非他汀類降脂藥的臨床應用評價演示文稿現在是1頁\一共有59頁\編輯于星期一優選非他汀類降脂藥的臨床應用評價現在是2頁\一共有59頁\編輯于星期一煙酸屬水溶性維生素劑量大（超過作為維生素用途），能明顯調節血脂代謝二十世紀五十年代，煙酸就作調脂藥物用于臨床目前仍然是臨床常用的四大類調脂藥物之一現在是3頁\一共有59頁\編輯于星期一煙酸降低TG作用強

抑制脂肪組織內甘油三酯酶活性減少游離脂肪酸釋放抑制肝臟合成TG，抑制VLDL合成減少ApoB合成促進VLDL的分解代謝增強脂蛋白脂酶（LPL）活性的作用，促進血漿TG的水解現在是4頁\一共有59頁\編輯于星期一煙酸升高HDL-C明顯作用機制？減少ApoAI分解代謝與TG降低有關現在是5頁\一共有59頁\編輯于星期一煙酸中度降低TC和LDL-CVLDL向LDL的轉化減少抑制肝臟合成VLDL

并促進VLDL分解煙酸能在輔酶A（CoA）的作用下與甘氨酸合成煙尿酸，從而阻礙肝細胞利用CoA合成膽固醇。現在是6頁\一共有59頁\編輯于星期一ATPIII對煙酸的評價（一）

主要作用降低LDL-C5–25%降低TG20–50%升高HDL-C15–35%副作用:面部發紅、高糖血癥、高尿酸血癥、上消化道不適、肝毒性。禁忌證：肝臟疾病、嚴重痛風、消化性潰瘍?，F在是7頁\一共有59頁\編輯于星期一ATPIII對煙酸評價（二）

已證實的治療益處減少主要冠脈事件可能降低總死亡率現在是8頁\一共有59頁\編輯于星期一為什么煙酸在臨床應用不廣泛？不良反應太常見病人耐受性差改變劑型有可能減少不良反應發生率現在是9頁\一共有59頁\編輯于星期一煙酸（Niacin)

藥物劑型DrugForm

DoseRange立即釋放 Immediaterelease 1.5–3g

(crystalline)延長釋放Extendedrelease 1–2g持續釋放Sustainedrelease 1–2g現在是10頁\一共有59頁\編輯于星期一NIASPAN?（諾之平）

PooledEfficacyData

FromTwoPlacebo-ControlledStudies +12 +2 +1 +2 73Placebo –13 +20 –12 –8 761500mgqhsPlacebo2000mgqhs1000mgqhsDose 0 –10 –3TC 40 41 41n +4 +22 +18HDL-C 0 –1 –28 –14 –21 –5TGLDL-CMeanPercentChangeFromBaselinetoWeek16*LipidResponsetoNIASPAN?Therapy* MeanpercentchangefrombaselineforallNIASPAN?doseswassignificantlydifferent

(P<0.05)fromplaceboforalllipidvariablesshown. n=numberofpatientsatbaseline. NIASPAN?[packageinsert].MiamiFla:KosPharmaceuticals,Inc.;2003.現在是11頁\一共有59頁\編輯于星期一PercentChangeFromBaselineinHDL-C:

Dose-EscalationStudy30252015105010%15%*22%*26%*5%%ChangeFromBaselineNIASPAN?Placebo*P<0.05vsplacebo. n=numberofpatientsenrolled.NIASPAN?[packageinsert].Miami,Fla:KosPharmaceuticals,Inc.;2003.Dose,mg500100015002000Placebo(n=87)(n=44)現在是12頁\一共有59頁\編輯于星期一HATS:PercentChangeinStenosis%*P=0.16forcomparisonwithplacebo;?P<0.001;?P=0.004.HATS=HDL-AtherosclerosisTreatmentStudy.DatafromBrownBGetal.NEnglJMed.2001;345:1583-1592. Placebo Antioxidant Simvastatin/ Simvastatin/

vitamins* niacin? niacin/

antioxidants?現在是13頁\一共有59頁\編輯于星期一辛伐他汀與煙酸合用的安全性與耐受性HDL-AtherosclerosisTreatmentStudy.（HATS）受試人群(160例CHD,包括25例DM)：平均辛伐他汀13mg/d，煙酸2.4g/d,3年.安全性辛伐他汀+煙酸組安慰劑組面紅30%23%疲勞、惡心或肌痛9%5%SGOT>3倍3%1%CK>2倍3%4%尿酸升高18%15ZhaoXQetal.AmJCardiol2004;93:307現在是14頁\一共有59頁\編輯于星期一ARBITER-2ArterialBiologyforthe

