第十章巴比妥類鎮靜催眠藥物的分析1現在是1頁\一共有104頁\編輯于星期二世界衛生組織：27%的人有睡眠問題中國睡眠研究會：中國成年人失眠發生率為38.2%

2013世界睡眠日“關注睡眠、關愛心臟”現在是2頁\一共有104頁\編輯于星期二催眠藥：能促進與維持近似生理睡眠的藥物鎮靜藥：能緩解煩躁不安，使之安靜的藥物

鎮靜催眠藥（sedative-hypnoticdrugs）概述抗焦慮藥：能夠治療焦慮和焦慮癥的藥物現在是3頁\一共有104頁\編輯于星期二鎮靜催眠藥特點鎮靜催眠抗驚厥抗癲癇麻醉呼吸肌麻痹劑量抗焦慮作用現在是4頁\一共有104頁\編輯于星期二1.

苯二氮卓類2.

巴比妥類3.

其它類安全性較高，即使大劑量也不會出現中樞麻痹與苯二卓類相比安全性較差較少應用鎮靜催眠藥分類4.

新型鎮靜催眠藥現在是5頁\一共有104頁\編輯于星期二劑量中樞效應昏迷麻醉催眠鎮靜巴比妥類苯二氮卓類苯二氮卓類與巴比妥類的比較

現在是6頁\一共有104頁\編輯于星期二1864年，德國化學家拜耳（1905年諾貝爾獎化學家得主）合成出的一種新化合物，丙二酰脲。

現在是7頁\一共有104頁\編輯于星期二

1903年，德國化學家菲舍爾和梅林發現了巴比妥酸鹽的醫學價值。他們發現合成的二乙基巴比妥酸讓狗很快沉睡。巴比妥酸于是就成了睡眠的保護神。1904年拜耳公司將二乙基巴比妥投入市場，商品名定為Veronal（佛羅拿）。

現在是8頁\一共有104頁\編輯于星期二

1912年，苯巴比妥（Phenobarbital）由拜耳公司上市，商品名是魯米娜（Luminal）。隨后，拜耳公司開展了一系列的C5位取代基研究。取代基長而有分支（如異戊巴比妥）或雙鍵（如司可巴比妥），則作用強而短；C2位的O被S取代（如硫噴妥），則脂溶性增高，靜脈注射立即生效，但維持時間很短。

現在是9頁\一共有104頁\編輯于星期二第一節巴比妥類藥物的分析10現在是10頁\一共有104頁\編輯于星期二（一）基本結構一、結構與性質11現在是11頁\一共有104頁\編輯于星期二5,5-取代的巴比妥類藥物巴比妥（Barbital）12現在是12頁\一共有104頁\編輯于星期二苯巴比妥（Phenylbarbital）13現在是13頁\一共有104頁\編輯于星期二異戊巴比妥14現在是14頁\一共有104頁\編輯于星期二戊巴比妥15現在是15頁\一共有104頁\編輯于星期二己瑣巴比妥1,5,5-取代的巴比妥類藥物16現在是16頁\一共有104頁\編輯于星期二硫噴妥鈉硫代巴比妥類藥物17現在是17頁\一共有104頁\編輯于星期二結構特點18現在是18頁\一共有104頁\編輯于星期二（二）理化性質19現在是19頁\一共有104頁\編輯于星期二化學性質20現在是20頁\一共有104頁\編輯于星期二酮式烯醇式互變異構21現在是21頁\一共有104頁\編輯于星期二與強堿的成鹽反應：22現在是22頁\一共有104頁\編輯于星期二水解反應(酰亞胺結構)

