28/24醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑質量及穩定性爭論技術指南依據《醫療機構制劑注冊治理方法》、《總局關于對醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑實施備案治理的公告》、《總局辦公廳關于做好醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑備案有關事宜的通知》等有關要求，參照原國家食品藥品監視治理局公布的《中藥、自然藥物爭論技術指導原則》、現行版《中料藥物與制劑穩定性試驗指導原則”，基于“使用安全、質量根本可控、方法適用可行、資料完整標準”的根本要求，結合中藥制劑特點，制訂本爭論指南。本指南僅代表浙江省食品藥品監視治理局對該主題現階段的關注點。只要能夠滿足相關適用的法規和技術要求，也可選擇承受其他爭論方法。質量爭論技術指南一、制定原則傳統中藥制劑質量標準應能指導配制、把握質量，以保證制劑的安全性、有效性和均一性。進展質量標準爭論時，應優先考慮制劑的安全性和有效性，結合處方、生產工藝、使用等環節,有針對性地規定檢測工程和限度。制定標準時應盡可能選擇“簡便、快捷、靈敏、專屬性強”的方法，充分表達“安全有效、技術先進、經濟合理、不斷完善”的原則，使標準起到保證質量，促進中藥制劑爭論進展的作用。制劑的質量標準應符合現行法規、技術標準、國家標準等規定，原則上不得低于《浙江省醫療機構制劑標準》的要求。二、質量爭論傳統中藥制劑質量爭論內容應盡可能全面，既要考慮一般性要求，又要考慮針對性要求，以使質量爭論的內容能充分地反映制劑的特性及質量變化的狀況。應依據中藥制劑的特點，加強專屬性鑒別和多成分、整體質量把握。應建立與藥效相關以上，在中試或生產規模下配制，且處方固定、原輔料來源明確、制備工藝穩定。質量爭論的具體工程、檢測方法、驗證內容應參照《中國藥典》及相關通則。如湯劑可參照合劑的相關要求，丹劑可參照散劑或丸劑項下有關的各項規定。依據試驗爭論的結果，確定專屬性強、重現性好的檢測工程和方法。傳統中藥制劑質量爭論內容可分為定性爭論與定量爭論，具體內容與要求如下：〔一〕性狀按顏色、外形、氣味、味覺等依次描述。色澤的描述可規定確定的范圍，膠囊劑等應就其內容物的性狀進展描述。外用藥、劇毒藥不描述味覺。〔二〕鑒別1、鑒別應滿足專屬性強、靈敏度高、重現性好、操作簡便的根本要求。鑒別常用的方法包括顯微鑒別、理化鑒別及色譜鑒別等。2、應對處方中主要藥味、貴細藥材〔如自然牛黃、自然麝香、冬蟲夏草、人參、西紅花、血竭等〕進展鑒別爭論，符合要求的納入標準正文。3、以生粉入藥的品種一般應建立顯微鑒別。顯微特征應選取易觀看的、專屬性強的特征定入標準，并在起草說明中提供清楚的顯微特征照片〔照片中需含有長度標尺〕。4、理化鑒別應選擇專屬性強、反響明顯的顯色反響、沉淀反響等鑒別方法，必要時寫明化學反響式。一般用于制劑中的礦物藥的鑒別；盡量避開用于中藥復方制劑中共性成分的鑒別，假設要承受，應進展專屬性爭論的有關說明。5、色譜鑒別一般為首選方法，包括薄層色譜、氣相色譜、液相色譜等。其中薄層色譜是最常用的鑒別方法。色譜鑒別研究必需設置空白樣品，以避開假陽性，同時一般應以比照藥材作比照或比照品作比照。對于多來源的藥材，應留意不同來源品種色譜的差異，應承受與實際投料相符的比照藥材品種進展比照。薄層色譜鑒別開放劑避開使用《中國藥典》“殘留溶劑測定法”中第一類溶劑。應參照現行版《中國藥典》收錄的藥品質量標準分析方法驗證指導原則對不同的開放劑系統、不同的溫濕度條件〔高溫、高濕、低溫、低濕〕、不同的顯色條件、不同生產企業的薄層板等進展考察。確保開發方法的專屬性與耐用性。氣相色譜、液相色譜應對空白樣品、供試品與比照品溶液進展分析，供試品色譜峰保存時間應與比照品色譜峰保存時間全都，且空白樣品在此處無干擾。