InvestigationoftheTreatmentEffectsof

ReducingCholesterol(ARBITER)2降低膽固醇對動脈生物學影響的調查2TaylorAJ,SullenbergerLE,LeeHJetal..Circulation2004;現在是15頁\一共有59頁\編輯于星期一ARBITER-2隨機、雙盲、安慰劑對照研究受試者：167名冠心病患者患者HDL-C<45mg/dLLDL-C平均基線水平89±20mg/dL（<100mg/dL）現在是16頁\一共有59頁\編輯于星期一ARBITER-2入選前，大部分患者(95.8%)已經使用辛伐他汀平均4.8年，平均劑量35mg在他汀治療基礎上，聯合使用ER煙酸1000mg/天149（89.2%）例最終完成12個月研究現在是17頁\一共有59頁\編輯于星期一安慰劑與ER煙酸組治療前后CIMT變化比較安慰劑組：1年時CIMT增加0.044±0.011mm（P<0.001）ER煙酸組：1年時CIMT增加0.014±0.011mm(P=0.23).現在是18頁\一共有59頁\編輯于星期一結論對于確診CHD合并低HDL-C患者,在長期應用他汀的基礎上,加用緩釋煙酸治療可以延緩動脈粥樣硬化的進展.現在是19頁\一共有59頁\編輯于星期一貝特類(又稱苯氧芳酸類）氯貝特(clofibrate)，安妥明吉非貝齊（gemfibrozil），諾衡非諾貝特(fenofibrate)，力平之苯扎貝特(bezafibrate)，阿貝他益多酯（etofyllineclofibrate),多利酯利貝特（lifibrate)，降脂新辛普貝特（ciprofibate）現在是20頁\一共有59頁\編輯于星期一貝特類調脂作用機制（一）增強脂蛋白酯酶的活性。從轉錄水平誘導脂蛋白酯酶表達。促進VLDL、CM、IDL等富含TG的脂蛋白顆粒中甘油三酯的水解。抑制肝細胞載脂蛋白C-Ⅲ（ApoC-Ⅲ）基因的轉錄。現在是21頁\一共有59頁\編輯于星期一貝特類調脂作用機制（二）抑制肝臟合成甘油三酯。抑制脂肪組織的激素敏感性酯酶，以減少游離脂肪酸的生成。減少肝臟中VLDL的合成與分泌?，F在是22頁\一共有59頁\編輯于星期一貝特類調脂作用機制（三）增加高密度脂蛋白合成。促進膽固醇逆轉運。激活PPAR，誘導肝細胞載脂蛋白A-Ⅰ(ApoA-Ⅰ)和載脂蛋白A-Ⅱ(ApoA-Ⅱ)基因的表達。現在是23頁\一共有59頁\編輯于星期一纖維芳酸類（貝特類）

主要作用降低LDL-C5–20%(TG正常者)可能升高LDL-C(TG升高者)降低TG20–50%升高HDL-C10–20%副作用:消化不良、膽石癥、肌病禁忌證:嚴重腎病或肝病現在是24頁\一共有59頁\編輯于星期一纖維芳酸類已證實的治療益處減慢冠脈病變的進展減少主要冠脈事件現在是25頁\一共有59頁\編輯于星期一貝特類調脂藥適應證（一）原發性高甘油三酯血癥TG>2.26mmol/L(>200mg/dL),TC<5.2mmol/L(<200mg/dL),首選,單一用?，F在是26頁\一共有59頁\編輯于星期一貝特類調脂藥適應證（二）Ⅲ型高脂蛋白血癥即家族性異常?脂蛋白血癥（FB）。特點：（1）VLDL升高（?VLDL）；（2）IDL升高；（3）LDL低；（4）HDL低。貝特類能有效地降低FB患者的TG和TC濃度,，主要是降低VLDL-C和IDL-C，并升高原本偏低的HDL-C水平?，F在是27頁\一共有59頁\編輯于星期一貝特類調脂藥適應證（三）混合型高脂蛋白血癥