23現在是23頁\一共有104頁\編輯于星期二鈉鹽吸濕水解24現在是24頁\一共有104頁\編輯于星期二與重金屬離子反應（1）與銀鹽的反應25現在是25頁\一共有104頁\編輯于星期二26現在是26頁\一共有104頁\編輯于星期二27現在是27頁\一共有104頁\編輯于星期二（2）與銅鹽的反應28現在是28頁\一共有104頁\編輯于星期二（2）與銅鹽的反應29現在是29頁\一共有104頁\編輯于星期二（2）與銅鹽的反應30現在是30頁\一共有104頁\編輯于星期二巴比妥類藥物：紫堇色或紫色含硫巴比妥藥物：綠色區別巴比妥類和硫代巴比妥5,5’二取代基的親脂性越強，其銅配合物越易溶于三氯甲烷31現在是31頁\一共有104頁\編輯于星期二（3）與鈷鹽的反應無水條件；無水甲醇或乙醇。

所用試劑均應不含水分。反應條件：堿性：異丙胺巴比妥類藥物+鈷鹽紫堇色堿性32現在是32頁\一共有104頁\編輯于星期二（3）與鈷鹽的反應33現在是33頁\一共有104頁\編輯于星期二（4）與汞鹽的反應巴比妥類藥物+汞鹽→白色↓（可溶于氨試液）34現在是34頁\一共有104頁\編輯于星期二4.與香草醛（vanillin）的反應巴比妥類藥物+香草醛棕紅色濃硫酸顯紫色，變為藍色乙醇35現在是35頁\一共有104頁\編輯于星期二5.紫外吸收光譜特征H2SO4溶液(0.05mol/L)pH9.9緩沖溶液NaOH溶液(0.1mol/L)(pH13)巴比妥類藥物的紫外吸收光譜Anm36現在是36頁\一共有104頁\編輯于星期二5,5-取代的巴比妥類藥物在pH=2的酸性溶液中，因不電離，幾乎無明顯的紫外吸收。在pH=10的堿性溶液中，發生一級電離，于240nm處有最大吸收。在pH=13的強堿性溶液中，發生二級電離，最大吸收紅移至255nm處。37現在是37頁\一共有104頁\編輯于星期二硫噴妥的紫外吸收光譜HCl溶液(0.1mol/L)NaOH溶液(0.1mol/L)硫代巴比妥類藥物在酸性或堿性溶液中，均有較明顯的紫外吸收。

38現在是38頁\一共有104頁\編輯于星期二6.薄層色譜行為特征不同分子結構，極性不同，色譜行為不同，可用于鑒別。7.顯微結晶不同分子晶體類型不同。39現在是39頁\一共有104頁\編輯于星期二一般鑒別試驗（附錄Ⅲ）銀鹽反應和銅鹽反應二、鑒別試驗（一）丙二酰脲類反應40現在是40頁\一共有104頁\編輯于星期二取供試品約0.1g，加碳酸鈉試液1ml與水10m1，振搖2min，濾過，濾液中逐滴加入硝酸銀試液，即生成白色沉淀，振搖，沉淀即溶解；繼續滴加過量的硝酸銀試液，沉淀不再溶解。1.與銀鹽的反應41現在是41頁\一共有104頁\編輯于星期二取供試品約50mg，加吡啶溶液（1→10）5m1，溶解后，加銅吡啶試液（硫酸銅4g，水90ml溶解后，加吡啶30m1，即得）1m1，即顯紫色或生成紫色沉淀。2.與銅鹽的反應42現在是42頁\一共有104頁\編輯于星期二取本品約0.5g，加水5ml溶解后，加稍過量稀鹽酸，即析出白色結晶性沉淀，濾過；沉淀用水洗凈，在105℃干燥后，依法測定，熔點為174-178℃。苯巴比妥鈉的鑒別ChP（2005）43現在是43頁\一共有104頁\編輯于星期二（二）特征基團反應原理：硫代巴比妥分子在氫氧化鈉溶液中與鉛離子生成白色沉淀，加熱轉化成黑色硫化鉛1.硫元素的反應44現在是44頁\一共有104頁\編輯于星期二

