1第六章補體

(Complmentsystem，C)

高立芬E-mail：glfflg@Tel：88382038山東大學醫學院免疫學系2014.3.112內容第一節概述第二節補體的激活途徑第三節補體激活的調節第四節補體受體第五節補體的生物學作用第六節補體系統的異常與疾病319世紀末發現血清中存在輔助抗體溶菌、溶細胞而且對熱不穩定的成分1919年，因發現補體、建立補體結合試驗，獲諾貝爾醫學獎

JulesBordet(1870-1961)，比利時

第一節概述一、補體的發現4不同溫度下，將含抗體的新鮮血清加入細菌中，出現不同結果：37℃，56℃

56℃滅活血清仍然可以出現凝集反應Bordet認為：血清中必然存在一種不耐熱的成分可以輔助抗體發生溶菌作用，因其是抗體溶菌溶細胞作用必要的補充成分，命名為補體（complement）5補體系統：由近40種可溶性蛋白和膜結合蛋白組成（固有成分和調節成分），可被激活物激活、產生生物活性片段，具有抗感染、免疫調節、免疫病理作用的生物分子體系。補體：存在于人和脊椎動物血清和組織液中一組不耐熱、具有酶原活性的球蛋白6二、補體系統的組成1.補體固有成分2.補體調節成分3.補體受體二、補體系統的組成7經典途徑MBL途徑替代途徑共同末端通路8補體系統固有成分：直接參與三條激活途徑的必要成分經典激活途徑：C1（C1q、C1r、C1s）、C2、C4、C3甘露糖結合凝集素激活途徑：MBL（甘露糖結合凝集素）、MASP（MBL相關的絲氨酸蛋白酶）替代途徑：B因子、D因子共同末端通路：C5、C6、C7、C8和C992.補體調節成分：起調節作用的補體成分以可溶性或膜性蛋白質形式存在，參與補體活化和效應的一類蛋白質

包括備解素(P因子）、H因子、C1抑制物（C1INH）、I因子、C4結合蛋白（C4BP）、膜輔助因子蛋白（MCF)、衰變加速因子（DAF)、同源限制因子（HRF）、膜反應性溶解抑制物（MIRL）等103.補體受體表達在細胞表面，通過與補體片段結合而介導生物學效應。CR1-CR5，C3aR、C5aR、C4aR等11三、補體成分命名經典激活途徑固有成分按發現先后命名：C1（q、r、s）、C2-C9替代激活途徑固有成分以英文大寫字母表示B因子、D因子、H因子等裂解片段另加小寫字母表示，通常a為小片段，b為大片段：C3a、C3b（C2除外）具活性的補體成分，在其符號上劃一橫線表示：C3bBb被滅活的成分符號前加“i”：iC3b補體調節蛋白多按功能命名：C1抑制物等補體受體：CR

12四、理化特征糖蛋白，以酶前體的形式存在來源：肝細胞、巨噬細胞、小腸上皮細胞含量：血清蛋白的5-6%，血清中C3含量最高，D因子含量最低分子量：差別很大性質：不穩定，56℃30分鐘滅活；0～10℃，活性維持3～5天豚鼠血清中補體含量最高1314第二節補體的激活主要激活途徑經典激活途徑旁路激活途徑甘露聚糖結合凝集素途徑15(C4b,2a)(C4b,2a,3b)16抗體依賴的C3活化和C3、C5轉化酶形成C5活化攻膜復合體的形成甘露糖結合凝集素途徑經典途徑替代途徑C3活化和C3、C5轉化酶形成17一、經典途徑（classicalpathway）

傳統途徑、第一途徑、C1途徑激活依賴于特異性抗體的存在在感染的中晚期發揮作用18（一）激活物及激活條件

參與成分：C1-C9

激活物：免疫復合物（IC）

Ag：各種病原體

Ab：IgG1、IgG2、IgG3、IgM

激活順序：

C1q,C1r,C1s,C4,C2,C3,C5-9

激活條件：（1）Ab只有和抗原結合后才能與補體結合（2）C1與IgG1、IgG2、IgG3的CH2區或與IgM的CH3區結合（3）C1分子必須同時與兩個以上的Fc結合19（二）激活過程啟動階段：活化的C1

