關于阿片受體的功能差異與鎮痛藥的選擇第1頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日

(皮層、丘腦、下丘腦、腦干、邊緣系統)脊髓上感受、整合

脊髓水平的感受、整合、傳遞

傷害性信號初級感覺神經元

傷害性信號傳導纖維

(Aδ

、C纖維)

有髓傷害感受器(Aδ纖維末梢)無髓傷害感受器(C纖維末梢)

傷害性疼痛機制圖第2頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日疼痛干預的位點LocalanestheticsAnti-inflammatoryOpioidsLocalanestheticsOpioidsAlpha2agonistsOpioidsAlpha2agonistsLocalanesthetics傷

害

性

刺

激

傳

導

通

路

及

鎮

痛

靶

點第3頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日概述阿片受體因其分布廣泛、功能多樣、而且不同阿片受體間在功能上相互作用有關，藥理學作用非常復雜研究提示,δ受體介導的脊髓鎮痛需要μ受體的存在在特定的條件下，μ、δ、受體具有協同作用一、阿片受體及功能特點阿片受體已為人們所功能識，但對其結構特征、功能特點的探索仍遠未完成第4頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日民間，阿片在十六世紀已被廣泛應用于鎮痛、止瀉、止咳、解除焦慮和催眠。由于療效顯著，有“天賜良藥”的美名。——人們對阿片的研究從未停歇1803年首先從阿片中提取得到阿片生物堿嗎啡純品逐漸發現，作為罌粟科植物罌粟未成熟蒴果漿汁干燥物的阿片，含有20多種生物堿，包括嗎啡和可待因罌粟堿。

一、阿片受體及功能特點1.阿片鎮痛作用第5頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日嗎啡類制劑嚴格的構效關系、立體特異性、強大的鎮痛效應、可特異性拮抗——特異性阿片受體1971年Goldstein首先用放射性配體結合法證明腦內有與阿片特異性結合的物質。1973年不同的實驗室(Simon,Snyder,Terenius)各自證明了腦內阿片受體的存在。此后放射受體結合便成為研究阿片受體的重要手段。一、阿片受體及功能特點2.阿片受體發現早期發現了κ、μ、三型，但后來證實不屬于阿片受體系列

第6頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日3.阿片受體的天然底物

1975年發現了阿片受體的內源性配體(內源性阿片肽)—亮氨酸腦啡肽和甲硫氨酸腦啡肽,后來又相繼發現了強菲肽及其它阿片肽。歸納起來有三大類：腦菲肽強菲肽-內菲肽——1997年一、阿片受體及功能特點第7頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日在中樞神經系統中自脊髓至大腦皮層均有存在,但分布不均勻

?解剖上,集中于導水管周圍灰質、內側丘腦、杏仁核和脊髓膠質區

?功能區域上,分布于痛覺傳導區以及與情緒和行為有關的區域（1）分布廣泛——中樞阿片受體4.阿片受體的多樣性一、阿片受體及功能特點近來發現，外周組織也存在阿片受體分布第8頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日外周阿片受體（1）分布廣泛——外周阿片受體4.阿片受體的多樣性一、阿片受體及功能特點Meissner小體內傳入纖維/無髓鞘感覺神經末梢可找到阿片受體,但交感節后神經上無分布

受炎癥的精密調控,介導的鎮痛作用炎性疼痛尤其顯著

?局部炎癥反應區域的神經末梢表達較多阿片受體

?解剖上,三種經典阿片受體(δ,κ,μ)在感覺神經元、背根神經節細胞和初級傳入神經末梢均有分布第9頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日4.阿片受體的多樣性一、阿片受體及功能特點（2）結構多樣性——多種分型通過整體動物、離體器官以及阿片受體的放射受體結合試驗的研究,比較清楚的阿片受體有三種(經典):

、和，以及ORL1，以及新型而較少了解的阿片受體、、、和。

第10頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日3.阿片受體的多樣性一、阿片受體及功能特點（2）結構多樣性——多種亞型

藥理學跡象表明每種阿片受體存在亞型,1、2、3？1、2？1、2隨著研究的深入，將會發現更多的亞型第11頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日3.阿片受體的多樣性一、阿片受體及功能特點（3）功能多樣性阿片受體分布部位涉及多方面功能區域。

