新版GMP認證檢查思路質量部

2013.01.主要內容新版認證情況認證重點關注與認證結果評定認證檢查方法與缺陷舉例

一、國家要求與新版認證

現有企業血液制品、疫苗、注射劑等無菌藥品的生產，應在2013年12月31日前通過《藥品生產質量管理規范》（2010年修訂）檢查認證。高風險藥品：1）治療窗窄的藥品2)高活性、高毒性、高致敏性藥品（包括微量交叉污染即能引發健康風險的藥品，如青霉素類、細胞毒性藥品、性激素類）3）無菌藥品

4）生物制品5）血液制品6）生產工藝復雜的藥品（指參數控制的微小偏差即可造成產品不均一或不符合質量標準的工藝，如長效或緩釋產品）

其他類別藥品的生產應在2015年12月31日前通過《藥品生產質量管理規范》（2010年修訂）檢查認證。未在規定期限內通過《藥品生產質量管理規范》（2010年修訂）認證的企業（車間），不得繼續生產藥品。

各省局要積極開展藥品生產企業的分類指導工作。對基礎條件好的企業，要積極引導其早日通過新修訂藥品GMP認證，發揮示范帶動作用；

對企業基礎差、改造投資大、產品無市場、技術人員不足的企業，應引導其退出或與優勢企業兼并重組；對骨干企業和實施情況難以把握的企業，要組織現場調查和督導。新版認證情況（2011.3.1-2012.11）1全國：接收259份申請，238次共200家現場檢查196家認證通過2我?。簾o菌藥品生產企業10家非無菌藥品生產企業13家

二、新版認證重點關注1真實性2一致性3基于風險管理方法綜合評定檢查結果

一、真實性1質量管理體系（機構設置、質量受權人）2各級人員資質、能力如中藥材鑒別、質量檢驗、取樣3文件真實性1.生產處方或生產批記錄顯示有明顯的偏差或重大的計算錯誤。

2.偽造或篡改生產和包裝指令。

3.質量管理部門不是明確的獨立機構，缺乏真正的決定權，有證據表明質量管理部門的決定常被生產部門或管理層否決。

第16條一、真實性一、真實性

4.原輔料檢驗偽造或篡改分析結果。

5.成品檢驗批準放行銷售前，未按照所適用的質量標準完成對成品的檢驗。偽造或篡改檢驗結果／偽造檢驗報告。

第229條

230條

二、一致性

1寫我所做做我所寫2文件與現場執行3工藝參數與驗證數據

三、基于風險管理方法綜合評定檢查結果1有效的風險控制能力2缺陷整改2.1基于風險評估與系統性整改2.2檢查記錄中提及與未提及的缺陷（疑點）

藥品GMP檢查結果判定對企業藥品GMP檢查中發現的缺陷，根據其風險進行分類，并依據風險評定對檢查結果進行判定。

《藥品生產質量管理規范認證管理辦法》（國食藥監安【2011】365號文）

第十九條檢查缺陷的風險評定應綜合考慮產品類別、缺陷的性質和出現的次數。缺陷分為嚴重缺陷、主要缺陷和一般缺陷，其風險等級依次降低。具體如下：

《藥品生產質量管理規范認證管理辦法》（國食藥監安【2011】365號文）（一）嚴重缺陷指與藥品GMP要求有嚴重偏離，產品可能對使用者造成危害的；

（二）主要缺陷指與藥品GMP要求有較大偏離的；

（三）一般缺陷指偏離藥品GMP要求，但尚未達到嚴重缺陷和主要缺陷程度的?！端幤飞a質量管理規范認證管理辦法》（國食藥監安【2011】365號文）

第二十三條藥品認證檢查機構可結合企業整改情況對現場檢查報告進行綜合評定。必要時，可對企業整改情況進行現場核查。第二十四條綜合評定應采用風險評估的原則，綜合考慮缺陷的性質、嚴重程度以及所評估產品的類別對檢查結果進行評定。

現場檢查綜合評定時，低一級缺陷累計可以上升一級或二級缺陷，已經整改完成的缺陷可以降級，嚴重缺陷整改的完成情況應進行現場核查。

（一）只有一般缺陷，或者所有主要和一般缺陷的整改情況證明企業能夠采取有效措施進行改正的，評定結果為“符合”；

（二）有嚴重缺陷或有多項主要缺陷，表明企業未能對產品生產全過程進行有效控制的，或者主要和一般缺陷的整改情況或計劃不能證明企業能夠采取有效措施進行改正的，評定結果為“不符合”。

