局部晚期非小細胞肺癌精準放療的進展與挑戰bestofwclcfinal課件2023/4/12精準醫學背景下非小細胞肺癌劑量提升研究進展NCCN局部晚期NSCLC治療指南EberhardtWEE,etal.AnnOncol2015歐洲局部晚期非小細胞肺治療指南2023/4/12局部晚期非小細胞肺癌的放化綜合治療——Meta分析（法）法國meta分析，6個隨機對照研究共1205例病人

比較同步放化療和序貫放化療同步放化療提高了總生存率，3年生存率提高絕對值5.7%(from18.1%to23.8%)，5年提高絕對值4.5%

同步放化療降低了局部區域進展(HR,0.77;95%CI,0.62to0.95;P=.01)，但沒有降低遠處轉移率(HR,1.04;95%CI,0.86to1.25;P=.69)同步放化療增加了3-4級急性食管炎的發生（從4%增加到18%），相對風險：4.9(95%CI,3.1to7.8;P<.001)急性肺毒性沒有顯著不同AupérinA,etal.JClinOncol20102023/4/12局部晚期非小細胞肺癌的誘導化療臨床研究誘導化療放療方案同步化療中位生存生存率(%)P值RTOG9204VLB，DDP63Gy/34f/7wDDP16.4m13at5y0.39\69.6Gy/58f/6wDDP,VP-1615.5m16at5yGoudaYS

EgyptPTX,CBP60GyPTX,CBP\40at2y0.039\60GyPTX，CBP\45at2y\60Gy\\10at2yCALGB398012007\66GyPTX,CBP12m29at2y0.30PTX,CBP66GyPTX,CBP14m31at2y2023/4/12臨床研究誘導化療同步放化療鞏固化療中位生存生存率(%)P值SWOG9504\61Gy+EPdocetaxel26m49at5yNABelani2005LAMPPTX，CBP63Gy/34f/7w\13.0m30at2yNAPTX,CBP63Gy+PC\12.7m25at2y\63Gy+PCPTX,CBP16.3m31at2yHOG2007\5940cGy+EPDocetaxel21.527.2at3y0.94\5940cGy+EP\24.127.6at3y鞏固化療不能提高局部晚期NSCLC同步放化療療效4/12/2023ASCO2012，日本Meta分析PubMed,局部晚期NSCLC,II/III期臨床，研究同步放化療后鞏固化療的作用1995.1.1-2011.10.31，9個III期臨床研究，36個II期臨床研究，共51個治療組(鞏固化療:29,無鞏固化療:22)中位生存期：

鞏固化療組18.5月,（95%CI:16.7-20.5）

無鞏固化療18.1月,（95%CI:16.5-20.2).

P=0.75743級及以上放射性肺炎、放射性食管炎、白細胞下降無明顯區別YamamotoS，ASCO2012鞏固化療不能提高局部晚期NSCLC同步放化療療效TianjinMedicalUniversityCancerInstitute&HospitalHuanhuXiRoad,TiYuanBei,HeXiDistrict,Tianjin300060,PRC同步放化療是局部晚期非小細胞肺癌的首選治療方案

誘導化療不能進一步提高局部晚期非小細胞肺癌的療效

鞏固化療不能進一步提高局部晚期非小細胞肺癌的療效DeRuysscheretal.AnnOncol2009If>70years,40%ofptscanreceiveconcurrentRT-CT老年局部晚期非小細胞肺癌的同步放化療OverallsurvivalProgression-freesurvivalMedianOS:17.0and20.7monthsUnadjustedHR=1.23,95%CI=1.13-1.35MultivariableHR=1.20,95%CI=1.10=1.32MedianPFS:8.7and9.1months老年局部晚期NSCLC的同步放化療

——WCLC2016Abstract4219:APooledAnalysisComparingtheOutcomesofElderlytoYoungerPatientsonNCTNTrialsofConcurrentCCRTforStage3NSCLCPresenter:TomStinchcombeAbstract4219:APooledAnalysisComparingtheOutcomesofElderlytoYoungerPatientsonNCTNTrialsofConcurrentCCRTforStage3NSCLCPresenter:TomStinchcombeGrade≥3adverseeventsinelderlyandyoungerpatientsAdverseeventcategoryAge≥70years(n=832)Age<70years(n=2768)P-valueaAllAE’sgrade≥386%84%0.04HematologicAE’sgrade≥365%61%0.04Non-hematologicAE’sGrade≥368%62%<0.01Grade5AE’s9%4%<0.01Treatment-relateddeathsb3%2%0.12aChi-squaretestforadverseeventscomparison,andFisher’sexacttestfortreatmentrelateddeathsbDatawereavailableon2,091patientsforthisanalysis老年局部晚期NSCLC的同步放化療