試驗時應記錄具體，并拍攝薄層彩色照片或記錄色譜圖，在起草說明中供給清楚的照片或圖譜。對于經爭論結果不抱負，暫無法訂入標準的色譜鑒別方法也應供給具體的說明以及照片或圖譜材料。藥味在五味以下者一般應將1味以上藥味收載入標準正文；在五味至十味者〔含〕一般應對1／2以上藥味進展爭論，將2味以上藥味收載入標準正文；藥味在十味以上者一般應對 1／3以上藥味進展爭論〔并不得少于5味〕，將3味以上藥味收載入標準正標準正文。〔三〕檢查檢查應依據各自的劑型依據現行版《中國藥典》相關的制劑通則及必要的檢查工程進展爭論。1、處方中含有現行版中國藥典一部列為大毒的藥材、國務院《醫療用毒性藥品治理方法》〔1988年〕規定的28種毒性藥材、衛生部藥品標準〔中藥材分冊、藏藥分冊、維藥分冊、蒙藥分冊〕注明大毒或劇毒的藥材、全國各省區〔市〕藥材標準注明大毒或劇毒的藥材,應用色譜法或質譜法建立毒性成分的限量檢查項〔進展了定量爭論的可不進展該工程〕，并在起草說明中供給方法學爭論資料。2、含礦物藥的制劑，應進展重金屬、砷鹽檢查。假設重金屬含量大于百萬分之十，或砷鹽含量大于百萬分之二，應對鉛、鎘、砷、汞、銅進展限度檢查，并訂入標準，限度值參考現行版《中國藥典》中各論項下的有關規定。3、不同劑型應按現行版《中國藥典》要求進展微生物限度檢查或無菌檢查。同時還應供給方法學驗證資料。4、限量檢查承受色譜法時應附代表性的照片或圖譜，照片或圖譜中應有供試品、比照品和陰性比照。5、檢查應符合現行版《中國藥典》各有關劑型通則工程同時，需充分說明理由。通則以外的劑型應另行制訂要求。〔四〕浸出物經過爭論，局部品種或劑型〔如黑膏藥〕確實無法建立含量測定方法，或含量測定結果低于萬分之二又無法建立總有效類別成分的測定方法時，應增加浸出物測定指標。一般應結合化學成分的類別及其成效作用等選擇適宜溶劑和方法，測定其浸出物或提取物量以把握質量。而且必需進展必要的研究，如溶劑的選擇、溶劑的用量、提取方法的考察、重復性及耐用性爭論等。〔五〕含量測定1貴重藥和毒性藥進展定量爭論，視爭論結果考慮是否納入質量標準正文。對于藥效成清楚確的制劑，應進展其有效成分的含量測定爭論。對于藥效成分尚不明確的制劑，應選擇指標成分進展含量測定爭論。對于尚無法建立有效成分含量測定，或雖已建立含量測定但成分微量〔一般指含量低于萬分之二〕，而其有效成分類別又清楚的，可進展有效類別成分的測定，如總黃酮、總生物堿、總皂苷、總鞣質等的測定。假設無法進展爭論的，需供給充分的理由。假設非含量測定方法的，應對其進展定量爭論，視狀況規定上、下限并收入質量標準正文。2、所建立的含量測定方法應具有專屬性、準確性、重復性。色譜法作為首選方法。3、建立含量測定方法時，應按現行版《中國藥典》收錄的藥品質量標準分析方法驗證指導原則進展方法驗證試驗，包括準確度、周密度、專屬性、線性、范圍和耐用性。應隨資料附代表性的圖譜，并標明相關成分在圖中的位置，色譜法分別度應符合要求，應有供試品、比照品和陰性比照的圖譜，并附測定波長選擇和線性關系圖譜。幾種常見含量測定方法的驗證可參照下表進展：表1含量測定方法學考察驗證工程表驗證工程專屬性線性和范圍準確性周密度耐用性色譜法+++++光譜法+++++容量法重量法++++++**“*”表示依據具體狀況確定是否進展。4、含量限度指標應參考相關藥材或飲片標準，并建議依據10批以上樣品〔其中中試以上規模至少 3批〕的實測數據制定如檢測方法與藥典規定不同的或藥典藥材中無相應含量測定項的應供給至少3批以上的原料藥材含量數據，以便計算轉移率。原粉入藥的轉移率一般要求在 90%以上。一般規定低限，或制訂限度范圍。毒性成分的含量一般應規定低限和高限。5、含量測定用比照品應符合“中藥藥質量標準用比照品爭論的技術要求”的規定。6、申報資料應供給全部爭論試驗內容。