體外循環中肝素涂層管道應用的進展[關鍵詞] 體外循環 肝素涂層管道綜述健康訊:盧 蓉，范慧敏（綜述），劉中民（審校）（同濟大學附屬東方醫院心胸外科，上海20XX20） 最好的血液相容表面莫過于血管內皮細胞。有研究表明，微血管內皮細胞表面存在著肝素樣分子和其他生物活性物質，可防止局部血栓形成。如能把肝素結合在人工材料的表面，有可能使人工材料部分模擬人體血管內皮功能，避免血栓的形成，增加人工材料的生物相容性。1963年Gott等［1］首次采用離子結合方式將肝素與合成材料結合，以增加人工血管的抗血栓特性。此后人們發現肝素涂層材料可有效提高聚合材料的生物相容性，從而減輕術后全身炎癥反應。1肝素涂層材料的原理與構造離子結合方式是利用肝素本身含有大量負電荷，用陽離子表面活性劑或含有陽離子的聚合物涂抹于材料表面，通過電荷來吸附肝素分子。目前市場上的DurafloII表面（BaxterHealthcareCorp，BentleyLaboratoriesDivition，Irvine,Calif.）即是采用離子結合方式。共價結合方式是通過特殊共價鍵使肝素分子結合于材料表面。使用碳化二亞胺把肝素連接到水解聚甲基丙烯酸甲酯上； 肝素再通過戊二醛以共價鍵結合在聚乙烯醇上。共價鍵結合需要特殊的化學反應， 把肝素結合到聚合材料表面。對CPB用品來說，每個部分材料的表面均需獨立地進行肝素涂層。此種方法可使肝素活性降低，隨使用時間延長逐漸損耗，在某些情況下可能導致設備表面物理性損害。其可能的原因是肝素作為一種粘多糖在共價鍵結合的過程中活性常發生改變。目前市售Carmeda生物活性表面（CarmedaBioActiveSurface,Carmeda,Stockholm,Sweden，CBAS）即是采用共價結合方式。 物理結合方式 是用肝素分子與聚合材料混合， 在血液接觸面緩慢釋放肝素分子， 達到抗血栓形成的作用。 結合方式的評價 從現有的報道來看，共價鍵結合的材料性能可能更好一些。研究發現，與DurafloII相比，CBAS能顯著降低常溫CPB中組織纖溶酶原激活物，補體及白細胞激活也明顯減少［2-4］。Moen等［3］研究了兩種表面對血液激活的影響。與CBAS組相比，DurafloII組乳鐵蛋白及MPO的釋放明顯增加；且前者TCC形成及白細胞激活最少。關于肝素涂層管道（heparin-coatedcircuits,HCC ）對術后結果的影響，研究表明， Carmeda組在術后拔管時間、住院時間和節約費用方面都顯著低于 Duraflo II組［5］。Ovrum等報道［6］在常規冠狀動脈搭橋術中減少全身肝素用量， 使用這兩種類型管道，均有良好臨床效果，但兩者相比并無明顯差異。 2 肝素涂層管道的臨床應用初期臨床應用中僅能在膜肺上涂抹肝素。單純應用肝素涂層膜肺（ HCO）可減輕纖維蛋白原、凝血因子XII和高分子激肽原消耗，減少血漿補體C3a和游離血紅蛋白水平，并且不影響氣體交換［7］。目前已有完全肝素涂層的CPB管道、氧合器、過濾器、插管等，使得正確評價和臨床應用肝素涂層管道成為可能。人們最初使用HCC主要是為了減少肝素用量以便于減少術后失血及需血量。研究表明肝素本身可以引起纖溶和血小板的功能障礙［8］，這些副作用是劑量依賴性的；肝素-魚精蛋白復合物可以通過經典途徑激活補體［9］。應用肝素涂敷管道是減少肝素用量的唯一方法，從而有效地減少肝素和魚精蛋白帶來的副作用。對于HCC時肝素減量問題，目前尚無統一意見，然而多數作者認為使用 HCC時減少全身肝素用量是安全的。 肝素用量 關于采用小劑量全身肝素化的肝素涂層管道（LSH-HCC）時的肝素用量及 ACT時間，各家報道不一。肝素劑量在 1~/kg之間，ACT時間在150~280s之間［10-15］。 