——WCLC2016Abstract4219:APooledAnalysisComparingtheOutcomesofElderlytoYoungerPatientsonNCTNTrialsofConcurrentCCRTforStage3NSCLCPresenter:TomStinchcombe老年局部晚期NSCLC的同步放化療

——WCLC2016EndoftreatmentreasonsEndoftreatmentreasonAge≥70years(n=818)Age<70years(n=2711)P-valuebTreatmentcompleted47%(n=387)57%(1541)<0.01Adverseevent20%(n=162)13%(361)<0.01Diseaseprogression13%(n=104)16%(445)0.01Patientrefusedfurthertreatment5.8%(n=47)3.9%(105)0.02Diedduringtreatment7.8%(n=64)2.9%(79)<0.01Treatmentneverstarted1.0%(n=8)1.4%(39)0.39Developedotherdisease0.9%(n=7)0.1%(n=2)<0.01Noresponsetotreatment0%0.1%(n=2)1.0Other4.8%(n=39)5.1%(n=137)0.74Abstract4219:APooledAnalysisComparingtheOutcomesofElderlytoYoungerPatientsonNCTNTrialsofConcurrentCCRTforStage3NSCLCPresenter:TomStinchcombeaDatamissingfor64patientsbChisquaretestforp-valueexceptfornoresponsetotreatment,developedotherdiseaseandtreatmentneverstartedwhichusedFisher’sexacttestTianjinMedicalUniversityCancerInstitute&HospitalHuanhuXiRoad,TiYuanBei,HeXiDistrict,Tianjin300060,PRC老年局部晚期非小細胞肺癌較少應用同步放化療

老年局部晚期NSCLC同步放化療療效較年輕人差

老年病人同步放化療毒副作用增大

老年病人同步放化療治療相關性死亡增加

老年病人同步放化療的應用需慎重重度放射治療相關肺炎:12個月8%vs32%精確放療技術降低了局部晚期NSCLC病人治療毒副作用FromDr.Cox,SANTRO2008精確放療技術提高了局部晚期NSCLC病人生存率局部晚期非小細胞肺癌三維適形放療與調強及4D技術的總生存率FromDr.Cox,SANTRO2008MedianOS：19.4vs.23.3mtsp=.0434/12/2023MedianLRPFS21.0vs.40.5mtsp=.017MedianDMFS17.9vs.29.4mtsp=.089).MedianPFS:12.8vs.12.0mtsp=.397).精確放療技術提高了局部晚期NSCLC療效

——醫科院腫瘤醫院結果JingboWang,etal.TheOncologist2016放療技術進步降低了肺癌術后放療死于心臟病的人數1973-2003年美國SEER數據庫：LallyBE,Cancer20076148例NSCLC手術治療病人，3589例病人(58%)接受了PORT，2559例(42%)沒有接受PORT4/12/2023心臟病特異性生存率TianjinMedicalUniversityCancerInstitute&HospitalHuanhuXiRoad,TiYuanBei,HeXiDistrict,Tianjin300060,PRC放療技術的進步提高了LA-NSCLC的腫瘤控制率

放療技術的進步降低了治療相關毒副作用

放療技術的進步延長了局部晚期病人的生存期同步放化療的最佳放療劑量研究名稱RT-MTD化療中位生存期(m)RTOG011774PTX,CBP22NCCTG002874PTX,CBP37NUC74PTX,CBP24WakeForest74Gemcitabine18CALGB3010574PTX,CBP244/12/202374Gyvs.60Gy——RTOG0617BradleyASCO20134/12/2023中位生存期

60Gy28.7月vs74Gy20.3月

P=0.004RTOG0617再分析——放療劑量對治療后功能狀況影響Bradley

JD,

et

al.

Lancet

Oncol

2015MovsasB,etal.JAMAOncol2016提高III期NSCLC放射治療的劑量

——美國國家癌癥數據庫2004-2012，III期NSCLC，根治行放化療，放療劑量59.4-85Gy沒有接受化療或僅僅接受姑息放療的病人被排除52352病人符合條件生存期（月）劑量分組（Gy）P>0.05P<0.05P<0.05P<0.05BrowerJV,etal.ASTRO2016

OverallSurvival<br/>ForAllPatientsAccordingtoasTreatedPresentedByZhongxingLiaoat2016ASCOAnnualMeeting調強放療對比質子治療——隨機對照研究OS結果（ASCO2016）

山東省腫瘤醫院李寶生等，WCLC2016不可切除的Ⅲa-ⅢbNSCLCIMRT聯合同步化療PET-CT定位，SPECT肺灌注顯像根據肺組織V20逐步提升劑量(27%,

30%,

33%,35%,

37%;8pts/cohort

)根據肺耐受量個體化提高同步放化療的放療劑量——WCLC2016BaoshengLi,etal.WCLC2016Optimizationw/olungperfusionguidingOptimizationwithlungperfusionguiding根據肺耐受量個體化提高同步放化療的放療劑量——WCLC2016BaoshengLi,etal.WCLC2016差異更明顯根據肺耐受量個體化提高同步放化療的放療劑量——WCLC2016BaoshengLi,etal.WCLC2016