—其特點為：TC和TG均升高；表現為VLDL-C、LDL-C濃度增高，sLDL增多，HDL-C降低。

—貝特類能有效地降低血漿TC、TG和VLDL-C濃度，升高HDL-C水平。也可中度降低LDL-C水平及sLDL顆粒。

現在是28頁\一共有59頁\編輯于星期一TheFenofibrateInterventionandEventLoweringinDiabetes(FIELD)TrialFIELDStudyInvestigators.Lancet2005,e-publicationNovember14現在是29頁\一共有59頁\編輯于星期一9,795PatientsFenofibrate200mg/day,n=4,895Placebo,n=4,900AverageFollow-up:5Yearsand500CHDEventsFIELDStudyInvestigators.Lancet2005,e-publicationNovember14StudyDesign5-yeardoubleblind,placebocontrolledstudyagainstabackgroundofusualcare,includingtheoptiontoaddotherlipid-modifyingtherapies現在是30頁\一共有59頁\編輯于星期一LipidEffectsofFenofibrateAfter4Months現在是31頁\一共有59頁\編輯于星期一P=0.16PrimaryEndPointPrimaryEndPointAdjustedforNewLipidLoweringTherapyP=0.01PrimaryEndPoint:CHDEvents(NonfatalMI+CHDDeath)現在是32頁\一共有59頁\編輯于星期一TotalCVDeventsHR=0.8995%CI=(0.80–0.99)p=0.035NNT≈70PlaceboFenofibrate現在是33頁\一共有59頁\編輯于星期一

貝特類調脂藥小結貝特類藥能明顯地降低TG、升高HDL-C濃度，也能降低TC或LDL-C對以TG升高及以TG升高為主的混合型血脂異常的患者可選貝特類藥長期服用貝特類藥能延緩冠狀動脈粥樣硬化病變的進展，降低冠心病事件發生的危險性。貝特類藥物降低冠心病死亡率和總死亡率仍需更多的臨床試驗證實?，F在是34頁\一共有59頁\編輯于星期一

依折麥布:獨特的作用機理依折麥布分布在小腸刷狀緣并在此抑制膽固醇吸收（NPC1L1）導致:減少腸內膽固醇向肝臟輸送減少肝臟膽固醇儲存，并增加血液內的膽固醇清除依折麥布抑制全部腸內膽固醇吸收的54%不影響膽酸、TG和脂溶性維生素的吸收照片提供者HarryR.Davis,PhD.

同位素標記的依折麥布局限在小腸刷狀緣膽固醇腸內腔刷狀緣腸上皮細胞膽固醇從腸內腔轉運而來，在腸上皮細胞內處理現在是35頁\一共有59頁\編輯于星期一雙重抑制針對膽固醇的兩個來源強效降低LDL-C血漿膽固醇水平取決于合成和吸收兩方面現在是36頁\一共有59頁\編輯于星期一依折麥布（益適純?）三期臨床研究

單藥治療的結果:療效*Medianpercentchange;**p<0.01vs.placeboAdaptedfromDatafromRegistrationFile,MSP;KnoppRHetalJClinPract2003;57(5):363–368.LDL-C12周時從基線的平均改變％–20–15–10–505–18**+1TG*–8**0HDL-C–2+1**安慰劑(n=409)依折麥布10mg(n=1234)現在是37頁\一共有59頁\編輯于星期一依折麥布（益適純?）與他汀類聯合使用雙重抑制強效調脂現在是38頁\一共有59頁\編輯于星期一益適純?與他汀類聯合用藥與高劑量他汀比較益適純10mg一天一次聯合低劑量他汀治療降低血漿LDL-C的療效與高劑量他汀相當或更佳從基線開始的平均LDL-C改變%–40–200–60Atorv80mg(n=62)–54Ezetimibe10mg+atorv10mg(n=65)–53Sim80mg(n=66)–45Ezetimibe10mg+simv10mg(n=67)–46Lov40mg(n=73)–30Ezetimibe10mg+lov10mg(n=64)–34Prav40mg(n=69)–31Ezetimibe10mg+pravn10mg(n=71)–34現在是39頁\一共有59頁\編輯于星期一普羅布考歷史回顧最初作為食品的添加劑，有防腐作用。1977年作為降脂藥首先在美國上市。1981-1986年發表了兩個大規模、跨地區、多中心的臨床研究研究證明有抗AS作用。我國1996年正式生產使用。1997年Tardif等在《新英格蘭雜志》上發表了著名的MVP試驗。證明其能預防PTCA后再狹窄現在是40頁\一共有59頁\編輯于星期一普羅布考的主要藥理作用降低血脂抗氧化作用抗動脈粥樣硬化作用防治PTCA后再狹窄現在是41頁\一共有59頁\編輯于星期一

