害等，藥品與事件之間終究有沒有關系，均可用此設計加以研究。

藥物不良反應和臨床試驗專家講座第37頁試驗性研究

主要用來評價藥品治療作用，預防作用，藥品安全性及副作用

臨床試驗研究

小區試驗研究

現場干預試驗

藥物不良反應和臨床試驗專家講座第38頁臨床試驗研究（clinicaltrial）代表方法是隨機對照試驗（randomizedcontroltrial，RCT）。需要嚴格設計，其中研究對象要有良好代表性，緊密合作性，診療標準可靠統一性。樣本大小要適宜，既能夠在藥品上市前應用，也能夠在藥品上市后應用。而且尤其適合用于長久使用藥品對慢性疾病療效評價。典范事例：乙酰水楊酸預防心肌梗塞效果，輕度高血壓治療意義評價，多原因干預試驗等。注意倫理學問題

藥物不良反應和臨床試驗專家講座第39頁小區試驗研究（communitytrial）以個體為單位臨床試驗不一樣，小區試驗是在人群中進行，多以無病或來到醫院就診人為研究對象如：在人群中應用阿斯匹林預防心肌梗死試驗、應用維生素C預防流感試驗等等，它既能夠評價藥品作用又能夠評價藥品安全性。小區試驗需要樣本量較大，隨訪難度增加，研究對象依從性可能較差，失訪率高等現象，使質量可能受到不一樣程度影響。藥物不良反應和臨床試驗專家講座第40頁現場干預試驗（interventionstudy）多用于藥品不良反應研究，是人為施加某種原因，對原因改變前后進行比較，以證實不良反應是否存在。胎兒肢體畸形事件初步證實是因為反應停引發后，西德政府下令禁止出售此藥，經觀察今后畸形兒數量下降藥物不良反應和臨床試驗專家講座第41頁系統綜述（systematicreview或overview）和Meta分析

當前藥品不良反應資料以散在個案匯報居多，即使是分析性或試驗性臨床試驗研究，獨立性研究也受到樣本量限制，而且質量難以確保，所觀察ADR發生率不適合外推至愈加廣大、多樣人群。

藥物不良反應和臨床試驗專家講座第42頁系統綜述針對某一詳細臨床問題系統全方面地搜集全世界全部已發表或未發表相關臨床研究文章，用統一科學評價標準，篩選出符合標準、質量好文件，用統計方法進行綜合，得到定量結果，并加以說明，得出可靠結論。

藥物不良反應和臨床試驗專家講座第43頁以住院患者藥品不良反應總發生率為例，最低保守預計是1.2%，最高可達24.1%以上1998年Lazaro等人從4個數據庫中搜索出1966－1996年間公開發表報道住院患者藥品不良反應發生率153篇文件，從中篩選出符合條件39項研究，嚴重ADR總發生率為6.7%（95%CI，5.2%～8.2%），致命ADRs總發生率為0.32％（95%CI，0.232%～0.41%）。

藥物不良反應和臨床試驗專家講座第44頁結果建立在眾多單項研究之上，優點:研究樣本足夠大；患者呈多樣性，比單項研究患者總體更含有代表性；針對可能產生各種偏倚，采取了有效控制伎倆。不足:原始文件結果之間存在矛盾沖突，就不適合利用系統性綜述法歸并這類數據。藥物不良反應和臨床試驗專家講座第45頁第五節藥物不良反應評定藥品不良反應發生機制受到許多原因影響，有時極為復雜，需要認真仔細評定做出判斷。由臨床醫師、臨床藥師、護理及各科臨床教授，利用各學科知識綜合分析判斷，評定因果關系或進行流行病學研究以及驗證藥品不良反應。藥物不良反應和臨床試驗專家講座第46頁藥品不良反應評價標準

開始用藥時間與可疑不良反應出現時間有沒有合理先后關系;可疑不良反應是否符合該藥品已知不良反應類型;

所懷疑不良反應能否用患者病理情況、并用藥、并用療法或曾用療法影響來解釋;停藥或降低劑量后，可疑不良反應是否消失或減輕

;再次接觸一樣藥品后是否重新出現一樣反應。

藥物不良反應和臨床試驗專家講座第47頁藥品不良反應分級判定

分級標準項目1項目2項目3項目4項目5肯定++－++很可能++－+？可能++±±？可疑+－±±？不可能－+－－說明：+表示必定答案±表示難以必定或否定－表示否定答案?表示情況不一樣