≥G3toxicevents(SD:≤66Gyvs.HD:

>

66Gy)21.1%vs.33.3%,P=0.488

≥G3pulmonarytoxicity(SDvs.HD)10.5%vs.14.3%,P=1.00

根據肺耐受量個體化提高同步放化療的放療劑量——WCLC2016BaoshengLi,etal.WCLC2016OSforstageIIIa/IIIbOSforSD/HD31mvs.21mP=0.02916mvs.27mP=0.053根據肺耐受量個體化提高同步放化療的放療劑量——WCLC2016BaoshengLi,etal.WCLC2016miRNA與局部晚期NSCLC的高劑量放療ASTRO2016，密西根大學數據：2004-2013,85例前瞻性劑量爬坡實驗病人，排除SBRT，檢測84個miRNA病人中位年齡66歲，III期病人占83%，中位等效劑量（gEUD）68.2Gy采用CoxElasticNet模型篩選出18個與劑量效應有交互影響的miRNA具有能夠從提高劑量獲益

的miRNA類型的病人42例，高劑量組（>68Gy)和低劑量組(<68Gy)的中位生存期分別為35月和13月（P=0.03）具有不能獲益miRNA類型的病人43例，高劑量和低劑量組相比沒有發現有生存獲益

（HR=1.01,P=.92)4/12/2023JollyS,etal.ASTRO2016不是所有病人都需要高劑量照射：

血液TGF-β1與局部晚期NSCLC放化療預后MedianOS:

30.7monthsvs.

13.3months

P=0.003MedianPFS:

16.8monthsvs.

7.2months

P=0.003LujunZhao,etal.JTO20104/12/2023不是所有病人都需要高劑量照射：

血漿TGF-β1與放射性肺損傷LujunZhao,etal.RedJ20094/12/2023基因多態性與放射性肺損傷MDACC數據：TGFbeta1rs1982073:T869C位點的CT/CC基因型與放射性肺炎發生的風險降低有關，≥2級的風險為0.489，P=.013；≥3級的風險為0.390，P=0.007（YuanX,JClinOncol2009）中國醫科院腫瘤醫院的數據則沒有發現這種相關性（WangL，JClinOncol2010)上海胸科醫院數據：中國人中TGFβ1rs11466345位點的AG/GG基因型與放射性肺損傷的風險相關，而rs1982073多態性與肺損傷無關（NiuX,JThoracOncol2012）醫科院腫瘤醫院：P53和ATM基因多態性與肺癌放療病人放射性肺炎的發生相關（YangM,etal.IntJRadaitOncolBioPhys2011）MDACC數據：ATM基因多態性與肺癌放療病人嚴重放射性肺炎的發生相關（XiongH,IntJRadiatOncolBioPhys2013)P53和ATM基因多態性與放射性肺炎YangM,etal.IntJRadaitOncolBioPhys2011中國醫科院腫瘤醫院數據：肺損傷分組P53-Arg72ProATM-111G>A肺損傷發生率（%）P低危組Arg/ProorPro/ProGG10.60.024中危組Arg/ArgGG15.4Arg/ProorPro/ProGA/AA高危組Arg/ArgGA/AA29.4ATM基因多態性與放射性肺損傷XiongH,IntJRadiatOncolBioPhys2013MDACC數據：362例NSCLC放化療病人3級以上RILT發生率(a)ATMrs189037AGvs.AAandGGvs.AA(b)ATMrs228590CT+TTvs.CC(c)ATMrs1801516AG+AAvs.GG(d)ATMrs189037GandATMrs228590Tcombinedalleles4/12/2023ASTRO2016,Harvard醫學院回顧性分析數據：1998-2014年，

接受放射治療為主綜合治療的699局部晚期NSCLC250例行基因檢測：EGFR+：19%,ALK+：9%,KRAS+：32%,野生型40%EGFR,KRAS和ALK基因型與局部晚期NSCLC放射治療療效項目EGFR+ALK+KRAS+野生型P值OS55.8未達到2833.20.02PFS15.313.713.014.50.473Y-LRFS773849460.083Y-DMFS424927250.25多因素分析ALK+是OS提高的獨立預后因素

(P=0.03),EGFR+病人局部復發較低(P=0.03)復發后生存分析顯示EGFR+/ALK+病人接受適當靶向治療后生存期較長(HR=0.57;P=0.02)MakRH,etal.ASTRO2016不是所有的靶區都需要高劑量照射:

非小細胞肺癌同步加量放療的研究6000cGy6600cGyKaiJi,LujunZhao,WeishuaiLiu,etal.BJR20144/12/202340例III期病人中位生存時間24個月2年生存率為47.9%，2年無局部