這些區域與疼痛的傳入、整合及感受,精神情緒、呼吸循環調節及咳嗽反射、胃液分泌等有關阿片受體與不同配體,及配體與不同受體的結合能力存在明顯差異不同部位的受體,被相同激動劑激活,產生不同的生物效應與個體和種屬生存行為一些最基本反應如對傷害性刺激、應激、獎賞和主動性等反應密切關聯阿片系統對一些自主功能如呼吸、體溫調節、胃腸運動及免疫亦有調節作用第12頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日效應受體μδκ脊髓以上水平鎮痛+*++呼吸抑制+-±縮瞳+++止咳+--鎮靜(欣快)+++（焦慮，煩燥不安）胃腸活動(抑制)+-±免疫抑制+--脊髓水平鎮痛++*+*外周+±±注：+有作用，-無作用；±可疑；*主要部位阿片受體激動與效應關系一、阿片受體及功能特點第13頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日受體亞型分布位置功能代表藥物mu(μ)

OP3

(I)μ1

μ2腦:導水管周圍灰質,內側丘腦,杏仁核脊髓:脊髓膠質區周圍：μ1:

脊髓上鎮痛μ2:

呼吸抑制,較少胃腸蠕動,惡心嘔吐,心率減慢，藥物依賴性嗎啡，哌替啶，芬太尼類，羥考酮kappa(κ)

OP2

(I)κ1,κ2,κ3腦脊髓周圍：spinalanalgesia脊髓鎮痛鎮靜和輕度呼吸抑制噴他佐辛，布托啡諾，地佐辛delta(δ)

OP1

(I)δ1,δ2腦analgesia

鎮痛平滑肌效應，縮瞳

？（內源性腦啡肽）阿片受體亞型與效應一、阿片受體及功能特點第14頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日一、阿片受體及功能特點（3）功能多樣性——μ受體激活的效應(1)鎮痛——脊髓上(腦干,μ1)/脊髓(μ1)/外周,(/κ不參與嗎啡鎮痛)僵住癥(肌陣攣)——μ1體溫降低等—μ1呼吸抑制——μ2心率減慢、血壓下降—脊髓上μ2腸蠕動抑制——腸壁(環形)肌μ2受體惡心嘔吐——延髓嘔吐中樞化學感應區的μ2阿片受體激活？瘙癢—μ受體(位于三叉神經脊束核瘙癢中心),δ、κ？

淡漠、嗜睡及過度鎮—μ受體欣快和成癮性——μ受體內啡肽第15頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日一、阿片受體及功能特點（3）功能多樣性——μ受體激活的效應(2)瞳孔縮小精神癥狀(認知錯亂、幻覺)休克—由μ(和)受體介導神經-內分泌-免疫網絡調節—μ受體幾乎所有免疫細胞上都有不同的神經遞質(包括阿片肽)及內分泌激素的受體。μ受體激活,抑制T細胞增殖,抑制巨噬細胞吞噬功能和NO釋放

第16頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日μ受體功能注釋1.惡心嘔吐與μ1有關,發生率約30％,一般發生于用藥初期,隨著用藥時間的延長,而逐漸減輕并完全消失癥狀大多在4～7天內緩解。存在個體差異,應排除便秘、腦轉移、化療、放療、高鈣血癥等因素的影響2.普通人群中便秘的發生率約10%,＞65歲的老年人20%,癌癥患者約50%,晚期癌癥患者約78%,服用阿片類藥物的癌癥患者便秘發生率為90%～100%。機制：與腸肌叢阿片受體結合，①使環狀肌收縮大于縱形肌，從而導致腸蠕動減慢，直腸括約肌張力增加；②結腸黏膜分泌減少；③降低直腸對張力的敏感性。

5.用藥期間急性發作的精神癥狀(認知錯亂、幻覺等)常可能與阿片類藥有關3.頻率減慢,呼吸變淺,通氣量減少,口唇發紺，血氣分析可表現為低氧高二氧化碳。處理:持續或間斷給氧,必要時可使用呼吸興奮藥。一旦出現嚴重呼吸抑制,可用納洛酮緩解,必要時進行人工呼吸.每2～3min給予納洛酮40～80μg(1～2μg·kg-1),直至患者神志、呼吸好轉.最大劑量為2mg,作用時間為1h,給藥后監測≥2h,以防止再次出現鎮靜現象。4.肌痙攣偶與阿片類藥物治療有關，與服用劑量相關，但不可預測。不會隨用藥時間的延長而耐受第17頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日一、阿片受體及功能特點（3）功能多樣性——受體激活的效應鎮痛——脊髓上(不明顯？)抗鎮痛——降低μ受體激動劑鎮痛效果(P物質與受體聯合作用)耐受性(耐藥)—背根節神經元受體接受激動劑或傷害性化學刺激成癮性小降低μ受體激動劑(嗎啡)引起的戒斷癥狀——U50488(脊髓水平)降低μ受體激動劑(嗎啡)引起的成癮性阿片受體(1)通過激活KATP

