先導化合物的發現先導化合物（Leadingcompound）：是通過各種途徑或方法得到的具有一定某種生物活性的化學結構。先導化合物未必是可實用的優良藥物，可能因為藥效不強，特異性不高，藥代動力學性質不合理，或毒性較大等缺點，不能直接藥用，但可進行優化得到預期藥理作用的化合物。一、從天然產物得到先導化合物可卡因-普魯卡因青蒿素他汀偶然發現典例：20世紀50年代對土壤的篩選，發現抗生素；青霉素的發現；安定類藥物的發現；普萘洛爾的發現等藥物發現的概念、理論、方法和技術是在藥物發現的實踐中逐漸形成，并指導進一步的實踐。藥物發現體現了實踐論的哲學思想。1928英國細菌學家Flemming發現青霉素青霉素的發現偶然發現例子：種豆得瓜紫杉醇的發現長春堿的發現：種豆得瓜先導化合物的發現一、從天然產物得到先導化合物可卡因-普魯卡因青蒿素他汀二、以現有藥物作為先導化合物代謝發現：奧沙西泮

變副為主：磺胺類-降血糖藥物、利尿藥現有藥物：me-too，me-betterMe-Too藥物Me-Too（模仿）也稱為快速跟進（fast-follower），Me-better內涵:以現有藥物為突破,作為先導物,找到不受專利保護的相似的化學結構,它是通過充分研究成功藥物基礎上，在不侵犯專利保護的前提下進行的專利邊緣創新。1975-1994年上市的新藥1061，Me-Too占了76%。典例：西咪替丁（雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁），奧美拉唑（日本武田：蘭索拉唑），1975年拜爾公司硝苯地平（1981年山之內：尼卡地平）現在西方上市一個全新結構藥物后3-4年，日本就可上市Me-Too藥物，1986-1995年，日本新藥數據世界首位。先導化合物的發現方法三、隨機篩選發現先導化合物組合化學、高通量篩選等先導物優化先導物優化（Leadoplimization）：經過結構剖析與改造，確定與藥理活性有關的藥效基團（Pharmacophore），根據不同的目的（改善藥效學或藥動學），通過生物電子等排體（Bioisosterism），前藥原理（Prodrug），拼合原理等等進行SAR、QSAR的研究。生物電子等排原理以一個電子等排體取代另一個，常導致具有與母體化合物類似的生物活性或有與母體化合物起拮抗的作用，利用這一規律設計新藥的道理，稱為藥物化學中生物電子等排原理。第一節生物電子等排原理的發展演化過程

一、生物電子等排體的提出與發展1919年，Langmuir提出化學電子等排體概念，他認為，原子、官能團和分子由于類似的電子結構，其物理化學性質也相似。這往往發生在元素周期表中同族的原子中，如Cl和Br的化學性質比C和Cl或Cl和I更相似。Langmuir概念的關鍵是：外層電子的數目和排列必須相同。1925年，Grimm提出氫化物取代規則：依次把前一個基團加上一個氫原子，置換到右邊橫排的基團下，并盡可能連續延長這個過程。如：生物電子等排體:凡是具有相似的物理和化學性質,又能產生相似生物或相反生物活性的基團或分子特點:不僅可以具有相同的外層電子數，還在分子大小、形狀、構象、電子分布（極化度、誘導效應、共扼效應等）、脂水分布系數、pKa、化學反應性和氫鍵形成能力等方面存在相似性。這些參數并不要求全部相似，僅要求在與生物活性相關的某些重要參數上求相近。如：具有相近脂水分配系數的——等疏水性電子等排體（π）；具有相近電性效應的——等電性等排體（σm）；具有相近立體效應參數的——等立體性等排體（Es）生物電子等排體的分類（一）經典的生物電子等排體1、一價原子和基團2、二價原子和基團3、三價原子和基團4、四取代的原子5、環系等價體一價電子等排體主要包括鹵素和—XHn基團，X為C、N、O和S。二價電子等排體包括R—O—R’、R—NH—R’

、R—CH2—R’和R—Si—R’