活化階段：C3轉化酶、C5轉化酶效應階段（共同末端通路）：MAC201．啟動階段

C1分子結構：C1q、C1r、C1s

免疫復合物形成，暴露補體結合位點C1q與補體結合位點結合、變構依次激活C1r、C1s，在Ca2+作用下，形成C1（具有絲氨酸蛋白酶活性）21C1sC1由一個C1q、兩個C1r和兩個C1s分子的共同組成C1q(C1r-C1s)2C1分子的結構C1q分子由6個花蕾狀亞單位組成。C端球狀結構是與Ig結合部位.C1r起連接C1q和C1s的作用C1s分子是酶原，可被C1r激活成具有酯酶活性的C1s.活化的C1(C1s)作用于C4和C2，引起酶促連鎖反應。C1分子的結構和功能C1qC1rN端C端C1s22232425單體

五聚體26C1q=62C1r+2C1s+6C1q=C1627經典途徑的激活從C1開始2C1s2C1rC1q2829IgG：一分子C1q至少同時結合兩個IgG分子.IgM

一分子C1q至少結合IgM多聚體中的2個CH3.IgM是激活補體能力最強的Ig3031細菌表面的蛋白質抗原：3233抗體與抗原結合后，暴露補體結合位點34IgM激活補體的能力最強

353637C1至少結合兩個IgG才能被活化38兩個或更多C1q與補體結合位點結合使C1r活化，隨后導致C1s激活392.活化階段：C3和C5轉化酶的形成C1qrs免疫復合物C1sC4C4bC4aC4b2C2C4b2aC3C3aC2bC3bC4b2a3b40ComponentsoftheClassicalPathwayC4C2C3C1complex

Ca++C1rC1sC1q41Ca++C1rC1sC1q

C4C4abClassicalPathway

GenerationofC3-convertase42ClassicalPathway

GenerationofC3-convertase

C4bMg++C4aCa++C1rC1sC1q

C2C2baC2aC4b2aisC3convertase43ClassicalPathway

GenerationofC5-convertaseC4bMg++C4aCa++C1rC1sC1q

C2bC2aC3

C3abC4b2a3bisC5convertase;itleadsintotheMembraneAttackPathway443.效應階段（膜攻擊階段、共同末端通路）：攻膜復合體（membraneattackcomplex,MAC)C4b2a3bC5C5bC5aC6C7C8C9C5b6~945攻膜復合體的組成C6C9C8C7C546C5的活化C3b

C2aC4bC5bC5a

47攻膜復合體的形成C5b

C6C748Lyticpathway:

insertionoflyticcomplexintocellmembraneC5b

C6C7C8

C9C9C9C9C9C9C9C9C94950515253攻膜復合體（membraneattackcomplex,MAC)

在補體活化過程中形成的、具有溶細胞效應的復合物---由C5b、C6、C7、C8、C9組成，即C5b6789。

54補體激活發生的位置不同，形成不同的產物發生在固相：MAC（C5b-9）發生在液相：親水、無溶細胞活性的SC5b-7、SC5b-8、SC5b-955二、替代途徑（alternativepathway）

酵母多糖在新鮮血清中消耗C3、C5-9，而C1、C2、C4無變化旁路途徑、第二途徑、C3途徑激活不依賴于特異性抗體的存在在感染的早期最先發揮作用主要對抗革蘭氏陰性細菌感染56（一）激活物質（穩定物）某些G-細菌LPS、葡聚糖和真菌酵母多糖聚合的IgA和IgG4（二）參與成分無C1、C2、C4參與

C3、C5-C9、B因子、D因子、P因子（備解素）

571.啟動階段—C3轉化酶的形成C3H2ObBDGenerationofC3convertaseC3b分子半衰期非常短b（三）旁路激活途徑的激活過程P58C3C3bC3aC3bBB因子Mg2+C3bBbPD因子備解素（P）

C3bC3bnBb（n>1）C5C5bC5aMAC2.激活階段--C5轉化酶的形成激活物質啟動和活化階段失活C3a3.效應階段--MAC的形成iC3bBa5960616263（四）替代途徑的激活特點體內C3自發水解為C3b，替代途徑處于準激活狀態經典途徑或自發產生的C3b均可引發替代途徑，是補體激活的重要放大機制替代途徑可識別自己和非己：自身細胞補體調節蛋白可滅活C3b64C3bC3bBC3positivefeedbackloopofC3DfactorC3bBbBfactor65與經典途徑基本類似，但啟動起始于病原體感染早期急性期蛋白的產生。單核巨噬細胞中性粒細胞感染早期分泌TNF-αIL-1IL-6

