藥物不良反應(yīng)及上市后監(jiān)測(cè)詳解演示文稿當(dāng)前1頁(yè)，總共112頁(yè)。（優(yōu)選）藥物不良反應(yīng)及上市后監(jiān)測(cè)當(dāng)前2頁(yè)，總共112頁(yè)。當(dāng)前3頁(yè)，總共112頁(yè)。1956-1961年，歐美等國(guó)使用“反應(yīng)停”治療妊娠反應(yīng)導(dǎo)致海豹樣畸胎1萬(wàn)多例，死亡5000多人。

當(dāng)前4頁(yè)，總共112頁(yè)。被反應(yīng)停奪去胳膊的孩子們當(dāng)前5頁(yè)，總共112頁(yè)。當(dāng)前6頁(yè)，總共112頁(yè)。當(dāng)前7頁(yè)，總共112頁(yè)。當(dāng)前8頁(yè)，總共112頁(yè)。當(dāng)前9頁(yè)，總共112頁(yè)。藥物不良反應(yīng)定義藥物不良反應(yīng)（AdverseDrugReaction，ADR）一般是指在正常用量和用法情況下。由于藥物或藥物相互作用，在預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理功能時(shí)所發(fā)生意外的、與防治目的無關(guān)的不利或有害的反應(yīng)。包括副作用、毒性作用、后遺效應(yīng)、過敏反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)和特異性遺傳素質(zhì)等。當(dāng)前10頁(yè)，總共112頁(yè)。藥物不良事件

(AdverseDrugEvent，ADE)某種藥品在治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件，但該事件并不一定與該藥品有因果關(guān)系。當(dāng)前11頁(yè)，總共112頁(yè)。嚴(yán)重不良事件或者嚴(yán)重不良反應(yīng)

1)

導(dǎo)致死亡2)

危及生命3)

需要住院治療或者長(zhǎng)期不能出院4)

持續(xù)性地功能障礙5)先天性畸形或者生殖異常

當(dāng)前12頁(yè)，總共112頁(yè)。未曾遇見／尚未備案的藥物不良事件

未曾遇見的藥物不良事件是指在新藥臨床試驗(yàn)過程中所出現(xiàn)的；以前尚未觀察到的藥物不良事件。對(duì)于上市藥物，藥品生產(chǎn)廠家已經(jīng)建立了藥物的安全檔案。同時(shí)，藥品生產(chǎn)廠家必須持續(xù)的記錄在產(chǎn)品的上市使用過程中所出現(xiàn)的不良事件。尚未備案的藥物不良反應(yīng)是指在藥品生產(chǎn)廠家的藥物安全檔案中尚未收錄的藥物不良事件。

當(dāng)前13頁(yè)，總共112頁(yè)。臨床藥理學(xué)的主要職能承擔(dān)新藥的評(píng)價(jià)與老藥的再評(píng)價(jià)，促進(jìn)新藥的研究和發(fā)展對(duì)藥物不良反應(yīng)進(jìn)行調(diào)查和監(jiān)測(cè)承擔(dān)臨床藥理學(xué)教學(xué)和培訓(xùn)提供臨床藥理服務(wù)與指導(dǎo)臨床合理用藥，如開展治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）；協(xié)助臨床醫(yī)生制訂藥物治療方案；進(jìn)行臨床藥理會(huì)診向衛(wèi)生行政部門發(fā)揮咨詢作用當(dāng)前14頁(yè)，總共112頁(yè)。新藥臨床試驗(yàn)I期（PhaseI）臨床試驗(yàn)本期為在人體上進(jìn)行新藥試驗(yàn)的起始期，包括：*藥物耐受性試驗(yàn)（Tolerance）*藥物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)（Pharmacokinetics）*生物利用度試驗(yàn)（Bioavailability）此期確定可用于臨床的安全有效劑量和合理的給藥方案當(dāng)前15頁(yè)，總共112頁(yè)。II期(PhaseII)臨床試驗(yàn)：本期對(duì)新藥療效、適應(yīng)癥和不良反應(yīng)進(jìn)行考察，通過隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)新藥的安全有效性作出確切評(píng)價(jià)。III期(PhaseIII)臨床試驗(yàn)：本期為擴(kuò)大臨床試驗(yàn)，在多數(shù)醫(yī)院或全國(guó)范圍內(nèi)進(jìn)行，目的是在較大范圍內(nèi)對(duì)新藥的療效、適應(yīng)癥、不良反應(yīng)和藥物相互作用等進(jìn)行評(píng)價(jià)。IV期（PhaseIV）臨床試驗(yàn)：本期的目的是對(duì)已在臨床廣泛應(yīng)用的新藥進(jìn)行社會(huì)性考察，著重于新藥的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。當(dāng)前16頁(yè)，總共112頁(yè)。臨床藥學(xué)的主要任務(wù)參與合理用藥；治療藥物監(jiān)測(cè)；藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)；藥物信息的收集和咨詢服務(wù)；藥物相互作用和配伍研究；臨床藥代動(dòng)力學(xué)和生物利用度研究；新制劑及新劑型的研究。當(dāng)前17頁(yè)，總共112頁(yè)。《藥品注冊(cè)管理辦法》（試行）第七十三條

監(jiān)測(cè)期內(nèi)的新藥，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)經(jīng)常考察生產(chǎn)工藝、質(zhì)量、穩(wěn)定性、療效及不良反應(yīng)等情況，每年向所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局報(bào)告。