qvrum等［12］在CPB中所用標準為：（1）LSH-HCC：肝素：100IU/kg；ACT>250s；（2）全劑量全身肝素化的肝素涂層管道（FSH-HCC）：肝素：400IU/kg；ACT>480s。Seggesser等［16，17］所用的標準為：（1）FSH-HCC：體內肝素用量為300IU/mg；預充液內為5000IU/L；ACT>480s；（2）LSH-HCC：體內肝素用量為100IU/mg；預充液內為1000IU/L；ACT>180s。 臨床研究 研究結果表明，肝素涂層管道可減少病人術后失血和庫血用量［ 16,18］，縮短拔管時間［30］，在減少肝素用量時更明顯［15-17］。應用小劑量肝素化的 HCC時，能抑制補體激活［11,13］，使粒細胞激活減少［19］，對纖維蛋白原、D-二聚體、b-TG及血小板計數等方面的影響與FSH無差異［18］；并能明顯減少心律失常發生率［ 32,33］。病人在ICU停留時間及住院時間縮短，住院費用減少［ 15］。從而抵消了使用 HCC增加的費用。在兒童，HCC時病人術后中心體溫明顯下降［29］，與減少IL-6與循環中補體水平，降低炎癥反應有關［34］。也有報道肝素涂層管道可減輕冠脈搭橋對病人術后認知能力的損害，可能因為減少白細胞粘附聚集于腦血管床 ［37］。Ranuci等［38］比較了鼓泡式氧合肺、常規膜肺和肝素涂沫膜肺的效果。 結果表明，肝素涂沫膜肺可以減輕肺的功能失常。 Hamada等［43］報道冠狀動脈搭橋手術中肝素管道與去白細胞濾器同時使用能減輕炎癥反應和肺功能的損害。 Jansen［42］研究認為，抑肽酶預充的HCC管道明顯減少病人在 ICU停留時間，降低并發癥的發生率，減少住院費用。qvrum等［14］觀察到LSH-HCC組的β-TG及TAT復合物在CPB結束時明顯低于標準劑量組，PF1,2、纖維蛋白原、D-二聚體及血漿纖溶酶-抗纖溶酶復合體各組無差別；認為與FSH-HCC相比，LSH-HCC并不增加血栓形成的機會，小劑量全身肝素化的HCC是安全的。對于凝血酶來說，目前所用小劑量肝素在允許的范圍內；標準劑量肝素對凝血系統沒有任何有益的影響。有學者對高危病人術中使用 HCC進行評價［40］。并以ICU停留時間、術后住院時間及是否出現嚴重并發癥作為評價術后病人整體情況的指標。從全組病人或MV組病人來看，HCC均明顯改善了這些指標。McCarthy［41］探討再次心臟手術病人使用HCC能否改善臨床結局。結果表明，使用HCC沒有出現任何副作用；需要大量輸血的病人明顯減少，再次換瓣病人在ICU需血量明顯減少。對急、重癥病人，抗凝禁忌癥的患者、不能脫機的病人需要長期機械性循環輔助者及使用ECMO者，可考慮使用肝素涂層管道，減少甚至不使用肝素進行轉流，有望獲得成功［20,25］。 也有臨床效果不明顯的報道［ 14,35,36］。不同肝素涂層管道對臨床影響并無差異［6,12］。Steinberg［］研究發現HCC對QS/Qt沒有影響，可能的原因是預充液中加了蛋白質，后者在CPB之前可以沖刷掉大部分包被的肝素。也有報道認為再次手術HCC時并不能改善臨床進程。并指出為使HCC更有利，需采取以下措施：減少肝素用量，避免心包積血回輸［28］。一些學者批評減少肝素用量，認為這可以增加凝血酶形成和纖維蛋白微栓的危險［26］。Cheung等［27］報道HCC時使用1mg/kg的肝素可見心內凝塊形成。Muehrcke等［28］在不進行全身肝素化而使用HCC行生命支持時，也發現心內普遍有血凝塊形成。很明顯需要進一步研究以確定使用 HCC的最安全措施。 LSH-HCC時應注意的事項許多的研究表明，在臨床上應用小劑量肝素HCC是有效的和安全的。然而應當注意其局限性［31］。應當確認那些ATIII缺乏和血液呈高凝狀態者，術中避免血液瘀滯，避免應用那些對凝血機制的平衡有影響的藥物，所有這些對避免術后出現并發癥是非常重要的。 Segesser