內容艾諾寧產品介紹艾諾寧在AML（Non-APL）的臨床應用艾諾寧在APL的臨床應用1伊達比星的臨床應用3/7/2023產品

急性白血病慢性白血病淋巴瘤（NHL）其他AMLALLAPLCMLCLL濾泡性淋巴瘤套細胞淋巴瘤毛細胞白血病復發難治AML伊達吡星√√√

√氟達拉濱

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√克拉屈濱

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√√√√為適應癥√為非適應癥2伊達比星的臨床應用3/7/2023艾諾寧

：新一代蒽環類藥物BermanE,etal.Blood1991;77(8):1666-1674.柔紅霉素艾諾寧獨特的化學結構柔紅霉素的蒽環結構4位的甲氧基移除，使艾諾寧抗腫瘤活性和親脂性增強。3伊達比星的臨床應用3/7/2023艾諾寧：作用機制艾諾寧為細胞周期非特異性的細胞毒藥物嵌入DNA雙鏈的堿基間，斷開DNA雙螺旋結構，抑制DNA聚合酶和核酸合成，抑制DNA鏈的延伸、復制和轉錄，細胞死亡；抑制DNA拓撲異構酶Ⅱ，促使DNA鏈斷裂，使細胞停留在細胞周期的G2期，DNA裂解，細胞凋亡。4伊達比星的臨床應用3/7/2023藥理學和藥代動力學優勢抗腫瘤活性強，作用時間長伊達比星和其代謝產物（伊達比星醇）有同樣的抗腫瘤活性，兩者抗瘤活性均強于柔紅霉素1。伊達比星醇有更長的半衰期，長達72小時3,在體內抗腫瘤作用時間長。降低原發耐藥導致的誘導治療失敗體外試驗表明：和DNR相比，耐藥細胞對伊達比星顯示較低程度的交叉耐藥。臨床研究證明：伊達比星可以顯著降低初治AML原發耐藥的發生2。可以透過血腦屏障，進入中樞神經系統伊達比星醇可穿過血腦屏障4，治療CNSL。1、AmesMM,SpreaficoF.Leukemia1992;6(Suppl1):70-75.2、BermanE,McBrideM.Blood1992;79:3267-32733、產品說明書;4、JoelMetal.CancerResearch1990;50:6525-65285伊達比星的臨床應用3/7/2023對CCRF-CEM的生長抑制率（%）對CCRF-CEM的DNA破壞率（%）伊達比星及代謝產物均有抗腫瘤活性AmesMM,SpreaficoF.Leukemia1992;6(Suppl1):70-75.伊達比星伊達比星代謝物*柔紅霉素阿霉素代謝物柔紅霉素代謝物阿霉素100806040200百分比10014.352.12.11.23.30.90.1CCRF-CEM人類白血病細胞株1001001006伊達比星的臨床應用3/7/2023BermanE,McBrideM.Blood1992;79:3267-3273.CEM：淋巴細胞敏感細胞株；CEM-VBL：淋巴細胞耐藥細胞株HL-60：髓細胞敏感細胞株；HL-60/RV+：髓細胞耐藥細胞株淋巴細胞白血病細胞株髓細胞白血病細胞株IDAIDADNRDNRIDAIDADNRDNRCEM-VBLCEMHL-60/RV+HL-60100806040200ControlGrowth%伊達比星對多藥耐藥細胞作用7伊達比星的臨床應用3/7/2023BermanE,McBrideM.Blood1992;79:3267-3273.顯著降低AML病人的原發耐的機率MSKCC研究US多中心研究SEG研究IDADNRP值IDADNRP值IDADNRP值入組606097111103106完全緩解48(80%)35(58%).00568(70%)65(59%).0874(69%)63(55%).08原發耐藥8(13%)21(35%).0066(6%)22(20%).00413(13%)26(25%).038伊達比星的臨床應用3/7/2023ArcamoneF,CancerResearch1985;45:5995-5999.靜脈注射伊達比星15mg/m2后的平均血漿濃度伊達比星伊達比星代謝產物血漿濃度（ng/ml）5010511482436487296小時代謝產物半衰期時間更長9伊達比星的臨床應用3/7/2023CCSG研究顯示，伊達比星靜脈注射后18-30小時，腦脊液中伊達比星與伊達比星活性代謝產物的藥物檢出率分別為9.5%和95.2%JoelMetal.CancerResearch1990;50:6525-6528代謝產物可穿過血腦屏障9.5%95.2%n=21腦脊液中藥物檢出率%伊達比星伊達比星代謝產物伊達比星醇10080604020010伊達比星的臨床應用3/7/2023內容艾諾寧產品介紹艾諾寧在AML（Non-APL）的臨床應用艾諾寧在APL的臨床應用11伊達比星的臨床應用3/7/2023法國ALFA-9801研究患者來源：1999年12月-2006年9月間入組的478例50-70歲的初發非M3的AML患者(中位年齡60歲)，比較3種不同化療方案DNR、IDA3、