有關(guān)藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用或者檢驗(yàn)、監(jiān)督的單位發(fā)現(xiàn)新藥有嚴(yán)重質(zhì)量問題、嚴(yán)重的或者非預(yù)期的不良反應(yīng)，必須及時(shí)向省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局報(bào)告。當(dāng)前18頁(yè)，總共112頁(yè)。第七十四條

省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局對(duì)于新藥有嚴(yán)重質(zhì)量問題、嚴(yán)重的或者非預(yù)期的不良反應(yīng)，應(yīng)當(dāng)立即組織調(diào)查，并報(bào)告國(guó)家藥品監(jiān)督管理局。

第七十五條

藥品生產(chǎn)企業(yè)不按規(guī)定履行新藥監(jiān)測(cè)期責(zé)任的，省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局應(yīng)當(dāng)責(zé)令其改正。當(dāng)前19頁(yè)，總共112頁(yè)。藥品再注冊(cè)申報(bào)資料項(xiàng)目3．五年內(nèi)藥品臨床使用情況及不良反應(yīng)情況總結(jié)。3．藥品進(jìn)口銷售五年來臨床使用及不良反應(yīng)情況的總結(jié)報(bào)告。當(dāng)前20頁(yè)，總共112頁(yè)。當(dāng)前21頁(yè)，總共112頁(yè)。藥物不良反應(yīng)的分型A型ADR（量變型異常）：是由于藥物的藥理作用增強(qiáng)所致，其特點(diǎn)是可以預(yù)測(cè)，通常與劑量有關(guān)，停藥或減量后癥狀很快減輕后消失，發(fā)生率高，但死亡率低。通常包括副作用、毒性作用、后遺效應(yīng)、繼發(fā)效應(yīng)等。當(dāng)前22頁(yè)，總共112頁(yè)。B型ADR

(質(zhì)變型異常)：是與正常藥理作用完全無關(guān)的一種異常反應(yīng)，一般很難預(yù)測(cè)，常規(guī)毒理學(xué)篩選不能發(fā)現(xiàn)，發(fā)生率低，但死亡率高。B型不良反應(yīng)有可分為藥物異常性和病人異常性兩種。特異性遺傳素質(zhì)反應(yīng)、藥物過敏反應(yīng)、以及致癌、致畸、致突變作用歸屬于B型不良反應(yīng)。藥物不良反應(yīng)的分型當(dāng)前23頁(yè)，總共112頁(yè)。當(dāng)前24頁(yè)，總共112頁(yè)。當(dāng)前25頁(yè)，總共112頁(yè)。ADRs發(fā)生的機(jī)理