注射用硫噴妥鈉ChP【鑒別】取本品約0.2g，加氫氧化鈉試液5ml與醋酸鉛試液2ml，生成白色沉淀；加熱后，沉淀變為黑色。45現在是45頁\一共有104頁\編輯于星期二

(1)與碘試液的反應司可巴比妥鈉ChP【鑒別】取本品0.1g，加水10ml溶解后，加碘試液2m1，所顯棕黃色在5min內消失。2.不飽和烴取代基的鑒別反應46現在是46頁\一共有104頁\編輯于星期二(2)與高錳酸鉀的反應不飽和取代基能在堿性條件下將紫色的高錳酸鉀還原為棕色二氧化錳2.不飽和烴取代基的鑒別反應47現在是47頁\一共有104頁\編輯于星期二(1)硝化反應含芳香取代基的巴比妥藥物與硝酸鉀及硫酸共熱，生成黃色硝基化合物3.芳環取代基的反應（鑒別含芳環巴比妥藥物）48現在是48頁\一共有104頁\編輯于星期二（2）與硫酸－亞硝酸鈉的反應【鑒別】取本品（苯巴比妥）約10mg，加硫酸2滴與亞硝酸鈉約5mg，混合，即顯橙黃色，隨即轉橙紅色3.芳環取代基的反應（鑒別含芳環巴比妥藥物）49現在是49頁\一共有104頁\編輯于星期二（3）與甲醛－硫酸的反應取本品約50mg，置試管中，加甲醛試液1ml，加熱煮沸，冷卻，沿管壁緩緩加硫酸0.5ml，使成兩液層，置水浴中加熱。界面顯玫瑰紅色3.芳環取代基的反應（鑒別含芳環巴比妥藥物）50現在是50頁\一共有104頁\編輯于星期二巴比妥類的鈉鹽＋酸→游離巴比妥類藥物↓→過濾→洗滌→干燥→測熔點。（三）特征熔點行為直接測定將藥物制備成衍生物后，再測定衍生物的熔點。間接測定51現在是51頁\一共有104頁\編輯于星期二

