毒理學基礎生物轉運轉化1第1頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五生物轉運和生物轉化的四個基本過程：吸收（absorption）

分布（distribution）

代謝（metabolism）

排泄（excretion）

生物轉化Biotransformation生物轉運Biotransportation消除elimination2第2頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五闡明其單獨作用或聯合作用所致毒效應的機制以及物種差異存在的原因，預測人類暴露化學物后的處置及毒性作用；可通過改變外源化學物ADME過程，以預防和治療外源化學物中毒。研究ADME過程的重要意義3第3頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五第一節外源化學物在體內的生物轉運一、生物膜（biomembrane）與生物轉運（一）生物膜的結構特點磷脂雙分子層：決定了脂溶性物質的易透過性。鑲嵌蛋白：可作為載體、受體、酶等，或構成特殊通道以幫助水溶性物質透過細胞膜。膜孔：一般為0.3-0.6nm大小，但在腎小球毛細血管中膜孔可達70nm大：有利原尿濾過和物質交換。4第4頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五5第5頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五

隔離功能，包繞和分隔內環境；重要生化反應和生命現象的場所；內外環境物質交換的屏障。生物膜的主要功能☆生物膜也是一些外源化學物毒作用的靶。6第6頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五被動轉運（passivetransport)

1.簡單擴散(simplediffusion)

2.濾過（filtration）特殊轉運

1.主動轉運(activetransport)

2.易化擴散(facilitateddiffusion)

3.膜動轉運

1）吞噬作用（phagocytosis）和胞飲作用（pinocytosis）

2）胞吐作用（exocytosis）（二）外源化學物通過生物膜的方式7第7頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五1.簡單擴散（simplediffusion）不消耗能量，不需載體，不受飽和限速與競爭性抑制的影響。對象：脂溶性的非極性分子(CO2和O2等)。又稱為脂溶擴散，是大多數外源化學物通過生物膜的方式。8第8頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五

膜兩側存在濃度梯度；外源化學物有脂溶性；外源化學物是非解離狀態。簡單擴散方式的條件9第9頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五2.濾過(filtration)

外源性化學物通過生物膜上親水性孔道的過程。順濃度差腎小球和毛細血管的膜孔可以允許分子量<60,000(清蛋白分子量）的物質通過,其他細胞膜上的膜孔只允許分子量100～200以下的物質通過。10第10頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五1.主動轉運

外源化學物在載體的參與下，逆濃度梯度通過生物膜的轉運過程。

需有載體參加；外源化學物可逆濃度梯度轉運；消耗能量，代謝抑制劑可阻止轉運過程；載體對轉運的外源化學物有特異選擇性；轉運量有一定極限，載體可達飽和狀態；兩種外源化學物間可出現競爭性抑制。

11第11頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五2.易化擴散（facilitateddiffusion）

概念：在載體蛋白的幫助下，水溶性的小分子物質順濃度梯度的擴散。對象：水溶性的小分子如葡萄糖、氨基酸、核苷酸等。12第12頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五經載體易化擴散的溶質濃度與溶質跨膜擴散速率的關系曲線

特點：順濃度梯度移動，飽和現象，結構特異性,競爭性抑制13第13頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五1）吞噬作用（phagocytosis）和胞飲作用(pinocytosis)；吞噬作用：固體顆粒物質例如，煙、灰塵等與細胞膜接觸后，細胞膜張力改變，外包或內陷，將異物包裹進入細胞，成為吞噬作用。胞飲作用:液態微滴或大分子經此方式進入細胞，成為胞飲作用。2）胞吐作用（exocytosis）指某些顆粒物或者大分子物質通過上述方式從細胞內轉運到細胞外。3.膜動轉運14第14頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五胞吞（endocytosis）15第15頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五二、吸收（absorption）

是外源化學物通過生物膜屏障進入血液的過程。經胃腸道吸收；經呼吸道吸收；經皮膚吸收；經其他途徑吸收。16第16頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五（一）經胃腸道吸收吸收方式：多經簡單擴散吸收，部分經主動轉運，少數通過濾過、吞噬作用和胞飲作用。吸收部位：小腸，其次胃。