A型ADRs1.藥代動(dòng)學(xué)原因:藥物吸收、分布、 與大分子結(jié)合、代謝、排泄等；2.靶器官、靶組織敏感性增強(qiáng)。

B型ADRs:包括藥物異常性和病人異常性。1.藥物異常性:藥物有效成份分解、藥物的添加劑、增溶劑、 及化學(xué)合成中產(chǎn)生的雜質(zhì)等所引起的作用。2.病人異常性:主要與病人的特異性遺傳素質(zhì)有關(guān)。 如:紅細(xì)胞G6PD缺乏所致溶血性貧血、惡性高熱及血紫質(zhì)病當(dāng)前26頁(yè)，總共112頁(yè)。影響藥物經(jīng)胃腸道吸收的因素藥物的制劑*可影響生物利用度病人方面*吸收環(huán)境的PH*胃排空時(shí)間*腸內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間*胃腸道的吸收表面積*胃腸道的血流量*胃腸道的病理狀態(tài)當(dāng)前27頁(yè)，總共112頁(yè)。在胃腸中共存的物質(zhì)*藥物相互作用*食物藥物本身的藥代動(dòng)力學(xué)特征*腸內(nèi)細(xì)菌對(duì)藥物的代謝*腸壁和肝臟對(duì)藥物的首過代謝影響藥物經(jīng)胃腸道吸收的因素當(dāng)前28頁(yè)，總共112頁(yè)。影響藥物分布的因素心排出量(對(duì)局部血流量的影響)；藥物穿透細(xì)胞膜的難易。當(dāng)前29頁(yè)，總共112頁(yè)。利多卡因及其兩個(gè)活性代謝產(chǎn)物MEGX和GX在急性心肌梗死病人中的半衰期血漿半衰期（小時(shí)）觀察對(duì)象當(dāng)前30頁(yè)，總共112頁(yè)。藥物與大分子結(jié)合與血漿蛋白結(jié)合：在血循環(huán)中，藥物與血漿蛋白結(jié)合的多少對(duì)藥效及不良反應(yīng)均有顯著影響。與組織結(jié)合：常為引起A型不良反應(yīng)的原因之一，如四環(huán)素和新形成的骨螯合，產(chǎn)生四環(huán)素-鈣正磷酸鹽絡(luò)合物，在新生兒可引起骨生長(zhǎng)抑制及幼兒牙齒變色及畸形等。當(dāng)前31頁(yè)，總共112頁(yè)。腎臟排泄嬰兒、老人、低血容量休克患者和腎病患者，由于腎小球?yàn)V過減少，主要經(jīng)腎消除的藥物或代謝物的排泄變慢，血漿半衰期延長(zhǎng)，易產(chǎn)生A型不良反應(yīng)。當(dāng)前32頁(yè)，總共112頁(yè)。腎功能不良時(shí)某些藥物的半衰期(h)當(dāng)前33頁(yè)，總共112頁(yè)。有些藥物可經(jīng)腎小管分泌排出，如兩種藥物分泌機(jī)理相同，則合并用藥時(shí)可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制，使其中一個(gè)藥物的排泄減慢，而產(chǎn)生A型不良反應(yīng)。當(dāng)前34頁(yè)，總共112頁(yè)。腎功能不全者,在應(yīng)用經(jīng)腎排泄的藥物時(shí)必須根據(jù)其濾過能力來調(diào)整用藥量或盡量避免使用。例如：腎功能輕度衰竭：氯磺丙脲、氨基糖苷類抗生素、四環(huán)素、萬(wàn)古霉素、頭孢唑啉等。腎功能中度衰竭：乙酰唑胺、乙酰水楊酸、地高辛、普羅卡因酰胺、胰島素、吩噻嗪類、氨芐青霉素、環(huán)磷酰胺、氨甲喋呤、甲基多巴、眠爾通、利眠寧、撲癲酮、磺胺異惡唑等。腎功能嚴(yán)重衰竭：應(yīng)用任何經(jīng)腎排泄的藥物時(shí)，都必須慎重考慮。當(dāng)前35頁(yè)，總共112頁(yè)。藥物代謝在人體，外源性化合物主要在肝內(nèi)進(jìn)行代謝，分為兩個(gè)過程即先進(jìn)行氧化、還原或者水解，形成極性化合物，然后再進(jìn)行葡萄糖醛酸結(jié)合、乙酰化或甲基化等。當(dāng)前36頁(yè)，總共112頁(yè)。氧化反應(yīng)是體內(nèi)最重要的代謝反應(yīng)，許多藥物都是經(jīng)氧化作用而代謝的。藥物的氧化速率主要取決于基因遺傳。因此有很大的個(gè)體差異，有些藥物能誘導(dǎo)或抑制另一些藥物的氧化作用，從而使這些藥物的代謝加速或減慢，產(chǎn)生A型不良反應(yīng)。當(dāng)前37頁(yè)，總共112頁(yè)。具有酶誘導(dǎo)作用的藥物如：巴比妥類苯妥英鈉安替匹林保泰松強(qiáng)力霉素灰黃霉素利福平水合氯醛等當(dāng)前38頁(yè)，總共112頁(yè)。乙醇和單胺類（兒茶酚胺如去甲腎上腺素、腎上腺素；酪胺、苯乙胺）主要經(jīng)由肝微粒體單胺氧化酶（MAO）氧化代謝。單胺氧化酶抑制劑（MAOI）能抑制上述藥物的氧化代謝而在體內(nèi)蓄積，產(chǎn)生A型藥物不良反應(yīng)。當(dāng)前39頁(yè)，總共112頁(yè)。乙酰化是許多藥物如磺胺類、異煙肼、普魯卡因酰胺和肼苯噠嗪等在體內(nèi)滅活的重要代謝途徑。乙酰化速度受遺傳因子控制，并呈多型性(Polymorphism)。可表現(xiàn)為快型乙酰化和慢型乙酰化兩種類型。當(dāng)前40頁(yè)，總共112頁(yè)。

（KalowW，1982）

我國(guó)資料:中國(guó)人慢乙酰化者為25.6%（都本業(yè)1981）乙酰化速率的人種差異當(dāng)前41頁(yè)，總共112頁(yè)。快型乙酰化屬常染色體顯性遺傳，而慢型乙酰化者主要由于體內(nèi)缺乏乙酰化酶，消除藥物速度比其他人慢，易引起A型不良反應(yīng)。當(dāng)前42頁(yè)，總共112頁(yè)。異煙肼在體內(nèi)的消除主要取決于肝臟對(duì)它的乙酰化能力和速度異煙肼肝N-乙酰化轉(zhuǎn)移酶（原形）腎排泄乙酰異煙肼（無活性）當(dāng)前43頁(yè)，總共112頁(yè)。口服異煙肼一次劑量后：快型乙酰化者：血漿半衰期為45-100分鐘血藥濃度為1g/ml;慢型乙酰化者：血漿半衰期為2-4.5小時(shí)血藥濃度為4-5g/ml如長(zhǎng)期服用異煙肼，則：快型乙酰化者：約為3%病人患多發(fā)性外周神經(jīng)炎慢型乙酰化者：約有23%病人患多發(fā)性外周神經(jīng)炎舉例當(dāng)前44頁(yè)，總共112頁(yè)。CH3CNCNOHOHNCOHNH2COOHNCOHNH2CH3(異煙肼)乙酰化(乙酰異煙肼)(水解)(乙酰肼)肝細(xì)胞變性和壞死當(dāng)前45頁(yè)，總共112頁(yè)。女性，24歲，患結(jié)核性胸膜炎，開始治療采用異煙肼、鏈霉素、對(duì)氨基水楊酸等。因仍持續(xù)高熱，又加用了常規(guī)劑量的利福平。六天后病人出現(xiàn)黃疸、煩躁譫妄等癥狀，又加用苯巴比妥和水合氯醛，最后病人死亡。經(jīng)肝穿刺病檢發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞廣泛變性壞死。這很可能是由于利福平、苯巴比妥、水合氯醛等三種藥物具有藥酶誘導(dǎo)作用，促使異煙肼加速代謝為肝臟毒性很強(qiáng)的乙酰肼。病例當(dāng)前46頁(yè)，總共112頁(yè)。有些藥物A型不良反應(yīng)是由于靶器官敏感性增強(qiáng)而引起的。實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)表明，個(gè)體間受體的敏感性可受其他藥物的影響。如：乙諾酮本身并無抗凝作用。但如與華法令合用，由于前者增加華法令對(duì)肝臟受體部位的親和力，是抗凝作用增強(qiáng)而產(chǎn)生A型不良反應(yīng)。引起藥物不良反應(yīng)的藥效動(dòng)力學(xué)機(jī)制當(dāng)前47頁(yè)，總共112頁(yè)。 隨著新藥的不斷開發(fā)，藥物安全性的重要意義日益突出，藥源性疾病已引起人們的高度重視。國(guó)外早在60年代后期進(jìn)行藥物不良反應(yīng)流行病學(xué)調(diào)查研究，并已形成體系，藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)已成為藥物流行病學(xué)的主要內(nèi)容。當(dāng)前48頁(yè)，總共112頁(yè)。