通道介導了離體鼠心肌缺血預處理保護作用,阿片受體也介導了嗎啡的心肌保護作用(心肌阿片受體以為主,其次為κ，血管壁以κ為主；心臟κ激活有負性肌力作用,并抑制心肌對)腦啡肽第18頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日一、阿片受體及功能特點（3）功能多樣性——(中樞)κ受體激活的效應鎮痛——脊髓上(大腦皮層)鎮靜縮瞳利尿腦內κ受體可對抗多種μ受體介導的活性焦慮強啡肽無呼吸抑制無便秘無耐受性等無成癮性？——對嗎啡依賴形成協同μ受體的作用？第19頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日（3）功能多樣性——ORL1受體激活的效應痛覺的調制學習、記憶力、情緒活動有關抑制心血管活動,使血壓下降心率減慢一、阿片受體及功能特點第20頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日二、阿片受體激活的鎮痛機制傷害性感受神經元、傳遞神經纖維/突觸前膜、感受器表面阿片受體第21頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日二、阿片受體激活的鎮痛機制(1)

阿片類物質激活相應的受體,通過藕聯的G蛋白信息傳遞,抑制腺苷酸環化酶和鈣通道的活性,激活鉀通道,產生：降低神經元的反應性,從而產生鎮痛效應抑制傷害性信號的傳遞減少神經遞質及化學性傷害性因子的生成第22頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日二、阿片受體激活的鎮痛機制（2）腦啡肽、強啡肽、內啡肽等通過與阿片受體結合抑制腺甘酸環化酶,使突觸后神經細胞內cAMP生成減少,使神經遞質釋放減少,從而產生突觸后抑制作用。第23頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日三、鎮痛藥物的選擇第24頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日三、鎮痛藥物的選擇疼痛干預的位點LocalanestheticsAnti-inflammatoryOpioidsLocalanestheticsOpioidsAlpha2agonistsOpioidsAlpha2agonistsLocalanesthetics傷

害

性

刺

激

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及

鎮

痛

靶

點第25頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日1.傷害性疼痛的藥物局麻藥Alpha2受體激動劑非甾體抗炎藥阿片類藥三、鎮痛藥物的選擇第26頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日2.阿片類藥的應用三、鎮痛藥物的選擇Mu(μ)阿片受體激動劑鎮痛效果強大副作用多傳統阿片類藥的受體選擇性嗎啡，哌替啶、芬太尼、蘇芬太尼、瑞米芬太尼第27頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日呼吸抑制淡漠、嗜睡及過度鎮或頭暈—μ受體惡心嘔吐——延髓嘔吐中樞化學感應區的阿片受體激活？自主神經系統變化(體重減少、體溫下降)免疫抑制(長期應用嗎啡會出現)瘙癢軀體依賴和成癮(精神依賴)——而不是、κ受體非選擇性激活耐受便秘——腸壁(環形)肌μ2受體激活,環形肌收縮,腸蠕動抑制僵住癥(肌陣攣)——μ13.傳統阿片類藥的副作用μ受體激動劑用藥初期或過量的不良反應暫時性，一般出現在用藥的最初幾天，數日后癥狀多自行消失不耐受或長期化不良反應三、鎮痛藥物的選擇第28頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日嚴重的不良反應成癮呼吸抑制?死亡（嗎啡類藥物引起的死亡人數已經超過車禍的死亡人數