包括未收入質量標準正文中的含量測定項，應將具體的試驗條件、方法和結果等歸納在本項質量爭論資料中，同時還應供給爭論的相關圖譜。〔六〕規格應依據劑型、品種的特點和臨床用法與用量制定標準合理的規格，并供給相應依據。規格表述應遵循《中成藥規格表述技術指導原則》的要求。如不同劑型制劑的規格表述舉例#序號序號劑型藥品規格裝量規格一次用量丸劑〔大蜜丸〕 每丸重**g〔相當于飲片**g〕每盒裝**丸一次**丸1丸劑〔小蜜丸、 每**丸重**g每瓶裝**g；一次**g；水蜜丸、水丸、 〔每1g相當于飲片**g；每盒裝**丸一次**丸序號劑型藥品規格裝量規格一次用量濃縮丸〕每**丸重**g〔**g〕2顆粒劑每1g相當于飲片**g每袋裝**g一次**袋3膠囊劑每粒裝**g〔**g〕每瓶裝**粒一次**粒4散劑每1g相當于飲片**g每袋裝**g一次**g5煎膏劑每1g相當于飲片**g每瓶裝**g一次**g6酒劑、酊劑每1ml相當于飲片**g每瓶裝**ml一次**ml7膏藥每貼相當于飲片**g〔標明尺寸〕每盒裝**貼一次1貼#：表中制劑規格的表述以處方藥味均為飲片為例 。〔七〕貯藏貯藏條件依據穩定性考察狀況制定。三、撰寫要求〔一〕一般要求1、質量標準正文的一般構成與編排挨次應與現行版《中國藥典》一部根本全都。具體編排挨次如下：藥品名稱和漢語拼音、處方、制法、性狀、鑒別、檢查、浸出物、含量測定、功能與主治、用法與用量、留意、規格、貯藏。除藥品名稱、漢語拼音外，其他工程的名稱加括黑魚尾號“【】”并加粗字體。2、質量標準中每一項質量指標應有相應的檢測方法，方法必需具有可行性與重現性，并有明確的結果判定。除具體品種項下的特別要求外，標準工程中全部涉及檢驗的方法與技術按現行版中國藥典一部凡例和中國藥典四部的要求。3、質量標準中的格式、術語、數值、計量單位、符號、公式應符合現行版《中國藥典》一部的規定，并參照《國家藥品標準工作手冊》〔國家藥典委員會編〕。4、檢測所需的比照品或比照藥材〔或比照提取物〕均有法定來源，所使用比照物質的來源、批號等信息必需在申報資料中標明。5、假設使用的比照藥材、比照品非法定來源，可自行建立標準，并經省藥檢所鑒定標化后使用。6、檢測方法中所用試劑、溶劑應易于得到，盡可能避開使用毒性大的溶劑與試劑〔例如：苯等〕。操作中需特別處理或留意的地方應注明，對可能消滅的危急應予提示。7、所用試液、緩沖液、指示液、滴定液應盡可能承受現否則應在標準正文中以注解的形式列出配制的方法，并在起草說明中加以說明。8、標準中各種限度的規定，應結合實際，保證制劑在配制、貯藏和使用過程中所必需到達的根本要求。〔二〕各工程具體要求1、制劑名稱：包括中文名稱和漢語拼音應遵循《中成藥通用名稱命名技術指導原則》命名原則，應明確、簡短、標準，不得使用代號和外文。漢語拼音按現版華字典進展相應標注。名稱必需后綴劑型，劑型的表述應按藥典的標準表述。制劑名稱不應與已上市藥品名稱和浙江省食品藥品監視治理局已批準的制劑名稱重復。不得使用商品名。等不科學或夸大療效的文字命名。2、處方復方制劑處方應列出全部藥味的名稱與用量；單味制劑不列處方，在制法中說明藥味及處方量。藥材名應為法定標準收載名稱，炮制品需注明。藥味的排列挨次應依據“君、臣、佐、使”組方原則排列。藥品標準標注“大毒〔或劇毒〕”、“有毒”的藥材原則上不能超過法定標準的規定用量。處方量(指凈藥材量或炮制品粉碎后的凈粉量)應以制成1000個制劑單位〔如1000片，1000g1000ml〕的成品量為準。3、制法應依據制備工藝寫出簡明的工藝全過程，列出關鍵工藝參數。如處方中共多少味藥，各藥味處理的關鍵工藝與質量把握參數；如提取方法、溶媒種類及其用量、提取溫度、提取時間、提取次數、浸膏的相對密度〔標準溫度〕、濃縮枯燥方法及溫度，輔料種類及用量、制成品的總量等。輔料如使用了白酒，應標明濃度；如使用了植物油，應標4、性狀指制劑除去包裝的直觀狀況，按顏色、外形、氣味、味覺依次描述。