反應停事件回放1957年德國制藥商Richardson-Merrell公司將沙利度胺作為一種新鎮靜劑藥、非處方用安眠藥同時在歐洲、南美以及加拿大等國上市具有低毒、無依賴性，又不像巴比妥酸鹽可用于自殺，同時還可用于減輕孕婦在懷孕初期的嘔吐反應等優點1960年以Kevadon為商品名申報美國FDA，由新任職的FrancesKelsey負責審批，她注意到反應停對人有非常好的催眠作用，但動物試驗的催眠效果卻不明顯是否意味著人和動物對這種藥物有不同的藥理反應？有關該藥的安全性評估幾乎都來自于動物試驗，是否可靠？

現在是1頁\一共有65頁\編輯于星期三凱爾西還注意到有醫學報告說該藥有引發神經炎的副作用，有些服用該藥的患者會感到手指刺痛該藥是否對孕婦也有副作用，是否會影響到胎兒的發育？Merrell答復說，已研究了該藥對懷孕大鼠和孕婦的影響，未發現有問題,但凱爾西堅持要有更多的研究數據，這引起了Merrell的不滿，對她橫加指責和施加壓力

1961年澳大利亞產科醫生威廉·麥克布里德在Lancet上報告他接生的產婦中，有許多人產下的嬰兒患有一種很罕見的畸形（海豹胎），而這些產婦都曾經服過反應停實際上這時歐洲和加拿大已經發現了8000多名海豹肢癥嬰兒，麥克布里德第一個把他們和“反應停”聯系起來反應停事件回放現在是2頁\一共有65頁\編輯于星期三1961年11月起，“反應停”在世界各國陸續被強制撤回，梅里爾公司也撤回了申請，經過長時間的法律較量，研發“反應停”的德國公司同意賠償12000例受害者的損失梅里爾公司在申請前的確研究過“反應停”對懷孕大鼠和孕婦的影響，但大鼠體內缺少把“反應停”轉化成有害異構體的酶，不會引起畸胎，“反應停”的副作用則發生于妊娠前3個月，即嬰兒四肢形成的時期，而梅里爾公司所試驗的孕婦都是懷孕后期麥克布里德成了澳大利亞的英雄，頂住制藥公司的壓力的凱爾西則成了美國的英雄，為表彰她以一人之力避免成千上萬的畸形嬰兒在美國誕生，肯尼迪總統于1962年8月2日授予她總統勛章反應停事件回放現在是3頁\一共有65頁\編輯于星期三美國國會在1962年通過法案強化藥物管理，授予FDA更多的權力，要求新藥在獲準上市前必須經過嚴格的試驗，提供藥物副作用和中長期毒性的數據，必須對至少兩種懷孕動物進行致畸性試驗就在“反應停”聲名狼藉之際，一名以色列醫生偶然發現“反應停”對麻風結節性紅斑有很好的療效經過34年的慎重研究之后，FDA于1998年批準“反應停”做為治療麻風II型反應（結節性紅斑）的藥物，美國成為第一個將“反應停”重新上市的國家反應停事件回放現在是4頁\一共有65頁\編輯于星期三目前“反應停”已卷土重來，90％被用于治療癌癥病人，在美國的銷售額每年約2億美元“反應停”致畸事件是藥物審批制度不完善的產物，由于廠商急功近利，使全世界誕生了大約1.2萬名畸形兒但這一悲劇也增強了人們對藥物毒副作用的警覺，完善了現代藥物的審批制度，近50年來類似的悲劇沒有再重演比悲劇更恐怖的是不能痛定思痛、吸取教訓，反而自欺欺人、文過飾非，繼續制造“龍膽瀉肝丸事件”等悲劇反應停事件回放現在是5頁\一共有65頁\編輯于星期三反應停的致畸作用肢體畸形：短肢畸形（海豹胎，Phocomelia）無肢畸形（amelia）肢體發育不良（dysmelia，骨低塑性，無骨癥）

外耳、眼、心、腹內臟器先天性畸形1次服藥50mg或25mg/日X2~3次即可Lancet,2004,363:169

致畸性最危險的時期是孕3~8周現在是6頁\一共有65頁\編輯于星期三

反應停導致的海豹胎畸形外周神經病？現在是7頁\一共有65頁\編輯于星期三反應停的作用機理

神經效應：類似于巴比妥類藥物，與前額睡眠中樞激活有關抗血管新生效應：抑制由bFGF誘導的血管新生，上調VEGF的表達，抑制內皮粘附分子VCAM和E選擇素的表達免疫調節活性：抑制TNF-產生，調節多種IL和粘附分子的表達，促進Th免疫反應的轉換現在是8頁\一共有65頁\編輯于星期三對反應停藥效與不良反應的新認識藥效：抗血管形成（抗腫瘤）不良反應：鎮靜（困倦）藥效：鎮靜（止吐）不良反應：抗血管形成（致畸）Lancet,2004,May29,363:1802-1811現在是9頁\一共有65頁\編輯于星期三作用機制抑制TNF-α合成抑制炎性因子IL-1、6、8和12的生成協同刺激T細胞特異性免疫應答增強自然殺傷細胞的細胞毒作用抑制內皮細胞增殖直接抗腫瘤活性現在是10頁\一共有65頁\編輯于星期三反應停的適應癥