司可巴比妥鈉ChP【鑒別】本品的紅外光吸收圖譜與對照品的圖譜一致。（四）吸收光譜特征紅外光譜法（標準圖譜對照法）52現在是52頁\一共有104頁\編輯于星期二

三、特殊雜質檢查（一）苯巴比妥的特殊雜質檢查（二）司可巴比妥的特殊雜質檢查53現在是53頁\一共有104頁\編輯于星期二（一）苯巴比妥的特殊雜質檢查54現在是54頁\一共有104頁\編輯于星期二1.酸度——控制苯基丙二酰脲55現在是55頁\一共有104頁\編輯于星期二苯基丙二酰脲酸性強于苯巴比妥，能使甲基橙顯紅色。要求苯巴比妥供試品水溶液加甲基橙不顯紅色，控制酸性雜質含量。取本品0.2g，加水10mL，煮沸攪拌1分鐘，放冷，過濾，濾液加一滴甲基橙指示劑，不得顯紅色原理：檢查方法：56現在是56頁\一共有104頁\編輯于星期二控制苯巴比妥中間體Ⅰ雜質的量原理：中間體Ⅰ在乙醇溶液中溶解度小。檢查方法：取供試品1g，加乙醇5mL，加熱回流3min。溶液應澄清2.乙醇溶液澄清度57現在是57頁\一共有104頁\編輯于星期二雜質：2－苯基丁酰胺，2－苯基丁酰脲或分解產物原理：雜質不溶于氫氧化鈉但溶于乙醚檢查方法：取本品1.0g置分液漏斗，加氫氧化鈉試液10mL溶解后，加水5mL和乙醚25mL，分取醚層，用水洗滌3次，每次5mL，醚液過濾，放蒸發皿蒸干，干燥1h，殘渣不得超過3mg。3.中性或堿性物質58現在是58頁\一共有104頁\編輯于星期二采用HPLC法4.有關物質59現在是59頁\一共有104頁\編輯于星期二（二）司可巴比妥鈉的特殊雜質檢查合成工藝60現在是60頁\一共有104頁\編輯于星期二（二）司可巴比妥鈉的特殊雜質檢查1.水溶液的澄清度——控制水不溶性雜質司可巴比妥鈉易溶于水，水溶液應該澄清，否則表明含有不溶于水的雜質。因司可巴比妥鈉水溶液易于CO2作用析出司可巴比妥，故檢查時須用新煮沸的除去CO2的水。61現在是61頁\一共有104頁\編輯于星期二2.中性或堿性物質主要控制合成過程中產生的酰脲、酰胺類副產物雜質不溶于氫氧化鈉溶于乙醚，用乙醚提取后，稱重，檢查其限量62現在是62頁\一共有104頁\編輯于星期二（一）銀量法1.原理：在堿性溶液中與銀鹽反應，形成可溶性一銀鹽，繼續滴至銀離子稍過量，形成難溶性的二銀鹽，溶液變渾濁，指示終點。四、含量測定63現在是63頁\一共有104頁\編輯于星期二2.特點專屬性強近終點反應慢，難以觀察，測定結果偏高溶劑系統：甲醇+3%無水碳酸鈉電位法指示（Ag電極為指示電極，飽和甘汞電極為參比電極）64現在是64頁\一共有104頁\編輯于星期二苯巴比妥：取本品約0.2g，精密稱定，加甲醇40mL使溶解，再加新制的3％無水碳酸鈉溶液15mL，照電位滴定法，用硝酸銀滴定液（0.1mol/L）滴定。每1mL硝酸銀滴定液（0.1mo1/L）相當于23.22mg的C12H12N2O3。3.測定方法與計算65現在是65頁\一共有104頁\編輯于星期二（1）無水碳酸鈉應新鮮配制（2）AgNO3滴定液應新鮮配制（3）銀電極使用前需用硝酸浸泡1-2分鐘4.注意事項66現在是66頁\一共有104頁\編輯于星期二1.原理：凡取代基中含有雙鍵的巴比妥類藥物，其不飽和鍵可與溴定量地發生加成反應，故可采用溴量法進行測定。（二）溴量法67現在是67頁\一共有104頁\編輯于星期二I2＋2Na2S2O3＝2NaI＋Na2S4O6Br2＋2KI＝2KBr＋I2司可巴比妥鈉及其膠囊的測定原理為：

68現在是68頁\一共有104頁\編輯于星期二司可巴比妥鈉ChP取本品約0.1g，精密稱定，置250ml碘瓶中，加水10m1，振搖使溶解，精密加溴滴定液（0.05mol/L）25ml，再加鹽酸5m1，立即密塞并振搖1min，在暗處靜置15min后，注意微開瓶塞，加碘化鉀試液10m1，立即密塞，搖勻后，用硫代硫酸鈉滴定液（0.1mol/L）滴定，至近終點時，加淀粉指示液，繼續滴定至藍色消失，并將滴定結果用空白試驗校正。每1ml溴滴定液（0.05mo1/L）相當于13.01mg的C12H17N2NaO3。2.測定方法與計算69現在是69頁\一共有104頁\編輯于星期二（1）操作中要防止溴和碘的逸失（2）平行條件進行空白試驗可減少溴和碘逸失帶來的誤差。3.注意事項70現在是70頁\一共有104頁\編輯于星期二（三）酸堿滴定法1.在水—醇混合溶劑中的滴定法弱酸性pKa7.3～8.4異戊水—醇溶解麝香草酚酞NaOH淡藍色本法雖然操作簡單，但終點難判斷，采用空白對照，或采用電位滴定指示終點。71現在是71頁\一共有104頁\編輯于星期二