IDA4的療效第一組柔紅霉素80mg/m2d1-3阿糖胞苷200mg/m2d1-7第二組伊達比星12mg/m2d1-3阿糖胞苷200mg/m2d1-7第三組伊達比星12mg/m2d1-4阿糖胞苷200mg/m2d1-7鞏固第一療程柔紅霉素80mg/m2d1阿糖胞苷1g/m2BIDd1-4鞏固第一療程伊達比星12mg/m2d1阿糖胞苷1g/m2BIDd1-4鞏固第二療程柔紅霉素80mg/m2d1-2阿糖胞苷1g/m2BIDd1-4鞏固第二療程伊達比星12mg/m2d1阿糖胞苷1g/m2BIDd1-4第1次隨機分組+挽救治療CRCRCR無后續治療rIL-2維持第2次隨機分組PautasC,etal.JClinOncol2010;28(5):808-814.12伊達比星的臨床應用3/7/2023伊達比星方案比大劑量柔紅療效更好13伊達比星的臨床應用3/7/2023AML92研究化療流程圖（芬蘭白血病研究組）研究方案特點誘導治療和鞏固治療都使用伊達比星進行治療鞏固治療多次中大劑量的阿糖胞苷聯合化療對327例非移植患者進行10年生存隨訪KoistinenP,etal.EurJHaematol2007;78(6):477-486.*<60歲初治患者伊達比星12mg/m2IVD1,3,5巰基嘌呤75mg/m2POBIDD1(-7)-9初始原發AML患者中位年齡48(16-65)歲(N=327)阿糖胞苷50mg/m2IV推注D1100mg/m2IV滴注D1(-7)-9伊達比星8mg/m2IVD6-8阿糖胞苷1.5g(1.0g)/m2IVBIDD1-5**米托蒽醌12mg(8mg)/m2IVD2-5依托泊苷100mg/m2IVD1-4阿糖胞苷1.0g(0.5g)/m2IVBIDD1-4安吖啶115mg/m2IVD1-5阿糖胞苷3.0g/m2BIDD1-2伊達比星8mg/m2IVD6-8阿糖胞苷1.5g(1.0g)/m2IVBIDD1-5第1療程誘導治療第2療程*第3療程第4療程第5療程*如第1療程達到CR則視第2療程為鞏固治療，如第1療程未達到CR則視第2療程為再次誘導治療**首輪87例患者接受阿糖胞苷2.0g(1.5g)/m2治療[括號中為≥56歲患者的劑量]14伊達比星的臨床應用3/7/2023誘導治療結果Koistinenetal,EJH,2007,0902-444115伊達比星的臨床應用3/7/2023OS（1）Koistinenetal,EJH,2007,0902-4441未移植202例病人中位生存時間：2.2年5年生存率：43％，10年生存率：37%16伊達比星的臨床應用3/7/2023OS（2）Koistinenetal,EJH,2007,0902-4441P=NS5年生存率10年生存率＜60歲患者45%38%≥60歲患者39%31%17伊達比星的臨床應用3/7/2023Sweden研究是一個開放的、多中心、非隨機對照的單臂前瞻性臨床研究，為同期瑞典進行的最大規模的AML臨床研究患者來源：1997年1月～2003年6月間入組的279例初發的非M3的AML患者，中位年齡51歲（18～60歲）；涉及瑞典的18家醫院和4家骨髓移植中心；覆蓋全國一半人口，約350萬；入組患者占同期AML患者的77%。研究目的：以標準IA方案誘導治療AML，按危險分層進行大劑量Ara-C聯合方案鞏固及干細胞移植，長期隨訪療效數據。Sweden研究EurJHaematol2009;83(2):99-107.18伊達比星的臨床應用3/7/2023Sweden研究WahlinA,etal.EurJHaematol2009;83(2):99-107.原發/繼發AML患者(N=279)中位年齡：51歲(18-60歲)IA方案伊達比星12mg/m2/d×3阿糖胞苷200mg/m2/d×7高危：安吖啶100mg/m2/dD2、4阿糖胞苷3g/m2BIDD1、3、5安吖啶150mg/m2/d×5阿糖胞苷100mg/m2/d×7依托泊苷110mg/m2/d×5未CRCR中低危：阿糖胞苷3g/m2BIDD1-3、5-6伊達比星8mg/m2/d×3+阿糖胞苷800mg/m2/d×3+依托泊苷150mg/m2/d×3高危：阿糖胞苷3g/m2BIDD1-3、5-6中低危：安吖啶100mg/m2/dD2、4阿糖胞苷3g/m2BIDD1、3、5鞏固治療第1療程鞏固治療第2療程鞏固治療第3療程誘導治療中位隨訪期：90(61–137)個月入組患者中93%為中高?；颊逤R19伊達比星的臨床應用3/7/2023伊達比星方案的總緩解率高達80%WahlinA,etal.EurJHaematol2009;83(2):99-107.20伊達比星的臨床應用3/7/2023214年總生存率伊達比星的臨床應用3/7/2023伊達比星方案是高緩解率和高生存率的保障不同年齡段、不同危險程度，伊達比星經多個國際臨床驗證，CR率均≥80%多個國際多中心臨床研究證實標準劑量的伊達比星CR率≥