國(guó)外報(bào)道，因ADR急診入院者占3-5%，其中約30%再發(fā)生；17-36%的住院病人經(jīng)歷一次ADR。在1986年，美國(guó)FDA證實(shí)在26,753份ADR報(bào)告中，24%是嚴(yán)重的，其中18%導(dǎo)致住院，6%死亡；美國(guó)估計(jì)有14萬(wàn)人死于ADR，為死因的第四位。且因ADR導(dǎo)致醫(yī)療費(fèi)用增加幾十億。當(dāng)前49頁(yè)，總共112頁(yè)。藥物上市后監(jiān)測(cè)(PMS)的必要性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的局限性臨床試驗(yàn)的局限性當(dāng)前50頁(yè)，總共112頁(yè)。上市前臨床試驗(yàn)的缺陷主要表現(xiàn)試驗(yàn)對(duì)象少，時(shí)間短，因此不可能探測(cè)到不很常見的不良反應(yīng)和長(zhǎng)期使用過程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)；大多數(shù)臨床試驗(yàn)有選擇性，病人病情不很復(fù)雜；試驗(yàn)限制在特定人群。當(dāng)前51頁(yè)，總共112頁(yè)。ADR監(jiān)測(cè)系統(tǒng)PMS是指為獲得藥品上市后有關(guān)有效性與安全性方面的資料而進(jìn)行的研究。ADRs監(jiān)測(cè)是其主要的內(nèi)容。藥物上市后ADRs的監(jiān)測(cè)就是發(fā)現(xiàn)上市前未能發(fā)現(xiàn)的ADRs，確定已知ADRs的發(fā)生率，探尋不良反應(yīng)的易發(fā)因素，進(jìn)行危險(xiǎn)性的評(píng)價(jià)和深入研究，以達(dá)防治目的。當(dāng)前52頁(yè)，總共112頁(yè)。各國(guó)建立ADR監(jiān)測(cè)制度簡(jiǎn)介1877年英國(guó)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)正式報(bào)告氯仿可因抑制呼吸而導(dǎo)致死亡；1960年美國(guó)實(shí)行ADR監(jiān)測(cè)制度；WHO于1963年提出報(bào)告要求；1963年日本開始實(shí)行ADR監(jiān)測(cè)制度；1970年WHO正式設(shè)立國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)合作中心，由世界醫(yī)學(xué)組織聯(lián)合會(huì)（CIMOS）組織；亞洲的日本、泰國(guó)、印尼已加入了WHO的國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)中心；越南國(guó)內(nèi)已建立ADR報(bào)告制度，并已申請(qǐng)加入WHO監(jiān)測(cè)中心；印度、菲律賓、斯里蘭卡已在國(guó)內(nèi)進(jìn)行全國(guó)性ADR監(jiān)測(cè)試點(diǎn)工作多年。我國(guó)此工作起步晚：1984年由上醫(yī)大在上海9所醫(yī)院開始試點(diǎn)；1988年由衛(wèi)生部主持在上海、北京兩地正式試點(diǎn)；1989年進(jìn)行了擴(kuò)大試點(diǎn)，同年11月在北京正式成立國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心。當(dāng)前53頁(yè)，總共112頁(yè)。ADRs監(jiān)測(cè)范圍有關(guān)新藥的任何可疑的不良反應(yīng)；明顯影響病人治療的可疑不良反應(yīng)；引起病人死亡或危及生命的可疑藥物不良反應(yīng)；導(dǎo)致病人住院或延長(zhǎng)住院期的可疑藥物不良反應(yīng)；導(dǎo)致明顯喪失勞動(dòng)力的可疑藥物不良反應(yīng)；導(dǎo)致增加住院費(fèi)用或調(diào)查費(fèi)用的可疑藥物不良反應(yīng)；引起罕見的或尚未有過報(bào)道的可疑藥物不良反應(yīng)；婦女妊娠期，服用藥物和引起畸胎的詳細(xì)情況;可疑的藥物相互作用當(dāng)前54頁(yè)，總共112頁(yè)。藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)方法1.自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)(Spontaneousreportingsystem)2.醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(Intensivehospitalmonitoringsystem)3.病例對(duì)照研究(Casecontrolstudy)4.隊(duì)列研究(Cohortstudy)5.記錄聯(lián)接(Recordedlinkage)例如：牛津記錄聯(lián)接處方事件監(jiān)測(cè)當(dāng)前55頁(yè)，總共112頁(yè)。自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)當(dāng)前56頁(yè)，總共112頁(yè)。黃卡系統(tǒng)(Yellowcardsystem) 英國(guó)1964年由藥物安全委員會(huì)(Thecommitteeonthesafetyofmedicine，CSM)負(fù)責(zé)成立藥物不良反應(yīng)登記處，印有統(tǒng)一表格給醫(yī)生，如發(fā)現(xiàn)可疑的藥物不良反應(yīng)就填寫呈報(bào)，此即“黃卡系統(tǒng)”。當(dāng)前57頁(yè)，總共112頁(yè)。當(dāng)前58頁(yè)，總共112頁(yè)。當(dāng)前59頁(yè)，總共112頁(yè)。藍(lán)卡系統(tǒng)(Bluecardsystem)澳大利亞藥物評(píng)價(jià)委員會(huì)(AustralianDrugEvaluationCommittee，ADEC)于1963年成立，對(duì)藥物的安全性和有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)，1964年要求醫(yī)生報(bào)告可疑的藥物不良反應(yīng)，其統(tǒng)一表格為藍(lán)色即“藍(lán)卡系統(tǒng)”。當(dāng)前60頁(yè)，總共112頁(yè)。當(dāng)前61頁(yè)，總共112頁(yè)。當(dāng)前62頁(yè)，總共112頁(yè)。自發(fā)呈報(bào)的基本作用 自發(fā)呈報(bào)的基本作用是發(fā)現(xiàn)ADR信號(hào)。盡管呈報(bào)的ADR報(bào)告沒有詳盡的因果關(guān)系判斷，但基于這樣一種假設(shè)：如果某藥品確實(shí)會(huì)產(chǎn)生某ADR，只要可疑即報(bào)，則在國(guó)家ADR中心或全球ADR中心必然會(huì)收到大量有關(guān)該藥物的該ADR的報(bào)告，當(dāng)報(bào)告累計(jì)多了到一定程度，則強(qiáng)烈提示該藥物會(huì)引起該ADR，其一一對(duì)應(yīng)之因果關(guān)系自然明了。當(dāng)前63頁(yè)，總共112頁(yè)。自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng) 自發(fā)呈報(bào)是藥物上市后ADR監(jiān)測(cè)最簡(jiǎn)單也是最常用的形式，至今仍是PMS最重要的方法之一。ADR報(bào)告表王XX，男，69歲鹽酸利多卡因當(dāng)前64頁(yè)，總共112頁(yè)。優(yōu)點(diǎn)：監(jiān)測(cè)范圍廣，參與人員多不受時(shí)間、空間限制是ADR的主要信息源缺點(diǎn)：自發(fā)呈報(bào)最大的缺陷是漏報(bào)不能計(jì)算ADR的發(fā)生率報(bào)告的隨意性易導(dǎo)致資料偏差如：過度歸因（over-ascertainment）低歸因（under-ascertainment）自發(fā)呈報(bào)的優(yōu)缺點(diǎn)當(dāng)前65頁(yè)，總共112頁(yè)。自發(fā)呈報(bào)在ADR監(jiān)測(cè)中的地位