取本品約0.5g，精密稱定，加乙醇20m1溶解后，加麝香草酚酞指示液6滴，用氫氧化鈉滴定液（0.1mo1/L）滴定，并將滴定結果用空白試驗校正，即得。每lml氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）相當于22.63mg的C11H18N2O3異戊巴比妥的含量測定72現在是72頁\一共有104頁\編輯于星期二

原料藥：直接滴定法（空白校正）T——滴定度，每1ml滴定液相當于被測組分的mg數V——滴定時，供試品消耗滴定液的體積（ml）V0——滴定時，空白消耗滴定液的體積（ml）ms——供試品的質量F——濃度校正因子73現在是73頁\一共有104頁\編輯于星期二用表面活性劑的膠束水溶液作為介質，可改變巴比妥藥物的離解平衡，使pKa增大。常用的有機表面活性劑有：溴化十六烷基三甲基芐胺（CTMC）氯化四葵基二甲基芐胺（TDBA）2.在膠束水溶液中進行的滴定74現在是74頁\一共有104頁\編輯于星期二溶劑：二甲基甲酰胺、甲醇、丙酮等滴定劑：甲醇鈉（鉀）的甲醇或乙醇溶液、

氫氧化四丁基胺的氯苯溶液指示劑：麝香草酚藍

電位法指示終點3.非水溶液滴定法

用堿滴定液測定酸類物質的中和法稱為酸量法。用酸滴定液測定堿類物質的中和法稱為堿量法。75現在是75頁\一共有104頁\編輯于星期二（四）紫外分光光度法

巴比妥類藥物在酸性介質中幾乎不電離，無明顯的紫外吸收，在堿性溶液中電離具有紫外吸收特征的結構。76現在是76頁\一共有104頁\編輯于星期二1.直接紫外分光光度法本法是將樣品溶解后，根據溶液的pH值選用其相應的max處進行直接測定。（四）紫外分光光度法

77現在是77頁\一共有104頁\編輯于星期二（1）吸收系數法（2）標準曲線法單組分定量方法：78現在是78頁\一共有104頁\編輯于星期二（3）對照法

79現在是79頁\一共有104頁\編輯于星期二

取硫噴妥鈉約100mg，精密稱定，置于200ml量瓶中，加氫氧化鈉溶液（1→250）使溶解，并稀釋至刻度，搖勻。精密量取該溶液5ml移入500ml量瓶中，加氫氧化鈉溶液并稀釋至刻度，搖勻。另取硫噴妥對照品適量，精密稱定，加氫氧化鈉溶液溶解，并定量稀釋至濃度約為5g/ml的對照品溶液。隨即以1cm吸收池，于大約304nm波長處分別測定以上兩種溶液的吸收度，以氫氧化鈉溶液作空白。USP（24）測定硫噴妥鈉的方法為：80現在是80頁\一共有104頁\編輯于星期二注射用硫噴妥鈉ChP（2005）

本品為硫噴妥鈉100份與無水碳酸鈉6份混合的滅菌粉末。按平均裝量計算，含硫噴妥鈉（C11H17N2NaO2S）應為標示量的93.0%～107.0%。81現在是81頁\一共有104頁\編輯于星期二

取裝量差異項下的內容物，混合均勻，精密稱取適量（約相當于硫噴妥鈉0.25g），置500ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，量取此溶液用0.4%NaOH溶液定量稀釋制成每1ml中約含5g的溶液；另取硫噴妥對照品，精密稱定，加0.4%NaOH溶液溶解并定量稀釋制成每1ml中約含5g的溶液。照分光光度法，在304nm的波長處分別測定A，根據每支的平均裝量計算。每1mg硫噴妥相當于1.091mg的C11H17N2NaO2S。82現在是82頁\一共有104頁\編輯于星期二目的是除去供試品中的干擾物質巴比妥類藥物具有弱酸性，易溶于氯仿，其鈉鹽溶于水。2.經提取分離后的紫外分光光度法83現在是83頁\一共有104頁\編輯于星期二多用于制劑和體液中巴比妥類藥物的含量測定