肝細胞甘露糖+MBLCRP磷酰膽堿+MASP-1/2C4C4bC4b2C4b2aC2C2b三、MBL途徑（MBLpathway）66Mannose-bindinglectin（MBL）MBL結構類似于C1q67MASP-1MASP-1MASP-2MASP-2MASP=mannoseassociatedserineprotease68Componentsofmannose-bindinglectinpathwayC4MBLC2MASP1MASP269Mannose-bindinglectinpathwayC4MBLC4bC4aC4bC2bC2bC2C2aC4b2a（C3轉化酶）MASP1MASP2Surfaceofcell70mannoseMBLmannose

MASPC4C4a+C4bC2C2a

+C2bC4b2a(C3convertase)+MASP7172三條補體激活途徑的比較經典途徑C1qrsC1qrsC4+C2C4b2bC4b2b3bMBL途徑MBLMASP-1病原體MASP-2甘露醇殘基MBL：MASP-1：MASP-2C3C3b

旁路途徑C3C3bC3bBbC3bBb3bC5C5bC5b-9C6C7C8C9B因子D因子C4b2aC4b2a3b73抗體依賴的C3活化和C3、C5轉化酶形成C5活化攻膜復合體的形成甘露糖結合凝集素途徑經典途徑替代途徑C3活化和C3、C5轉化酶形成74四、補體三條激活途徑的比較（一）激活物質比較（二）補體三條激活途徑的比較

起始分子、參與成分、C3轉化酶、C5轉化酶、意義/作用75三種途徑的比較

經典途徑MBL途徑旁路途徑參與的C1~C9C2~C9C3,C5~C9,B因子,補體部分D因子,P因子所需離子Ca2+,Mg2+Ca2+,Mg2+Mg2+C3轉化酶C4b2aC4b2aC3bBb作用參與特異性體液免疫的應答階段參與非特異性免疫感染早期發揮作用參與非特異性免疫感染早期發揮作用激活物質Ag-Ab復合物MBL,CRPLPS,葡聚糖,抗體C5轉化酶C4b2a3bC4b2a3bC3bBb3b激活蛋白酶C1sMASPD因子76第三節補體活化的調節77一、補體固有成分在激活時的自身調節激活過程中產生的一系列具有酯酶活性的片段極不穩定，半壽期很短，限制了對下一成分的激活，構成自身激活的負反饋。C3轉化酶、C5轉化酶補體裂解片段

78二、補體調節成分的作用調節成分根據作用特點分類：防止或限制補體在液相中自發激活抑制或增強補體對底物的正常作用保護機體正常組織免受補體破壞791.對C1的調節：C1抑制物（C1inhibitor，C1INH）802.滅活C3轉化酶正反饋調節：P因子穩定C3bBb負反饋調節：C4BP、CR1、H因子、I因子、DAF

818283843.阻止MAC的組裝同源限制因子（HRF）：干擾C9與C8的結合膜反應性溶解抑制物（MIRL）：阻礙C7、C8與C5b6結合858687第四節補體受體補體受體：是與補體片段結合的膜蛋白，介導補體活性片段和調節蛋白的生物活性。881.CR1（CD35或C3b/C4bR）廣泛分布于血細胞：紅細胞、中性粒細胞、巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、B細胞與C3b和C4b高親和力結合；與iC3b和C3c低親和力結合發揮調理作用、清除免疫復合物和刺激B細胞增殖892.CR2（CD21）主要分布于B細胞：與C3dg和C3d和iC3b結合，促進B細胞活化EB病毒受體：鼻咽部上皮細胞、吞噬細胞90913.CR3iC3b的受體主要分布于中性粒細胞、單核巨噬細胞、B細胞、NK細胞和Tc細胞主要起調理作用4.CR4（CD11c/CD18）和CR5CR4：iC3b和C3dg的受體，分布和作用與CR3類似CR5：C3dg和C3d的受體，分布于中性粒細胞和血小板表面，清除免疫復合物92第五節補體的生物功能93一、裂解細菌和細胞

通過三條途徑激活補體，形成MAC

自身抗體存在，引發II型超敏反應94二、免疫調理作用補體的調理作用：

C3b、C4b、iC3b與中性粒細胞、單核巨噬細胞表面的CR1、CR3結合，使細菌、病毒、靶細胞或免疫復合物等易于被吞噬9596三、免疫粘附與清除免疫復合物C3b與免疫復合物中的抗原結合，降低了抗體與抗原的親和力，使兩者發生解離。免疫復合物激活補體所形成的C3b、C4b和iC3b與