FDA批準的適應癥

中重度紅斑結節型麻風皮膚反應MM

文獻支持的腫瘤與AIDS適應癥

難治性多發性骨髓瘤難治性慢性移植物抗宿主病

AIDS相關性惡液質

AIDS相關性皮膚粘膜潰瘍

潛在的腫瘤學應用

AIDS相關性Kaposi肉瘤漿細胞白血病多種晚期實體瘤（乳腺、前列腺、黑色素瘤等）現在是11頁\一共有65頁\編輯于星期三反應停的禁忌癥

孕婦及準備妊娠的婦女

對反應停過敏的患者

不伴有慢性GVHD的異基因骨髓移植的受者

中毒性表皮壞死患者現在是12頁\一共有65頁\編輯于星期三ANKYLOSINGSPONDYLITIS

TNFa的作用TNFa是對AS各方面均有影響的強有力的細胞因子TNF

主要由單核細胞和巨噬細胞產生TNF

對AS炎癥和破壞過程起主要作用阻滯TNF可引起其它促炎細胞因子（IL-1,IL-6和IL-8）水平下降ChoyEHS,PanayiGS.N

EnglJMed.2001;344:907–916.

FeldmannMetal.AnnRheumDis.2000;59(suppl1):i119–i122.

FeldmannMetal.AnnuRevImmunol.1996;14:397–440.現在是13頁\一共有65頁\編輯于星期三

治療AS的常用DMARDsSSZ,MTX沙利度胺（反應停，Thalidomide）帕米膦酸鹽（Pamidronate）生物制劑抗TNF-單克隆抗體（類克，阿達木單抗）可溶性TNF-受體融合蛋白（益賽普，

Enbrel）現在是14頁\一共有65頁\編輯于星期三反應停治療難治性AS現在是15頁\一共有65頁\編輯于星期三反應停治療難治性AS

HuangF,etal.ArthritisRheum(ArthritisCareRes),2002,47(3):249-254開放研究，為期一年，隨訪1年對常規治療6個月無效ESR/CRP水平明顯升高HLA-B27陽性，已生育的男性患者病情活動，疼痛、僵硬明顯50mg/晚，每2周增加50mg，直至200mg/晚，允許增加至300mg現在是16頁\一共有65頁\編輯于星期三反應停治療難治性AS

HuangF,etal.ArthritisRheum(ArthritisCareRes),2002,47(3):249-254共評價13項指標的改善情況80%的AS患者對反應停治療有應答，50%的患者4/7主要療效指標改善>50%ESR/CRP水平明顯下降雖可部分患者疼痛消失，但未能使病情完全緩解抑制的基因包括：TNF-，IL-1，MIP-1,MIP-2，c-jun,MAL，OX40ligand現在是17頁\一共有65頁\編輯于星期三反應停治療前后BASDAI變化疲乏程度頸、背與髖部疼痛的程度頸、背與髖部以外的關節疼痛與腫脹程度觸壓痛的程度晨僵程度晨僵時間020406080100Months(用藥后各評價點均有統計學顯著性）03161215停藥現在是18頁\一共有65頁\編輯于星期三反應停治療前后BASFI變化020406080100136Months穿襪子

向前彎腰夠高處物品從椅子起身從地板起身不需扶物直立爬12~15級臺階看自己的頸部參加耗體能的活動從事全職工作或家務12150Stopthalidomide(用藥后各評價點均有統計學顯著性）現在是19頁\一共有65頁\編輯于星期三

反應停治療前后晨僵時間的變化現在是20頁\一共有65頁\編輯于星期三反應停對軀體與脊柱總體疼痛的影響現在是21頁\一共有65頁\編輯于星期三01000200030004000attoMofTNFalphatranscripts136MonthsofthalidomidetreatmentRT-PCR對cDNA陣列結果的驗證TNFalphatranscripts(N=10,10and5respectivelyfor1,3and6months)現在是22頁\一共有65頁\編輯于星期三主要不良反應10例出現輕度困倦7例表現為口干3例頭皮屑增多4例一過性ALT增高2例一過性鏡下血尿1例一過性指尖刺痛、麻木現在是23頁\一共有65頁\編輯于星期三沙利度胺展望抗TNF作用肯定，可作為抗TNF-制劑的替代與補充優勢：經濟、方便、增加感染與腫瘤機會相對小不足：療效不如抗TNF-制劑、不良反應、反跳EULAR2006年會上，P.