藥物不良反應和臨床試驗專家講座第48頁必定相關假如一個臨床事件或試驗室檢驗異常結果與服用藥品有合理時相關系;不能用疾病本身或同時服用化學物質解釋;停頓藥品(去激發)后有合理臨床反應;而且確實是一個藥理學能夠解釋臨床事件;那么就應該認為該事件與服用藥品必定相關，必要時可使用再激發試驗給予證實。

藥物不良反應和臨床試驗專家講座第49頁很可能相關假如一個臨床事件或試驗室檢驗異常結果與服用藥品有合理時相關系;不能用疾病本身或同時服用化學物質解釋;停頓藥品(去激發)后有合理臨床反應;那么就應該認為該事件與服用藥品很可能相關，即使沒有再激發試驗也能作出該項判斷。

藥物不良反應和臨床試驗專家講座第50頁可能相關假如一個臨床事件或試驗室檢驗異常結果與服用藥品有合理時相關系;不過也可能用疾病本身或同時服用其它藥品解釋;那么依然能夠認為該事件與服用藥品可能相關;該項判斷標準可能缺乏停頓藥品(去激發)后臨床反應證據，或不清楚是否做過相關去激發試驗。

藥物不良反應和臨床試驗專家講座第51頁可疑：系指患者用藥事實即使明確，但造成不良事件非藥品原因大于藥品原因，只有在機緣巧合情況下，藥品才成為造成該不良反應主要原因。不可能：假如一個臨床事件或試驗室檢驗異常結果與服用藥品之間不能經過時相關系判斷因果聯絡;而且可能用疾病本身或同時服用其它藥品合了解釋;那么能夠認為該事件與服用藥品不可能相關。此推論普通用在排除藥品是臨床不良事件原因似乎更為合理情況。藥物不良反應和臨床試驗專家講座第52頁第六節藥品不良反應監測

藥品不良反應監測意義：

動物與人在許多方面都存在著較大種屬差異；

病例數太少，不足以監測少見ADR；臨床試驗目標太簡單，往往把注意力集中于療效證實，對安全性方面注意不夠；臨床試驗分析對象太集中于中年人，往往并不包含兒童和老年人；對病人用藥條件控制太嚴，在臨床試驗期間盡可能防止合并用藥或合并其它療法；臨床試驗觀察時間太短，不足以觀察蓄積作用和潛伏期長ADR

。藥物不良反應和臨床試驗專家講座第53頁1970年世界衛生組織在日內瓦設置了WHO藥品監測中心，1997年更名為烏普沙拉監測中心（簡稱UMC）。截止年世界上已經有76個國家參加了WHO國際藥品監測合作計劃，其中正式組員國有70個，非正式組員國有6個，中國于1998年成為該計劃正式組員國。迄今為止，包含我國在內許多國家都明確要求，監測藥品療效并及時向藥品監督管理部門匯報藥品不良反應是全部醫療衛生工作者責任。藥物不良反應和臨床試驗專家講座第54頁藥品不良反應監測方法

自愿性匯報系統：

正式匯報系統：“黃卡系統”（yellowcardsystem）。非正式匯報系統：特點是資料起源可靠，結論可信，但從不良反應發生后到正式匯報時間較長優點：對新藥及老藥都能夠進行監測；覆蓋面大；不慣用藥品、不常見不良反應進行監察；藥品不良反應機理研究提供線索。缺點：匯報中存有一定隨意性；匯報中不知道每種藥品實際用藥人數，因而無法計算藥品不良反應發生率藥物不良反應和臨床試驗專家講座第55頁特定時期內強化監測匯報：指在一定時間（多年、數月）、一定范圍（一個地域或幾個地域幾個醫院或幾個病房）內依據研究目標毫無遺漏地詳細統計全部藥品和藥品不良反應發生情況。優點：統計可靠、病例多、易隨訪，而且能夠計算出藥品不良反應發生率。缺點：耗資多，受醫院規模、用藥特點、疾病種類等原因限制而代表性較差。

藥物不良反應和臨床試驗專家講座第56頁自動化統計聯結：自動化統計聯結是利用計算機將個人相關資料（普通情況）及診療、用藥種類和名稱、劑量、不良反應聯結起來，經過分析來揭示藥品與疾病間關系。這種方法當前在計算機應用較廣泛美國、英國等國家已被采取。