丙丁酚的抗氧化作用是維生素E的5~6倍，是尼莫地平、維拉帕米、卡托普利的16倍、95.5倍、104倍。BarnhartRL,etal.JLipidRes1989Nov;30(11):1703-10

BaumstarkMW,etal.ClinBiochem1992Oct;25(5):395-7

南京鐵道醫學院心血管研究室；南京鐵道醫學院學報，1996；15(2):70-73【丙丁酚：可用于臨床的最強抗氧化劑】現在是42頁\一共有59頁\編輯于星期一TC15%LDL-C20%HDL-C34%?【丙丁酚的降脂作用】現在是43頁\一共有59頁\編輯于星期一丙丁酚加速肝外組織膽固醇的清除HDL顆粒變小HDL顆粒數量增多HDL與SR-B1的親和力，使HDL的CE吸收入肝清除和吸收增加2倍。HDL的逆轉運效率提高IshigamiMetal.EurJClinInvest,1997;27(4):285

OuJetal.BiochimicaetBiophysicaActa,1998;1393:153-160

AhmedAdlounietal.Atherosclerosis,2000;152:433-440

RinningerFetal.ArteriosclerThrombVascBiol,1999;19:1325-1332現在是44頁\一共有59頁\編輯于星期一〖試驗背景資料〗MVP試驗1997年首次發表第一階段研究成果，并在1996年69屆AHA學術年會做專題報告，引起轟動。首篇MVP試驗論文發表后，MVP小組又在1998年，1999年，2001年，2002年相繼發表了4篇后續研究成果論文。“這一新研究非常令人鼓舞，因為它是說明藥物在降低再狹窄方面有顯著作用的第一項真正設計很好的臨床試驗”?！斑@一驚人的研究成果除了本身實際應用價值，更引起了有關PTCA再狹窄機制研究的挑戰性問題”。——PeterLibby，BrighamandWomen‘sHospitalLibbyP,etal.NEnglJMed1997Aug7;337(6):418-9現在是45頁\一共有59頁\編輯于星期一作用特點（一）對純合子型家族性高膽固醇血癥有最佳療效，可用于兒童。消除跟腱黃瘤作用居調脂藥首位抗氧化作用居調脂藥和抗氧化藥首位現在是46頁\一共有59頁\編輯于星期一作用特點（二）對HDL作用獨特，促進RCT。抗AS和預防PTCA后再狹窄作用強大。在抗衰老作用和治療免疫性疾病方面有獨特作用。價格便宜，副作用少?，F在是47頁\一共有59頁\編輯于星期一膽酸螯合劑

中文 英文 劑量范圍消膽胺Cholestyramine 4–16g降膽胺Colestipol 5–20g

現在是48頁\一共有59頁\編輯于星期一膽酸鰲合物對脂質代謝的影響

LDLLDLLDLLDLLDL乙酰輔酶A膽固醇膽酸

膽固醇膽酸正常膽酸樹脂血漿肝細胞腸乙酰輔酶A現在是49頁\一共有59頁\編輯于星期一膽酸螯合劑主要作用降低LDL-C15-30%升高HDL-C3-5%可能升高TG副作用胃腸道不適/便秘影響其他藥物的吸收禁忌證III高脂血癥TG升高（尤其是TG>400mg/dL)現在是50頁\一共有59頁\編輯于星期一膽酸螯合劑

已證實的治療益處減少主要冠脈事件減少冠心病死亡率現在是51頁\一共有59頁\編輯于星期一【天然降血脂藥物】脂可平現在是52頁\一共有59頁\編輯于星期一主要成分姜黃素化學名：阿魏酰甲烷英文名：Turmeric分子式：C21H20O6【脂可平】現在是53頁\一共有59頁\編