影響因素：消化道內容物的數量和性質、胃腸蠕動、排空速度。此外，腸道菌叢也對外源化合物的吸收有影響。首過消除（firstpasselimination），經胃腸道吸收的外源化學物通過門靜脈系統首先到達肝臟，進行生物轉化后，再進入體循環。17第17頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五（二）經呼吸道吸收外源性化學物經肺吸收速度很快，僅次于靜脈注射。氣體和蒸氣的吸收主要取決于脂溶性和濃度（方式：簡單擴散）。*血/氣分配系數(mg/L:mg/L)*肺通氣量和經肺血流量

氣溶膠：霧經肺的吸收與氣體和蒸氣相似

煙和粉塵的顆粒直徑大小與其到達呼吸道的部位有密切關系。18第18頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五直徑≥5微米：沉積于鼻咽部直徑在2～5微米：沉降于氣管、支氣管區域被咳出或吞咽進胃腸道直徑在1微米以下：可達肺泡并被吸收入血19第19頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五（三）經皮膚吸收分為穿透階段和吸收階段穿透：被動擴散透過角質層的過程；吸收：在表皮深層和真皮層經由靜脈或淋巴管吸收。脂溶性較好的物質易吸收而高脂溶性或高水溶性物質經皮吸收困難。（四）經其他途徑吸收20第20頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五三、分布(distribution)分布指外源性化學物吸收后，隨血液或淋巴液分散至全身的過程。分布與再分布(redistribution)在毒物吸收的數分鐘之內，血液灌注最高的器官，如心、肝、腎、腎上腺、甲狀腺、肺、小腸等毒物的分布量最多，血液灌注量低的臟器的分布量較少。如皮膚，結締組織，脂肪等。隨著時間的推移，分布受到外源化學物經膜擴散速率及其與組織器官親和力的影響，發生再分布。21第21頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五（一）外源化學物在組織器官中的貯存蓄積（accumulation):以較高濃度富集于某些組織器官。凡是毒物蓄積的部位均可認為是貯存庫；貯存庫中蓄積的毒物常常是慢性毒性作用的物質基礎。血漿蛋白、肝、腎、脂肪組織和骨骼都可作為貯存庫。例如，CO與Hb結合；DDT在脂肪組織中含量最高。（而DDT的毒作用靶不在脂肪而在神經系統等組織）22第22頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五（二）特殊屏障

血-腦屏障：母體甲基汞和鉛可從未發育好的胎兒血腦屏障通過而影響腦部。

胎盤屏障：目前發現屏障作用較弱，基本上相當于普通毛細血管。發現OH-PCBs比其原型（PCBs）易于透過該屏障（因其一定的水溶性對跨胎盤屏障的簡單擴散有利）。23第23頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五四、排泄(excretion)（一）經腎臟排泄腎小球被動過濾腎小管排泄。（二）經糞便排泄經口攝入的毒物，隨膽汁排出的毒物，由腸道排泄的毒物（被動或主動從血液分泌至腸腔），及腸道菌群的作用。隨尿液排出經腎小管重吸收24第24頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五肝細胞表達的外源性化學物轉運體可將一些外源性化學物轉運入膽道系統，然后從腸道排出。目前發現的有關轉運體：有機陰離子轉運體（organicaniontransporter,OATP)有機陽離子轉運體（organiccationtransporter,OCT)多藥耐受蛋白（multidrugresistance,mdr)多藥耐受相關蛋白（multidrugresistance-associateprotein,mrp)肝特異轉運體：肝細胞膜上特異的介導膽汁轉運的膜轉運蛋白。其損傷與孕婦肝內膽汁郁積癥的發生有關。25第25頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五此外，決定經肝細胞處理的外源性化學物由膽汁或尿液排出的因素尚不清。這里有物種差異及毒物種類的作用。分子量較大的物質（>325，常常是葡萄糖醛酸或谷胱甘肽結合物），可從膽汁中排出。26第26頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五（三）經肺排泄主要針對于體溫下氣態存在的物質以及揮發性液體；經簡單擴散的方式從肺排出，排除速度與吸收速度成反比。如乙烯的血-氣分布系數很低，排出很快，而氟烷卻排泄很緩慢。27第27頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五（四）經其他途徑排泄腦脊液乳汁簡單擴散方式脂溶性強的DDT，PCBs等鉛也可與鈣形成螯合物而從乳汁中排出汗液和唾液毛發和指甲（砷、汞、鉛、錳，生物監測指標）28第28頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五毒物動力學用數學模型和速率論的理論來解釋外源化學物數量在生物轉運和轉化過程中的動態變化規律。時-量關系為核心，求出動力學參數及與效應的關系。