1.色譜條件的選擇

2.對照品溶液的配制

3.樣品處理

4.測定工作曲線方程

5.提取回收率的測定

6.方法準確度和精密度五、高效液相色譜法84現在是84頁\一共有104頁\編輯于星期二85現在是85頁\一共有104頁\編輯于星期二1.巴比妥類藥物的結構特點環狀丙二酰脲、1,3-二酰亞胺基團、取代基2.理化性質弱酸性、水解、與銀銅鈷汞鹽反應、與香草醛反應、紫外吸收光譜特征3.鑒別試驗丙二酰脲類反應、硫元素、雙鍵、苯環4.特殊雜質檢查5.銀量法、溴量法、非水滴定、UV本章小結：86現在是86頁\一共有104頁\編輯于星期二87現在是87頁\一共有104頁\編輯于星期二練習題1.巴比妥類藥物具有的特性為：A.弱堿性B.弱酸性C.易與重金屬離子絡合D.易水解E.具有紫外特征吸收

88現在是88頁\一共有104頁\編輯于星期二2.硫噴妥鈉與銅鹽的鑒別反應生成物為:A.紫色B.綠色C.藍色D.黃色E.紫堇色

89現在是89頁\一共有104頁\編輯于星期二3．巴比妥類藥物在吡啶溶液中與銅吡啶試液作用，生成配位化合物，顯綠色的藥物是:A.苯巴比妥B.異戊巴比妥C.司可巴比妥D.巴比妥E.硫噴妥鈉

90現在是90頁\一共有104頁\編輯于星期二4.用于鑒別反應的藥物:A.硫噴妥鈉B.苯巴比妥

C.A和B均可D.A和B均不可(1)與堿溶液共沸產生氨氣(2)在堿性溶液中與硝酸銀試液反應生成白色沉淀（C）（C）91現在是91頁\一共有104頁\編輯于星期二(3)在堿性溶液中與Pb2+離子反應，加熱后有黑色沉淀(4)與甲醛-硫酸反應生成玫瑰紅色環(5)在酸性溶液中與三氯化鐵反應顯紫堇色（A）（B）（D）A.硫噴妥鈉B.苯巴比妥

C.A和B均可D.A和B均不可92現在是92頁\一共有104頁\編輯于星期二5.巴比妥類藥物的鑒別方法有:A.與鋇鹽反應生成白色化合物B.與鎂鹽反應生成紅色化合物C.與銀鹽反應生成白色沉淀D.與銅鹽反應生成有色產物E.與氫氧化鈉反應生成白色沉淀

93現在是93頁\一共有104頁\編輯于星期二6.

凡取代基中含有雙鍵的巴比妥類藥物，如司可巴比妥鈉，中國藥典含量測定采用的方法是:A.酸量法B.堿量法C.銀量法D.溴量法E.比色法

94現在是94頁\一共有104頁\編輯于星期二7.于Na2CO3溶液中加AgNO3試液，開始生成白色沉淀經振搖即溶解，繼續加AgNO3試液，生成的沉淀則不再溶解，該藥物應是:A.鹽酸可待因B.咖啡因C.新霉素D.維生素CE.異戊巴比妥95現在是95頁\一共有104頁\編輯于星期二8.與NaNO2～H2SO4反應生成橙黃至橙紅色產物的藥物是:A.苯巴比妥B.司可巴比妥C.巴比妥D.硫噴妥鈉E.硫酸奎寧

96現在是96頁\一共有104頁\編輯于星期二9.采用AgNO3滴定液（0.1mol/L）滴定法測定苯巴比妥的含量時，指示終點的方法應是:A.K2CrO4溶液B.熒光黃指示液C.Fe(III)鹽指示液D.電位法指示終點法E.永停滴定法

97現在是97頁\一共有104頁\編輯于星期二10.銀量法測定苯巴比妥鈉含量時,