Woo教授指出，反應停的安全性足以在JIA和其他風濕病中使用SFDA已批準AS新適應癥的臨床研究，將為關節炎的治療提供更多的選擇現在是24頁\一共有65頁\編輯于星期三反應停在常見風濕性疾病的

皮膚、粘膜病變中的應用

現在是25頁\一共有65頁\編輯于星期三目前反應停在風濕病治療方面的文獻較少的可能原因對藥物副作用的擔憂/恐懼國外對適應證的嚴格掌握

FDA-麻風性皮膚結節紅斑；MM獲得藥物相對困難藥物價格昂貴（國外）生物制劑的應用現在是26頁\一共有65頁\編輯于星期三反應停對皮膚粘膜病變的治療SLE皮肌炎/DM的皮損皮膚血管炎白塞病-口腔潰瘍現在是27頁\一共有65頁\編輯于星期三在紅斑狼瘡中的應用概況1975年BarbaRubio等首先報告反應停對盤狀紅斑狼瘡有顯著療效本藥對亞急性皮膚型紅斑狼瘡有相似的療效。它尤其適用于局部使用皮質類固醇激素和口服氯喹無效的嚴重病例。Mifsud等認為盤狀紅斑狼瘡用400毫克/日的開始量效果較好，國內報道用200毫克/日已足夠某些病例只需100毫克/日，皮損明顯好轉后遞減劑量至50—100毫克/日，或每日、隔日服25—50毫克的維持量，連續服用3—5個月或更長。部分患者于減量后皮損發作時，一旦增量又能被控制。一般在服藥1周內開始臨床改善，多數病例在3周至2個月內皮損消退，個別患者可長達6個月后才完全消退。現在是28頁\一共有65頁\編輯于星期三反應停用法：100mg/d睡前服用，有效后減至50mg/d.評判標準：無效；部分有效（減少〉50）；完全有效現在是29頁\一共有65頁\編輯于星期三結果60(92.3%)病人完全有效3(4.6%)病人部分有效.2例(3.1%)lupusprofundus無效緩解時間2-12周；平均7周。最小劑量50mg/隔日.28病人停用藥物—神經病變的癥狀現在是30頁\一共有65頁\編輯于星期三副作用現在是31頁\一共有65頁\編輯于星期三現在是32頁\一共有65頁\編輯于星期三神經病變的分析出現神經病變的中位時間為9.5月(平均20.43),1-176月.25(89.2%)病人—感覺異常2例(7.1%)感覺過敏8(28.5%)抽痛0例肌力異常感覺異常的部位：11(39.3%)–下肢；5(17.9%)–上肢；12(42.8%)–上下肢.現在是33頁\一共有65頁\編輯于星期三神經受累的分析20(71.4%)單純感覺異常3(11.7%)單純運動神經累及5(17.9%)混合型.18例(64.3%)停藥10周后完全緩解；6(21.4%)部分緩解4例(14.3%)無變化.現在是34頁\一共有65頁\編輯于星期三神經損害的相關因素分析有和無神經損害兩組間在病程、年齡、用藥的時間/劑量均無差異現在是35頁\一共有65頁\編輯于星期三反應停對SLE皮損的療效初步觀察分組：組1：SLE復發主要表現為皮損在原有治療不變的基礎上（PC/PMC）加用反

應停50mg/d組2：頑固性皮損新發或復發活動性SLE伴有皮損經激素+HCQ+細胞毒藥物*（根據器官的累及而

不同）治療2月仍有明顯的皮損激素的減量根據病情加用反應停50-75mg/d現在是36頁\一共有65頁\編輯于星期三結果組1：10/11完全緩解（起效8例/1月；2例/2月）