三、鎮痛藥物的選擇3.阿片類藥的副作用第29頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日κ受體激動劑運動減少厭惡感受體激動劑產生躁動平滑肌張力增高3.阿片類藥的副作用三、鎮痛藥物的選擇第30頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日4.阿片類藥的研發和選擇阿片類藥物的各種不良反應令臨床醫生用藥產生許多顧慮。是否具有成癮性已作為評價鎮痛藥應用價值的重要指標。開發選擇性高、副作用小，即全新結構的或新作用機制的鎮痛藥物三、鎮痛藥物的選擇第31頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日三、鎮痛藥物的選擇高選擇性μ1受體亞型激動劑外周阿片受體激動藥Delta阿片受體激動劑Kappa阿片受體激動劑阿片受體激動-拮抗劑阿片受體部分激動劑4.阿片類藥的研發和選擇第32頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日μ受體介導藥物通常具有很強的鎮痛作用,但是伴有一些嚴重的缺點,如抑制呼吸、惡心嘔吐、便秘、軀體和精神依賴等選擇性κ受體激動劑不僅具有較強的鎮痛作用,而且克服了μ受體藥物相關的副作用尋找強效、高選擇性κ阿片類鎮痛藥的工作異常活躍三、鎮痛藥物的選擇4.阿片類藥的研發和選擇第33頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日在美國未被列入控制藥物,在我國未被列入麻醉藥品嗎啡芬太尼美沙酮哌替啶布桂嗪可待因布托啡諾丁丙諾菲噴他佐辛地佐辛綠色鎮痛—藥物濫用傾向低精藥二類藥μ阿片受體激動劑—麻醉藥阿片受體部分激動劑阿片受體激動-拮抗劑第34頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日阿片受體部分激動劑阿片受體激動-拮抗劑？三、鎮痛藥物的選擇阿片受體混合激動-拮抗劑第35頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日概念一指某些阿片類藥物對某型阿片受體(如κ)產生激動作用,發揮相應的效應，而對另一型阿片受體(如μ)產生拮抗作用。阿片受體激動-拮抗劑4.阿片類藥的研發和選擇阿片受體部分激動劑第36頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日概念二許多藥物能對一種以上的阿片受體產生部分激動：即該類藥作為配體與受體結合后產生的效應小于最大效應。

——此時發揮“阿片受體部分激動劑”效應當該類藥與高濃度的純阿片受體聯合使用時，可取代純激動劑與阿片受體結合，使得該受體僅發揮部分效應而不能發揮完全效應。

——此時發揮“阿片受體拮抗劑”效應阿片受體激動-拮抗劑4.阿片類藥的研發和選擇后者的拮抗作用可體現出臨床藥理意義：降低完全激動劑的效果，減輕完全激動劑的不良作用。如μ受體，地佐辛正常劑量使用時阿片受體部分激動劑第37頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日若向低濃度的純激動劑中加入阿片受體部分激動劑，由于體內阿片受體并未完全被純激動劑結合，部分激動劑就發揮增效作用，則總體效果會加強。

——此時部分激動劑發揮了附加作用有人認為，“阿片受體激動-拮抗劑”的概念或名稱并不完全正確，采用“阿片受體部分激動劑”概念更合適阿片受體部分激動劑阿片受體激動-拮抗劑第38頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日對呼吸抑制有封頂效應惡心嘔吐發生率較低成癮性低……….阿片受體部分激動劑4.阿片類藥的研發和選擇優點：盡管如此，即使在常規劑量下，也必須密切關注部分激動劑對呼吸的抑制作用！！！第39頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日目前臨床使用的非純(μ)阿片受體激動劑屬于“概念二”范疇。布托啡諾丁丙諾菲噴他佐辛地佐辛4.阿片類藥的研發和選擇阿片受體激動-拮抗劑受體數量上的部分激動——劑量有關

作用程度上的部分激動——特性有關第40頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日布托啡諾主要通過作用于K阿片受體產生鎮痛效應對μ和阿片受體的作用甚微對三種受體作用強度比較μ：：K=1：4：25即部分激動μ阿片受體第41頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日丁丙諾啡別名：丁丙嗎啡、沙啡丁丙諾啡系六十年代中期合成的阿片受體部分激動劑納布啡別名：納丁啡噻吩諾啡第42頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日噴他佐辛(又名:鎮痛新)地佐辛阿片受體部分激動劑第43頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日是新合成的、結構類似于鎮痛新的阿片受體部分激動劑,其鎮痛作用強于鎮痛新對κ受體產生激動作用,對μ受體有部分激動作用阿片受體部分激動劑——地佐辛第44頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日阿片受體部分激動劑——地佐辛4.阿片類藥的研發和選擇可激動κ受體和部分激動μ受體，單獨用藥時，鎮痛效果是其對兩種受體作用的結果第45頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日不產生典型的μ受體依賴,因此可使胃腸平滑肌松弛,減少惡心嘔吐的發生率地佐辛對受體活性較弱,不會產生煩躁焦慮感阿片受體部分激動劑——地佐辛第46頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日作用機制地佐辛主要通過激動κ、μ受體，對μ受體部分激動劑特點，產生鎮痛作用，鎮痛效果較強，在人體內吸收、分布迅速，表觀分布容積大、半衰期長、清除慢，所以地佐辛鎮痛起效快、鎮痛時間久；使呼吸抑制和成癮的發生率降低，且地佐辛對δ阿片受體活性極弱，不產生煩躁焦慮感。地佐辛第47頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日有報道地佐辛具有良好鎮痛效果，但與純μ受體激動藥比較略低研究中,地佐辛5-10mg與環丁羥嗎喃(布托啡諾)1-2mg或哌替啶50-100mg的或等當量的嗎啡比較鎮痛作用相等,在多次使用后,作用持續時間有時可延長。0.8μg/kg的地佐辛與16μg/kg的芬太尼比較，鎮痛效果無明顯差異，但副作用明顯降低地佐辛聯合舒芬太尼術后鎮痛,在減少阿片類藥物用量的基礎上,能達到與單用阿片類藥相當的鎮痛作用地佐辛第48頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日方法:單支劑量地佐辛5mg靜注鎮痛療效優于5mg嗎啡(206例患者)結論:用藥后15分鐘起效,持續6小時有效地佐辛VS嗎啡醫生和病人對地佐辛的鎮痛滿意率高于嗎啡第49頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日地佐辛VS噴他佐辛地佐辛（5mg/支）噴他佐辛（30mg/支）國家級新藥老藥鎮痛強度≥嗎啡嗎啡的1/3持續時間4-6小時2-3小時日最大劑量24支8支安全性Ａ＋Ｂ第50頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日地佐辛的身體依賴性低于嗎啡和噴他佐辛地佐辛的精神依賴性低于丁丙諾啡和布托啡諾少有出現戒斷癥狀第51頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日地佐辛VS布托啡諾方法：地佐辛10mg；布托啡諾2mg；安慰劑；肌肉注射(60例惡性腫瘤患者)結論：地佐辛鎮靜分數低于布托啡諾，安全性高第52頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日聯合應用