自發(fā)呈報(bào)可以極早地發(fā)現(xiàn)潛在的ADR問題的信號(hào)，形成假說，使藥物不良反應(yīng)得到早期警告；對(duì)于罕見ADR的發(fā)現(xiàn)，自發(fā)呈報(bào)是唯一可行的方式，因此該方法可稱得上是發(fā)現(xiàn)任何藥物罕見的、新的、發(fā)生在特殊人群中的以及和其它藥合用引起的ADR最經(jīng)濟(jì)的方式，在藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中占有極其重要的地位，在今后相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)期里，仍將是ADR監(jiān)測(cè)的主要方式，當(dāng)務(wù)之急是提高醫(yī)務(wù)人員對(duì)此的充分認(rèn)識(shí)和責(zé)任感。當(dāng)前66頁(yè)，總共112頁(yè)。醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(Hospitalintensivemonitoring)

醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)是指在一定的時(shí)間（數(shù)月或數(shù)年）、一定的范圍內(nèi)對(duì)某一醫(yī)院或某一地區(qū)內(nèi)所發(fā)生的ADR及藥物利用進(jìn)行詳細(xì)記錄，以探討ADR的發(fā)生規(guī)律，既可是病人源性或藥物源性的集中監(jiān)測(cè)，也可是專科性集中監(jiān)測(cè)。當(dāng)前67頁(yè)，總共112頁(yè)。醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)的優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn):可計(jì)算ADR的發(fā)生率并探討其危險(xiǎn)因素資料詳盡，數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可靠缺點(diǎn)：數(shù)據(jù)代表性較差、缺乏連續(xù)性費(fèi)用較高，其應(yīng)用受到一定限制當(dāng)前68頁(yè)，總共112頁(yè)。病例對(duì)照研究

(CaseControlStudies)

病例對(duì)照研究將患有某種疾病的病例與未患有某疾病的對(duì)照組進(jìn)行比較的研究，其目的是為了找出兩組對(duì)先前的藥物暴露的差異。即在人群中患有擬研究的疾病，患者組（病例組）同沒有患那種疾病的人群（對(duì)照組）相比較，研究前者是否擁有假說因素的比例更高。在藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中，擬研究的疾病為懷疑藥物引起的不良反應(yīng)，假說因素則是可疑藥物。可疑藥物是在病例組的暴露率與對(duì)照組比較，如果兩者在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有意義說明它們相關(guān)。當(dāng)前69頁(yè)，總共112頁(yè)。