膠囊劑應除去囊殼后就內容物進展描述；溶液劑應留意對其顏色的描述。外用藥、劇毒藥不描述味覺。5、鑒別鑒別工程均應參照《中國藥典》現行版格式列出試驗方法和標準。顯微鑒別應列出易檢出的顯微特征，對同一藥味不同特征的描述應用分號隔開，不同藥味的顯微特征用句號分開，并在特征描述后用括號標出該特征的歸屬。6、檢查檢查列出必要的檢查工程，并參照《中國藥典》現行版格式描述試驗方法和限度范圍。具有抗菌或抑菌作用的制劑應將微生物限度或無菌試驗方法的具體內容列入質量標準。7、浸出物浸出物應參照《中國藥典》現行版格式列出所建立的測定方法和限度。8、含量測定含量測定應參照《中國藥典》現行版格式列出含量測定方法、操作步驟及含量限度。毒性成分的含量一般應規定低限和高限。9、功能與主治傳統中藥制劑功能主治表述原則上應符合中醫傳統表述習慣，主治一般應有相應中醫證候或中醫病癥的表述或限定，不得使用生僻或有歧義的術語。建議在本醫療機構內該制劑處方臨床使用閱歷的根底上，結合處方方解、古代經典文獻、藥效及安全性爭論結果等確定。10、用法與用量用法與用量的表述應標準、具體、易懂，便于患者自行服用。建議依據本醫療機構內該制劑處方臨床使用閱歷、處方方解、古代經典文獻、藥效及安全性爭論結果等總結。如不同適應癥、不同年齡階段、不同病情的用法用量不完全全都，應詳細列出。如丸劑“口服。一次2g，一日3次；或遵醫囑。”。11、留意列出訪用該制劑時必需留意內容。12、規格規格規定制劑單位所含飲片量等，便于指導臨床使用。應按《中成藥規格表述技術指導原則》要求標準表述，如有多種規格應由小到大的挨次全部列出。13、貯藏現行版《中國藥典》一部凡例的規定，如“密封，置陰涼處”。四、質量標準起草說明起草說明是對質量標準的注釋，說明質量標準中各工程設置及限度確定的依據，并附相應圖表、圖譜、照片等。〔一〕名稱應說明命名的依據和含義。如申報制劑配制用質量標準時更改名稱，必需予以說明。〔二〕處方說明處方中各藥味及輔料的名稱、用量以及處方歷史演變及方解等。〔三〕制法說明關鍵工藝的各項技術要求的具體內容及理由，申報制劑配制用質量標準中的制法應與臨床爭論用質量標準的制法〔四〕性狀應說明性狀描述的依據。〔五〕鑒別可依據處方組成及爭論資料確定相應的鑒別工程，依據試驗狀況選擇列入標準草案。應逐項說明所鑒別藥味的歸屬、鑒別方法依據、試驗條件選擇以及方法驗證的數據并附相關圖譜。理化鑒別和色譜鑒別需列出陰性比照試驗結果，以證明其專屬性。對中國藥典未收載的試液，應注明配制方法及依據。〔六〕檢查《中國藥典》制劑通則規定的各項檢查均應列出實測數據。增加的檢查工程應說明工程制訂理由，列出實測數據及確定限度的依據。如重金屬、砷鹽等考察結果及列入質量標準的依據。〔七〕浸出物及提取物說明測定項的理由及所承受溶劑和方法的依據，并列出實測數據，各種測定條件對結果的影響，以及制定限度的依據和試驗數據。〔八〕含量測定說明含量測定藥味和測定成分選擇的依據。說明含量測定方法的原理。供給試驗條件選擇、方法學驗證數據、樣品實測結果以及含量限度并附相關圖譜。含量限度指標的制定建議至少應有10批以上樣品〔其中中試以上規模至少 3批〕數據為依據來確定，如檢測方法與藥典規定不同的或藥典藥材中無相應含量測定項的應供給至少3批以上的原料藥材含量數據，以便計算轉移率。〔九〕功能與主治、用法與用量、留意、規格、貯藏及有效期等。依據該制劑的爭論資料，表達其需要說明的問題。穩定性試驗技術指南傳統中藥制劑的穩定性是其質量的重要評價指標之一，是確定藥品有效期的主要依據。本技術指南旨在指導醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑的穩定性爭論，確保制劑在有效期內、一、穩定性試驗根本要求1、樣品的批次和規模進展加速和長期穩定性試驗應承受中試或中試以上規模的連續三批樣