藥物不良反應和臨床試驗專家講座第57頁藥品不良反應匯報

程序醫療預防保健機構上報程序醫師、護師、藥師填寫藥品不良反應匯報表，按要求時間向所在省、自治區、直轄市藥品不良反應監測專業機構匯報。制藥企業和藥品經營企業上報程序企業藥品安全監測機構隨時搜集產品不良反應，按要求時間向所在省、自治區、直轄市藥品不良反應監測專業機構匯報。藥物不良反應和臨床試驗專家講座第58頁匯報范圍和要求上市5年以內藥品和列為國家重點監測藥品，需匯報該藥品引發全部可疑不良反應，包含進口不足5年藥品。上市5年以上藥品主要匯報該藥品嚴重、罕見或新不良反應，嚴重不良反應是指造成器官功效損害，造成住院治療或延長住院時間反應，以及發生致畸。致癌、致殘、致死、出生缺點等嚴重后果反應。藥物不良反應和臨床試驗專家講座第59頁匯報時限

藥品不良反應匯報集中后評價國家藥品不良反應監測專業機構需及時對嚴重、罕見或新藥品不良反應病例匯報進行調查核實或組織藥品不良反應教授咨詢委員會進行分析、評價，向國家藥品監督管理局和衛生部匯報。其它藥品不良反應發生情況以統計資料形式按季度匯報。國家藥品監督管理局不定時通報藥品不良反應監測情況，公布藥品再評價結果。未經國家藥品監督管理局公布藥品不良反應監測統計資料，各級藥品不良反應監測專業機構和個人均不得向國內外機構、組織、學術團體或個人提供和引用。

藥物不良反應和臨床試驗專家講座第60頁第七節新藥臨床試驗評價

新藥臨床試驗分期Ⅰ期臨床試驗：初步臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥耐受程度和藥品代謝動力學，為制訂給藥方案提供依據。Ⅱ期臨床試驗：隨機盲法對照臨床試驗。對新藥有效性及安全性作出初步評價，推薦臨床給藥劑量。Ⅲ期臨床試驗：擴大多中心臨床試驗。應遵照隨機對照標準，深入評價有效性、安全性。IV期臨床試驗：新藥上市后監測。在廣泛使用條件下考查療效和不良反應（注意罕見不良反應）。藥物不良反應和臨床試驗專家講座第61頁新藥臨床試驗特點

新藥臨床試驗必須符合《赫爾辛基宣言》和國際醫學科學組織委員會頒布人體生物醫學研究國際道德指南道德標準，即公正、尊重人格、力爭使受試者最大程度受益和盡可能防止損害。人既含有生物性又含有社會性，受試對象主觀原因、心理作用、精神狀態是造成試驗結果產生偏性主要原因。臨床試驗中有更多外來原因難以控制，尤其是研究對象同質性、依從性等。臨床試驗中研究者不能完全支配病人行為，只能對病人提出一些要求，以防止干擾試驗行為。藥物不良反應和臨床試驗專家講座第62頁新藥臨床試驗設計

臨床試驗方案

（Protocol）

是指導全部參加臨床試驗研究者怎樣開啟和實施臨床試驗研究計劃書，也是試驗結束后進行資料統計分析主要依據。

研究者和統計學家依據試驗方案確定病例匯報表（casereportform，CRF）

統計學家依據試驗方案和病例匯報表確定統計分析計劃書（statisticalanalysisplan）

試驗方案、病例匯報表和統計分析計劃是臨床試驗設計三個關鍵文件

藥物不良反應和臨床試驗專家講座第63頁臨床試驗中受試對象選擇新藥臨床試驗受試對象應含有同質性。臨床試驗中必須明確要求受試對象適應證，并統一診療標準。另外，還要嚴格要求納入標準（inclusioncriteria）與排除標準（exclusioncriteria），其目標除確保研究對象同質性外，倫理上充分考慮受試對象安全，受試對象假如是孕產婦，還要考慮到胎兒或哺乳期嬰兒安全性。新藥Ⅰ期臨床試驗受試者普通是正常人，有時也能夠是病人。Ⅱ，Ⅲ，IV期臨床試驗受試者均必須為病人。

藥物不良反應和臨床試驗專家講座第64頁受試者權益與安全性保障

我國GCP要求凡參加臨床試驗醫療機構應成立倫理委員會（ethiccommittee）。參加臨床試驗研究單位必須是國家藥品臨床研究基地新藥申辦者（sponsor）應與研究者共同快速研究和處理所發生嚴重不良事件，采取必要辦法受試者均應知情同意藥物不良反應和臨床試驗專家講座第65頁臨床試驗中對照組設置臨床試驗中對照組設置標準上應遵照“對