母親孕期服用己烯雌酚與女兒陰道腺癌的相關(guān)關(guān)系，即是Herbst等通過病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)的。陰道腺癌很罕見且通常發(fā)生在50歲以上的婦女，但是在1966-1967年美國(guó)的VincentMemorialHospital竟發(fā)現(xiàn)有7例陰道腺癌發(fā)生于15—22歲的女性，因此引起了注意并進(jìn)行了病例對(duì)照研究。除該醫(yī)院發(fā)現(xiàn)的7例外，另加其他醫(yī)院1例共8例。每個(gè)病例選4個(gè)對(duì)照。母親孕期服用己烯雌酚與女兒陰道腺癌的相關(guān)關(guān)系當(dāng)前70頁(yè)，總共112頁(yè)。在收集資料時(shí)，考慮到許多可疑因素，如母親的年齡、是否吸煙、孕期子宮出血、是否有流產(chǎn)史、哺乳、孕期X線接觸史、是否服用雌激素等，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患該癥的8個(gè)病例中有7個(gè)母親在懷孕早期服用過己烯雌酚，而32例對(duì)照中無1例使用，檢驗(yàn)結(jié)果有非常顯著的差異性。另對(duì)懷疑早期子宮出血及流血史者的分析，也都與服用己烯雌酚有關(guān)，而其他方面差異均無顯著性。這樣早孕服藥與陰道腺癌的關(guān)系就明確了。當(dāng)前71頁(yè)，總共112頁(yè)。病例對(duì)照研究

（己烯雌酚與陰道腺癌的相關(guān)性）

a+b+c+d（40）b+d（32）a+c（8）合計(jì)c+d（33）d（32）c（1）-a+b（7）b（0）a（7）+合計(jì)對(duì)照病例藥物當(dāng)前72頁(yè)，總共112頁(yè)。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析P=(a+b)!*(c+d)!*(a+c)!*(b+d)!a!*b!*c!*d!=7!*33!*8!*32!=4.29*10E-7

7!*0!*1!*32!*40!P=0.0000004291當(dāng)前73頁(yè)，總共112頁(yè)。隊(duì)列研究(CohortStudy)

隊(duì)列研究是將樣本分為兩個(gè)組，一組為暴露于某藥物的患者，另一組為不暴露于該藥物的患者，進(jìn)行觀察，驗(yàn)證其結(jié)果的差異，即不良事件的發(fā)生率或療效。一般分為前瞻性調(diào)查和回顧性調(diào)查，前者在藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中較常用，前瞻性調(diào)查是從現(xiàn)在時(shí)點(diǎn)起，對(duì)固定人群的觀察。英國(guó)西米替丁的上市后監(jiān)測(cè)是個(gè)典型的例子。該藥1976年在英國(guó)上市，1978年開始進(jìn)行上市后監(jiān)測(cè)。當(dāng)前74頁(yè)，總共112頁(yè)。隊(duì)列研究(CohortStudy)在英國(guó)4個(gè)地區(qū)共有9928個(gè)使用西米替丁病人和9351個(gè)對(duì)照者的資料。大多數(shù)對(duì)象都能被隨訪一年以上。在此期間，住院或死亡都有記錄，這不僅能對(duì)西米替丁不良反應(yīng)概貌有所了解，又能對(duì)遲發(fā)性藥物不良反應(yīng)進(jìn)行研究。通過分析結(jié)果，不支持西米替丁治療能誘發(fā)胃癌，也不認(rèn)為西米替丁本身能使患者的死亡率增加。當(dāng)前75頁(yè)，總共112頁(yè)。記錄聯(lián)接（Recordedlinkage）人的一生中，發(fā)生于個(gè)人的事件都有檔案并儲(chǔ)存于許多地方，例如出生，死亡，婚姻，住院情況和處方等。通過這一獨(dú)特方式把各種信息聯(lián)接起來，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)與藥物有關(guān)的事件，即記錄聯(lián)接。記錄聯(lián)接是藥物不良反應(yīng)一種比較好的方法，計(jì)算機(jī)的應(yīng)用更有利于記錄聯(lián)接的實(shí)施。當(dāng)前76頁(yè)，總共112頁(yè)。（1）牛津記錄聯(lián)接研究開始于1962年，參加的人群4萬(wàn)多人，從1974年起，用于藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，通過分析，揭示許多藥物與疾病間的關(guān)系在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著差異，以此形成假說，為進(jìn)一步研究提供重要依據(jù)。記錄聯(lián)接的典型實(shí)例當(dāng)前77頁(yè)，總共112頁(yè)。（2）處方事件監(jiān)測(cè)（Prescriptioneventmonitoring，PEM）英國(guó)實(shí)行全民公費(fèi)醫(yī)療，病人憑醫(yī)生處方去藥房取藥，藥房把處方交給政府的”處方計(jì)價(jià)局”(Prescriptionpricingauthority，PPA)由PPA向藥房付款，同時(shí)PPA根據(jù)藥物安全小組（Drugsurveillanceresearchunit，DSRU）的要求，挑出有關(guān)的處方復(fù)印后交給DSRU儲(chǔ)存，如果在ADR報(bào)告方面發(fā)現(xiàn)某種藥物問題值得深入調(diào)查時(shí)，就向開過該藥處方的醫(yī)生發(fā)出調(diào)查（綠卡），詢問病人用過該藥后的情況。

紅色報(bào)警卡（Redalertcard）由DSRU發(fā)給開業(yè)醫(yī)生，如果發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的或威脅生命的可疑ADR時(shí)，應(yīng)立即填表。當(dāng)前78頁(yè)，總共112頁(yè)。PEM的操作流程DSRU決定是否監(jiān)測(cè)新藥獲準(zhǔn)上市通知PPA挑出此藥的全部處方用藥的病人及處方醫(yī)生的詳細(xì)資料被送到DSRU郵寄綠卡給醫(yī)生資料輸入到計(jì)算機(jī)綠卡返回到DSRU資料分析，形成PEM報(bào)告隨訪感興趣的，如：孕婦、死亡原因嚴(yán)重的、懷疑為ADR的病人當(dāng)前79頁(yè)，總共112頁(yè)。PEM在藥物不良反應(yīng)法監(jiān)測(cè)中的地位