κ受體激動拮抗劑與μ受體激動劑聯合用藥有助于減少單用后者的不良反應，增強療效地佐辛聯合應用地佐辛+嗎啡地佐辛+芬太尼

地佐辛與其它純阿片受體激動劑聯合使用，需弄清其“部分激動”或“激動-拮抗”的概念聯合用藥的效果=純激動μ+部分激動μ+激動κ第53頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日Dezocineisanopioidanalgesicwithbothagonistandantagonistactivity.Itisequipotentwithmorphine.Ithasbeenusedasapost-operativeandcanceranalgesic.Studiesinhealthyvolunteerssuggestthatdezocinemaybecombinedwithmorphinetoincreaseanalgesiceffectswithoutexacerbatingrespiratorydepression.

可以與嗎啡聯合使用，聯用增強鎮痛效果，但不增加呼吸抑制Dezocine+morphine可以與選擇性COX-2抑制劑或非選擇性NSAIDs聯合使用，增強止痛作用，減少不良反應Dezocine+SelectiveCOX-2inhibitors單獨應用于中、小手術后鎮痛

KevinBylund,xPharm:TheComprehensivePharmacologyReference,2008,Pages101-5

地佐辛的聯合用藥第54頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日地佐辛藥代動力學肌注15～30分鐘生效，起效迅速Tmax（達峰時間）為10～90分鐘平均終末T1/2為2.4小時(1.2～7.4小時)平均分布容積為10.1L/kg(4.7～20.1L/kg)平均清除率為3.3L/hr/kg(1.7～7.2L/hr/kg)肝腎代謝，約有所用劑量的2/3是由尿排泄，其中99%以葡萄糖苷酸的共軛物，其中有1%為原形藥第55頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日肌注靜滴靜推肌注：成人單劑量為1-4支，推薦2支。必要時每隔3-6小時給藥一次，一天最多不超過24支。靜推：初劑量為1支。以后1/2-2支/2-4小時。（緩慢）靜滴：按1支溶于50ml生理鹽水，緩慢滴注（10min以上）第56頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日地佐辛主要優點：在臨床劑量，地佐辛與嗎啡等效，或者要略強于嗎啡地佐辛呼吸抑制較輕，呼吸抑制有封頂效應。70kg體重病人，使用30mg時候，呼吸抑制達到峰值，止痛和呼吸抑制效應約與20mg嗎啡等效。不良反應少，惡心嘔吐，精神異常，過度鎮靜，便秘發生率很低。藥物依賴性低。強效鎮痛，安全性高，不良反應少，依賴性低1SerialIntravenousDosesofDezocine,Morphine,andNalbuphineintheManagementofPostoperativePainforOutpatients.AnesthAnalg1993:5332RandallC.Newagonist/antagonistanalgesics,BailliereClinicalAnaesthesiology1995,9:83-923Dezocine:APreliminaryReviewofitsPharmacodynamicandPharmacokineticPrope