29第29頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五（一）經典毒物動力學的基本概念

毒物在體內的量一般以血漿濃度來代表。1.速率類型

一級速率過程（Firstorderrateprocess）：毒物的生物半減期恒定，單位時間內毒物消除量與體存量成正比。（恒比消除）

特點：消除量與體內毒物量成正比；半對數時-量曲線為一直線；T1/2恒定，與染毒劑量無關；多數毒物在體內的過程。30第30頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五經典毒物動力學—基本概念速率類型零級

一級零級對數濃度

一級濃度31第31頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五零級速率過程（Zeroorderrateprocess）化學毒物的數量超過機體的轉運和轉化能力時發生的過程。單位時間內消除毒物的量恒定，與體存量無關（恒量消除）。

其算術時-量關系為一直線，而對數時-量關系為一曲線。部分需要載體轉運或限速酶代謝的毒物的體內過程符合零級速率。32第32頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五2.房室模型毒物吸收消除一房室模型（One-compartmentmodel）：毒物入血后能迅速而均勻地分布于全身并呈現一致的消除過程。凡是轉運和轉化速率相似的組織、器官和體液，均可視為同一房室。這樣可將整個機體視為一個彼此相連的房室系統。房室模型分為兩種，一房室模型與多房室模型。第33頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五毒物中央室周邊室吸收消除多房室模型（Multi-compartmentmodel)：毒物入血后在體內不同部位的轉運和轉化速率不同，在達到平衡前需要有一個分布的過程。一個中央室，多個周邊室。34第34頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五房室模型：開放式，大多數化學物符合的模型；封閉式，毒物僅在各個房室間轉運，不從機體排泄或者代謝轉化。35第35頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五(二）房室模型和時-量曲線

1.一房室模型的時-量曲線毒物吸收消除

一房室模型的指數方程式：36第36頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五2.二房室模型及時-量曲線二房室模型的半對數時-量曲線為二項指數衰減曲線。前段曲線下降迅速，反映化學物從中央室向周邊室的分布過程，成為分布相或者快相，速率常數為，alpha;后段曲線下降較緩，反映化學物的消除過程，稱為消除相或慢相，速率常數為beta。37第37頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五中央室：C1=Ae-αt+Be-βt周邊室：C2=(e-βt-e-αt)B，消除相曲線外推至縱軸的截距；得到消除項理論曲線。A，分布相曲線的實測值—消除相理論曲線上對應時間點上的計算值，得到的差值，連接起來，得到消除項理論曲線，與縱軸的交叉點為A。第38頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五（三）基本參數1.表觀分布容積（Apparentvolumeofdistribution,Vd)，是指外源化學物在體內的分布容積的重要參數。只有在化學毒物均勻分布于全身組織時才與其真正占有的生理容積相等，因此稱為“表觀”。經靜脈染毒，一室模型的Vd=X0/C0(單位：L/kg)Vd越大，表示毒物在體內分布的范圍越廣。Vd過大時,提示毒物在體內的大量蓄積。39第39頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五２．消除速率常數（eliminationrateconstant,Ｋｅ）單位時間內外源性化學物從體內消除的量占體存量的比例。