在英國(guó)，PEM是上市后藥物監(jiān)測(cè)（PMS）的一重大進(jìn)展，是黃卡系統(tǒng)的有益補(bǔ)充，尤其是在1988年后，通過一系列改進(jìn)，使新藥首次處方的時(shí)間與收到綠卡的滯后時(shí)間大為縮短，從而可使新藥潛在的嚴(yán)重ADR損失大為減少，在今后相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，PEM仍是對(duì)新藥最行之有效的監(jiān)測(cè)方法之一。歐盟目前正考慮將PEM推廣至整個(gè)歐盟成員國(guó)家。當(dāng)前80頁(yè)，總共112頁(yè)。最近，有將處方事件監(jiān)測(cè)與醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)優(yōu)點(diǎn)結(jié)合起來的綜合性醫(yī)院藥物監(jiān)測(cè)(Comprehensivehospitaldrugmonitoring)，也即住院病人的藥物不良反應(yīng)事件監(jiān)測(cè)(EventmonitoringofADRininpatients)，具有獨(dú)到之處，研究結(jié)果表明，所開發(fā)的事件監(jiān)測(cè)系統(tǒng)可定量分析住院病人的藥物不良反應(yīng)的發(fā)生情況，隨著病人資料的積累，可用于研究住院病人的藥物安全性及其療效。當(dāng)前81頁(yè)，總共112頁(yè)。藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的社會(huì)性與國(guó)際合作

藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)已成為全社會(huì)共同關(guān)心的話題。1997年9月由WHO藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心組織，在意大利Erice舉行的拓展藥物警戒學(xué)有效交流國(guó)際會(huì)議上，發(fā)布了《Erice藥物安全信息交流宣言》（TheEriceDeclarationonCommunicatingDrugSafetyInformation)。當(dāng)前82頁(yè)，總共112頁(yè)。當(dāng)前83頁(yè)，總共112頁(yè)。《Erice藥物安全信息交流宣言》

(TheEriceDeclarationonCommunicatingDrugSafetyInformation)

“藥物安全性的監(jiān)測(cè)、評(píng)價(jià)和交流是有關(guān)公共健康的事宜，具有深遠(yuǎn)的意義，取決于所有相關(guān)人員，包括：衛(wèi)生從業(yè)人員、研究人員、高等院校、新聞媒體、制藥廠商、藥品監(jiān)督員、消費(fèi)者(病人)、政府及國(guó)際性組織的整體合作與責(zé)任。該事宜需要具有較高的科學(xué)、倫理及職業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和道德準(zhǔn)則來規(guī)范協(xié)調(diào)。藥物利弊的不確定性必須告知公眾并加以闡明，基于藥物利弊不確定性的決策和行動(dòng)，在考慮了社會(huì)現(xiàn)實(shí)后，從科學(xué)和臨床兩方面公之于眾。”當(dāng)前84頁(yè)，總共112頁(yè)。特別值得一提的是，美國(guó)已著手對(duì)兒童、青少年進(jìn)行藥物使用及安全性教育，早在1995年，美國(guó)藥典（theUnitedStatesPharmacopoeia，USP）成立了一個(gè)兒童與藥品的顧問小組，發(fā)布了兒童及青少年有關(guān)藥物的10條指導(dǎo)原則，代表了USP的政府立場(chǎng)（Positionstatement）。對(duì)少年兒童的藥物使用及安全性教育當(dāng)前85頁(yè)，總共112頁(yè)。與藥物有關(guān)人員的職責(zé)

病人/消費(fèi)者1.消費(fèi)組織告知病人藥物的合理使用2.對(duì)特定病人提供信息衛(wèi)生從業(yè)人員1.獨(dú)立收集信息并發(fā)表2.具有批判意識(shí)政府及藥品監(jiān)督部門1.提供信息（藥品通報(bào)、處方集、毒物中心）2.立法職責(zé)當(dāng)前86頁(yè)，總共112頁(yè)。

新聞媒體1.關(guān)注事件后果2.在公之于眾前核查事件的真實(shí)性3.堅(jiān)持本行的職業(yè)規(guī)范4.避免在藥品促銷中作為藥商的代言人高等醫(yī)藥院校課程教育中應(yīng)包括以下內(nèi)容:1.臨床試驗(yàn)的合理解釋2.利益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估3.合理用藥4.與病人的溝通與交流5.臨床藥理/藥學(xué)人員的培訓(xùn)制藥廠商1.按照法規(guī)做廣告及促銷2.不做虛假推廣3.臨床試驗(yàn)是為獲取信息而非促銷4.為醫(yī)務(wù)人員及公眾提供最新的藥物信息與藥物有關(guān)人員的職責(zé)當(dāng)前87頁(yè)，總共112頁(yè)。WHO藥物不良反應(yīng)合作中心WHO國(guó)際藥物合作中心(WHOCollaborationCenterforInternationalDrugMonitoring),簡(jiǎn)稱烏普薩拉監(jiān)測(cè)中心(UppsalaMonitoringCenter),成立于己于1968年,1978年搬遷到瑞典的Uppsala市。是一全球性的藥物安全性組織，共設(shè)三個(gè)部門即內(nèi)務(wù)部，外務(wù)部和研究開發(fā)部。全部工作人員20名（2000年4月），主要為醫(yī)生，藥師和計(jì)算機(jī)程序員。經(jīng)過30多年的發(fā)展，該中心從成立初的10個(gè)國(guó)家，到目前（2002年12月）已有70個(gè)正式成員國(guó)（Participatingcountries）和6個(gè)副成員國(guó)（Associatemembercountries），覆蓋世界范圍約90%的人口，在世界范圍形成藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的國(guó)際網(wǎng)絡(luò)。當(dāng)前88頁(yè)，總共112頁(yè)。當(dāng)前89頁(yè)，總共112頁(yè)。當(dāng)前90頁(yè)，總共112頁(yè)。烏普薩拉監(jiān)測(cè)中心的主要功能(1)建立ADR警戒網(wǎng)：通過和各參加國(guó)的密切合作，匯總?cè)虻腁DR信息，分析、反饋、發(fā)出ADR警告信號(hào)。(2)建立ADR報(bào)告的數(shù)據(jù)庫(kù)：目前的數(shù)據(jù)庫(kù)中儲(chǔ)存著約二百萬(wàn)份藥物不良反應(yīng)或藥物不良事件，并且以每年二十萬(wàn)份的速度遞增。當(dāng)前91頁(yè)，總共112頁(yè)。(3)情報(bào)咨詢、出版ADR刊物：每周平均有4-5次數(shù)據(jù)庫(kù)查詢；出版的刊物有：信號(hào)