80%22伊達比星的臨床應用3/7/2023小結—AML（Non-APL）伊達比星全程治療AML緩解率高、生存率高藥物作用機制證實，伊達比星是更具優勢的蒽環類藥物；伊達比星全程治療AMLCR率可達82%，5年OS43%，10年OS可達37%；相對于柔紅霉素，伊達比星的累積心臟毒性風險低；NCCN指南和《急性髓系白血病中國診療指南》推薦：伊達比星用于AML一線治療。23伊達比星的臨床應用3/7/2023艾諾寧定位：AML全程治療的關鍵藥物誘導治療首選艾諾寧足劑量一個療程鞏固治療至少再使用艾諾寧足劑量一個療程維持治療（第五療程）建議使用艾諾寧足劑量一個療程24伊達比星的臨床應用3/7/2023內容艾諾寧產品介紹艾諾寧在AML（Non-APL）的臨床應用艾諾寧在APL的臨床應用25伊達比星的臨床應用3/7/2023艾諾寧＋全反式維甲酸(ATRA)

APL(M3)的最佳治療26伊達比星的臨床應用3/7/2023APL的臨床特征①早幼粒細胞漿內充滿異常顆粒②常伴有出血傾向，發生率達72%～94%，嚴重者出現

DIC；③90%的患者出現特異性染色體t（15；17）（q22；q12）

改變；④對化療敏感，但早期死亡率高，尤其在細胞毒藥物化

療時，約有10%～20%患者死于出血；⑤維A酸誘導APL細胞分化，砷劑誘導細胞凋亡；⑥持續緩解時間較長，是可治愈的惡性疾病。27伊達比星的臨床應用3/7/20232000年以“誘導分化+伊達比星”研究結論成為國際

公認的個體化分層治療的標準PETHEMA協作組(LPA96)和GIMEMA協作組(AIDA0493)聯合研究顯示：初始白細胞和血小板計數不同的患者，生存數據存在顯著差異。自2000年聯合研究結果公布后，后續LPA99/2005和AIDA2000研究，以APL2000等所有研究均依據此標準進行分層治療。并成為NCCN指南的分層標準SanzMA,etal.Blood2000;96:1247-1253.NCCNGuidelineTMAcuteMyeloidLeukemiaGuidelineVersion2.2011.28伊達比星的臨床應用3/7/2023為什么要按危險度分層治療LPA96PFSEFSaccordingtopresentingWBCcount高WBC患者復發率高LPA96_Blood_199929伊達比星的臨床應用3/7/2023低危中危高危WBC（×109/L）≤10≤10＞10PLT（×109/L）＞40≤40不定JointStudyofPETHEMAandGIMEMA

SanzMA,etal.Blood2000;96:1247依據什么標準進行分層治療30伊達比星的臨床應用3/7/2023LPA96不分層與LPA99分層治療的比較LPA96和LPA99誘導治療均采用AIDA方案（ATRA+IDA）LPA96沒有根據危險度進行分層鞏固治療LPA99根據患者危險度分層，加大了伊達比星用藥劑量62.5%MTZ（米托蒽醌）在鞏固中僅有1個療程，且在LPA99中未加量，其余2個療程中IDA加量，說明設計方案時，研究者對IDA長期生存優勢的信心。Blood.2004;103:1237LPA993年隨訪Blood.2008;112:3130LPA995年隨訪31伊達比星的臨床應用3/7/2023LPA96、LPA99的DFS與CIR的比較LPA99中3年累計復發率（CIR）和無病生存率（DFS）分別為9%和88%。這一結果優于LPA96研究的結果（P值分別為0.02及0.03）Blood.2004;103:1237LPA993年隨訪Blood.2008;112:3130LPA995年隨訪32伊達比星的臨床應用3/7/2023加大IDA劑量后，3年累積復發率降低50%通過增加伊達比星劑量，中高危患者復發率下降50%全體患者復發率下降47%Blood.2004;103:1237LPA993年隨訪Blood.2008;112:3130LPA995年隨訪33伊達比星的臨床應用3/7/2023LPA99研究高危患者5年復發率仍高！不同危險度患者的復發率。5年低、中、高危患者，累計復發率（CIR）分別為3%、8%、26%。三者間P<.0001。如何進一步降低高危組復發率？如何優化中低危治療方案？Blood.2008;112:3130LPA995年隨訪