；1/11部分緩解組2：12/16例完全緩解；2例部分緩解；2例無效副作用：8例便秘；4例口周麻木；2例足部襪套樣感覺；無運動神經病變結論：小劑量的反應停對SLE的新發皮疹或對常規治療反應不良的患者有效；副作用較文獻報道的低現在是37頁\一共有65頁\編輯于星期三皮肌炎的皮損的研究現在是38頁\一共有65頁\編輯于星期三反應停對DM/ADM皮損的療效初步觀察入組:9例DM/CADM經激素和細胞毒藥物治療2月后仍有明顯的皮損的患者反應停：50mg/d觀察時間：2；4；8；12指標：皮損的改善：皮損的變化無變化；部分緩解（〉50%）；完全緩解現在是39頁\一共有65頁\編輯于星期三結果9例患者面部皮疹：完全緩解9例胸背部：9例中有5例有胸背部皮疹，5例中4例完全緩解；1例部分緩解手部皮疹（指端和關節伸側面）：7例有手部皮損，2例完全緩解；4例部分緩解；1例無效。起效時間：約4W現在是40頁\一共有65頁\編輯于星期三副作用：2例便秘；1例口周麻木結論：反應停對DM/ADM的皮損/頑固性皮損有確切的療效，療效起效快現在是41頁\一共有65頁\編輯于星期三對復發性口瘡的治療反應停是近代治療本病的最有效的藥物，不同類型的患者可采用不同的劑量：輕型用100毫克/日，控制癥狀后減為50毫克/日，連服1-3個月；嚴重型開始用300毫克/日，病情控制后減為100毫克/日，連用1-3個月。一般輕型者在一周內損傷消失，嚴重者1個月內痊愈。反應停不僅能迅速控制病情，而且還能控制復發。現在是42頁\一共有65頁\編輯于星期三在白塞病中的應用Mascaro(1979)首先報告用反應停100毫克/日治療18例白塞氏病的嚴重復發性潰瘍有效。Snylan等相繼報告22例完全型白塞病，其中8例病程在10年以上并曾用各種藥物治療無效，采用反應停400毫克/日連服5日，以后200毫克/日服15-60日。作者根據治療結果指出：反應停對本病的口腔和生殖器潰瘍愈合迅速，并能使復發時間延長或復發表現減輕，且常能自行消退現在是43頁\一共有65頁\編輯于星期三上海交通大學附屬瑞金醫院皮膚科鄭捷沙利度胺在白塞病治療中的應用

現在是44頁\一共有65頁\編輯于星期三目的觀察沙利度胺對白塞病尤其是復發性口腔潰瘍的治療效果方法2002.1-2007.3瑞金醫院符合1990年國際組織制定的白塞病診斷標準現在是45頁\一共有65頁\編輯于星期三方法

低劑量(75mg/d)臨睡前口服潑尼松

75mg/d1～2w50mg/d2～8w25mg/d4～12w25mg/biw25mg/w……現在是46頁\一共有65頁\編輯于星期三

評估

發作頻率

口腔潰瘍愈合時間

最長緩解期

潰瘍個數現在是47頁\一共有65頁\編輯于星期三結果口腔潰瘍愈合時間口潰持續時間減少現在是48頁\一共有65頁\編輯于星期三結果每次發作的潰瘍個數減少；無潰瘍發作的間期延長現在是49頁\一共有65頁\編輯于星期三治療前后的口潰頻率現在是50頁\一共有65頁\編輯于星期三不良反應便秘：6乏力：6神經毒性：2抑郁狀態：1嘴干：4低血壓：1加重銀屑病癥狀：1現在是51頁\一共有65頁\編輯于星期三erythemanodosun-likelesions現在是52頁\一共有65頁\編輯于星期三小結對SLE；BD；DM等常見的皮疹有效起效快小劑量有效神經病變的發生率較國外報道的低現在是53頁\一共有65頁\編輯于星期三沙利度胺治療難治性復發性多軟骨炎5例

北京朝陽醫院風濕免疫科李路玲鄭毅現在是54頁\一共有65頁\編輯于星期三編性年臨床表現

沙利度胺治療號別齡耳鼻喉/氣管/支氣管眼關節劑量療程病情副作用

(歲)(mg/d)(月)(好轉)1男46

+

-+++1008√

無2男38

+-+++15012√

無3男43

+-+-+15010√

頭暈4男41++++-15018√

無5男39+++-+1004√

無5男4152535100-150...51病例介紹現在是55頁\一共有65頁\編輯于星期三編

HGBPLTESRCRP動脈pO2氣管壁增厚號前后前后前后前后前后/狹窄

(g/L)(×109/L)(mm/h)(mg/dl)不吸氧(mmHg)(肺CT)194

151623158119712.1＜0.16085.9

無進展21411242511462010

＜0.1＜0.161.991.1

無進展3111

148373

266116140.290.266582

無進展49212041523075134.380.387189.6無進展512412837030523150.230.1983.793

無進展病例介紹現在是56頁\一共有65頁\編輯于星期三許多免疫性疾病均有促炎癥因子TNF-α的異常表達,且多伴血管炎表現,是沙利度胺治療的理論依據。沙利度胺在風濕病治療中的應用硬皮病Crohn病肺間質疾病……沙利度胺紅斑狼瘡白塞病復發性口腔潰瘍血清陰性脊柱關節病類風濕關節炎成人Still病現在是57頁\一共有65頁\編輯于星期三復發性多軟骨炎沙利度胺沙利度胺復發性多軟骨炎？沙利度胺VS復發性多軟骨炎現在是58頁\一共有65頁\編輯于星期三TNF-α

討論IL-1抑制COX-2抑制氧化損傷復發性多軟骨炎免疫調節沙利度胺×現在是59頁\一共有65頁\