(SIGNAL)

不定期出版新到總部的ADR分析結(jié)果；藥物不良反應(yīng)通訊(AdverseReactionNewsletter)全球藥物安全信息的摘要和總結(jié)；烏普薩拉報(bào)告（UpsalaReport）藥物警戒學(xué)方面的活動(dòng)、產(chǎn)品信息、服務(wù)等。烏普薩拉監(jiān)測(cè)中心的主要功能當(dāng)前92頁(yè)，總共112頁(yè)。當(dāng)前93頁(yè)，總共112頁(yè)。(4)建立不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)庫(kù)(AdverseReactionTerminology)和藥物詞典(DrugDictionary)：ADR術(shù)語(yǔ)庫(kù)半數(shù)已經(jīng)過5年的積累，有英、法、德、西班牙、葡萄牙語(yǔ)5種版本。藥物詞典目前（1997年3月）包含：34000條藥物專利名、21300條藥物名、12800條復(fù)方藥物名、7900條化學(xué)物名，每年以500條藥物名的速度在增加。烏普薩拉監(jiān)測(cè)中心的主要功能當(dāng)前94頁(yè)，總共112頁(yè)。TheUppsalaMonitoringCenterStoraTorget3，S-75320Uppsala，Sweden烏普薩拉監(jiān)測(cè)中心的通訊及網(wǎng)站地址當(dāng)前95頁(yè)，總共112頁(yè)。WHO藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心正式成員國(guó)（ParticipatingCountries）共70個(gè)國(guó)家：ARMENIA(2001)AUSTRALIA(1968)AUSTRIA(1991)BELGIUM(1977)ARGENTINA(1994)BRAZIL(2001)BULGARIA(1975)CANADA(1968)CHILE(1996)CHINA(1998)COSTARICA(1991)CROATIA(1992)CUBA(1994)CYPRUS(2000)CZECHREPUBLIC(1992)DENMARK(1968)EGYPT(2001)ESTONIA(1998)FIJI(1999)FINLAND(1974)FRANCE(1986)GERMANY(1968)GHANA(2001)GREECE(1990)HUNGARY(1990)ICELAND(1990)INDIA(1998)INDONESIA(1990)IRAN(1998)IRELAND(1968)ISRAEL(1973)ITALY(1975)JAPAN(1972)KOREA,REPOF(1992)（截止2002年12月）當(dāng)前96頁(yè)，總共112頁(yè)。LATVIA(2002)MACEDONIA(2000)MALAYSIA(1990)MEXICO(1999)MOROCCO(1992)NETHERLANDS(1968)NEWZEALAND(1968)NORWAY(1971)OMAN(1995)PERU(2002)PHILIPPINES(1995)POLAND(1972)PORTUGAL(1993)ROMANIA(1976)RUSSIA(1998)SINGAPORE(1993)SLOVAKIA(1993)SOUTHAFRICA(1992)SPAIN(1984)SRILANKA(2000)SWEDEN(1968)SWITZERLAND(1991)TANZANIA(1993)THAILAND(1984)TUNISIA(1993)TURKEY(1987)UKRAINE(2002)UNITEDKINGDOM(1968)URUGUAY(2001)U.S.A.(1968)VENEZUELA(1995)VIETNAM(1999)YUGOSLAVIA(2000)ZIMBABWE(1998)WHO藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心正式成員國(guó)(續(xù))當(dāng)前97頁(yè)，總共112頁(yè)。副成員國(guó)是指那些具有較強(qiáng)的藥物警戒學(xué)研究能力但未被正式承認(rèn)的國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心的國(guó)家共8個(gè)國(guó)家：BAHRAINBELARUSKYRGYZSTANNETHERLANDSANTILLESMOLDOVAPAKISTANWHO藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心副成員國(guó)（AssociateMemberCountries）（截止2002.12）當(dāng)前98頁(yè)，總共112頁(yè)。當(dāng)前99頁(yè)，總共112頁(yè)。來自中國(guó)、新加坡、泰國(guó)、越南、菲律賓、孟加拉、斯里蘭卡、沙特、斐濟(jì)、約旦、印度尼西亞、馬來西亞、烏干達(dá)、贊比亞和澳大利亞的1