檢查組對企業進行現場檢查，對照GMP標準要求，發現存在的缺陷。

現場檢查工作完成后，根據現場檢查情況，結合風險評估原則提出評定建議，并形成檢查報告。

三、檢查方法

1制定檢查清單，重點檢查GMP要素（≠逐條檢查）2文件——現場——文件（反復）3關注變更情況

認證相關管理規程文件藥品GMP認證工作管理規程SOP-201-201-00GMP認證流程及各步驟的基本要求、批記錄等。藥品GSP認證工作管理規程SOP-201-202-00GSP認證流程及各步驟的基本要求、批記錄等。藥品GMP認證現場檢查管理規程SOP-201-203-00現場檢查工作程序，現場檢查報告及記錄形式及原則要求，現場檢查方案的制定原則。藥品GSP認證現場檢查管理規程SOP-201-204-00現場檢查工作程序，現場檢查報告及記錄形式及原則要求，現場檢查方案的制定原則。藥品GMP跟蹤檢查管理規程SOP-201-205-00包括跟蹤、飛行、舉報核查：現場檢查方案的制定原則，需要輸出的記錄形式和內容基本要求。藥品GSP跟蹤檢查管理規程SOP-201-206-00包括跟蹤、飛行、舉報核查：現場檢查方案的制定原則，需要輸出的記錄形式和內容基本要求。藥品GMP檢查過程技術要求SOP-201-207-00GMP檢查分類、檢查報告書寫、檢查記錄的書寫藥品認證檢查員檔案管理規程SOP-201-209-00檢查員的基本信息、培訓檔案、考核記錄。藥品認證工作廉政管理規程SOP-201-210-00認證廉政要求藥品認證中止管理規程SOP-201-211-00GMP和GSP現場檢查或在技術審查中的中止條件要求，中止后的處理程序。認證舉報處理規程SOP-201-212-00對中心工作中的舉報處理流程進行規范爭議問題處理流程SOP-201-213-00對認證審查中存在爭議的問題進行概括界定，明確其處理的基本流程和原則。藥品認證技術審評人員管理規定SOP-201-214-00藥品認證審評人員守則藥品認證工作保密管理規程SOP-201-215-00認證保密規定藥品認證部自檢管理規程SOP-201-217-00自檢程序及內容認證備查資料管理規程SOP-201-218-00認證存檔資料的管理藥品GMP認證技術審評工作流程三、檢查方法

4動態檢查4.1工藝有代表性、關鍵質量工序4.2趨勢檢查年度回顧-偏差-變更-穩定性數據

組織—調查—CAPA—評估—跟蹤—關閉

-定期回顧

三、檢查方法4.3人員溝通——現場提問與演示重點是：文件責任人崗位主答

能夠發現：4.3.1資質與能力4.3.2文件執行與崗位職責4.3.3培訓效果與考核

認證檢查過程中的配合

用數據說話

用驗證說話

嚴重缺陷舉例：

1.高風險產品生產企業的質量管理或生產管理負責人無藥學或相關專業本科學歷（或中級專業技術職稱或執業藥師資格），且對其負責的工作缺乏足夠的實踐經驗。

第22條23條

2.

穩定性無確定產品效期的數據。偽造或篡改穩定性考察數據／偽造檢驗報告（無電子圖譜）。

嚴重缺陷

高風險產品：

3.廠區衛生狀況差，到處有生產殘留物積聚／有清潔不充分導致的異物。

4.蟲害嚴重。

第43條

嚴重缺陷

主要缺陷

1.質量管理或生產管理負責人對其負責的工作缺乏足夠的實踐經驗。

第22條23條

2.委托無足夠資質的人員履行質量管理部門或生產部門的職責。

第19條

3.質量管理部門與生產部門人員不足。第18條

4.與生產、質量管理有關的人員培訓不足。

第27條

主要缺陷

1生產處方由無資質人員編寫／核對。

2復雜生產工藝的驗證研究／報告內容不完整（缺少評估/批準）。

第139條

140條主要缺陷

3.未定期校正測量器具／無檢查記錄。第90條

4.生產操作間和中間物料缺少適當的標識，易造成混淆。5.不合格的物料和產品標識／貯存不當，可能引起混淆。

第191條

192條主要缺陷

6.待包裝產品、中間產品、原輔料和包裝材料標識不當／不正確。

7.未按SOP規定由有資質的人員對原輔料進行配料。

8打印批號、未打印批號的印刷包裝材料（包括儲存、發放、打印和銷毀）控制不嚴。

主要缺陷

檢驗用實驗室系統與現場控制（包括確認、操作、校驗和設備維護、標準品、各種溶液以及記錄保存）無法確保檢驗結果和所作結論是準確、精密和可靠的。

主要缺陷

一次接收的物料由多個批次構成，未考慮分開取樣、檢驗與批準放行。

包裝材料——對供應商的審計無文件記錄。

主要缺陷未對產品內包材、容器和設備的清潔、滅菌、使用之間的間隔時限進行驗證。

生產開始到灌裝之間的間隔時限未經驗證。主要缺陷

未對如空氣過濾器的更換、壓差監控進行維護/定期確認。輔助系統（蒸氣、空氣、氮氣、捕塵等）未經確認符合要求。未根據需要控制或監測溫濕度（如未按標示的要求貯存）。主要缺陷

有證據表明生產區域內未密封的孔洞表面存在污染（長霉、霉斑、來自以往生產的粉塵等）。

生產區域空間太小，可能導致混淆。主要缺陷未經授權的人員可進入生產或倉儲區域原輔料取樣無獨立區域或取樣室主要缺陷

設備未在規定的標準范圍內運行。液體制劑的生產罐未安裝卡箍式衛生接頭。未對存放的設備采取防止污染的措施。

主要缺陷

1大罐、料斗或類似的生產設備沒有蓋子。

2設備或中間站存放有多個產品時（有可能交叉污染或混淆），沒有采取措施或措施不當。3墊圈不密封。主要缺陷

中藥提取收率。無設備使用記錄。生產設備的清潔方法（包括分析方法）未經驗證