粘液纖毛清除系統(tǒng)臨床意義第一頁，共三十六頁，2022年，8月28日肺功能下降

呼吸困難

急性加重

運動耐量下降健康狀況惡化死亡氣流受限全身效應(yīng)結(jié)構(gòu)改變粘液纖毛功能障礙氣道炎癥Agusti.RespirMed2005Agustietal.EurRespirJ2003Bernardetal.AmJRespirCritCareMed1998COPD關(guān)鍵:

一種以炎癥為核心，多因素構(gòu)成的疾病第二頁，共三十六頁，2022年，8月28日

IV:極重度III:重度II:中度

I:

輕度GOLD指南中沒有粘液—纖毛清除系統(tǒng)的地位

FEV1/FVC<70%FEV1

>80%predictedFEV1/FVC<70%50%<FEV1<80%

預(yù)計值FEV1/FVC<70%30%<FEV1<50%預(yù)計值FEV1/FVC<70%FEV1<30%預(yù)計值或

FEV1<50%預(yù)計值伴有慢性呼吸衰竭在上一級治療的基礎(chǔ)上，規(guī)律使用一種或多種長效支氣管舒張劑;康復(fù)治療在上一級治療的基礎(chǔ)上，

若有反復(fù)急性加重，可吸入糖皮質(zhì)激素避免危險因素;接種流感疫苗按需使用短效支氣管擴張劑在上一級治療的基礎(chǔ)上，若有呼吸衰竭，可進行長期氧療可考慮

外科治療

第三頁，共三十六頁，2022年，8月28日

--鐘南山應(yīng)該重新認識祛痰藥物如羧甲司坦在慢性阻塞性肺疾病治療中的地位。第四頁，共三十六頁，2022年，8月28日粘液—纖毛清除系統(tǒng)粘液纖毛的結(jié)構(gòu)清除鼻腔后部的2/3、咽、喉到終末細支氣管之間的所有吸入性的顆粒以及外來的微生物。下鼻道前端的顆粒和微生物，被粘液帶到前方鼻孔內(nèi)，然后被呼出或被掃出掉。鼻咽部或氣管支氣管的顆粒和微生物，常被粘液—纖毛清除系統(tǒng)轉(zhuǎn)運到口咽部被咳出或咽下。第五頁，共三十六頁，2022年，8月28日氣管黏膜組織假復(fù)層纖毛柱狀上皮細胞ciliatedcolumnarcell杯狀細胞golbetcell產(chǎn)生酸性糖蛋白黏液（10－100ml/d）

claracell功能？轉(zhuǎn)化分泌黏液黏膜下腺體黏液細胞黏液漿液細胞漿液

第六頁，共三十六頁，2022年，8月28日粘液—纖毛清除系統(tǒng)完整結(jié)構(gòu)

柱狀上皮細胞與纖毛、粘液層、漿液層、杯狀細胞與漿液細胞第七頁，共三十六頁，2022年，8月28日杯狀細胞內(nèi)聚集著較大的分泌顆粒。漿液腺分泌較稀薄、顆粒小的物質(zhì)。

纖毛上漂浮著2mm厚的凝膠層（粘液層），其下有6mm厚的低稠度的溶膠層（漿液層），凝膠層和溶膠層構(gòu)成了粘液毯。杯狀細胞和漿液分泌腺分泌的物質(zhì)形成粘液毯。凝膠層是“粘彈性”的凝膠樣半固體，吸附外來吸入的顆粒、病原菌、微生物。粘液的粘稠度與彈性均能影響纖毛的運動。粘液毯通過一定的頻率被轉(zhuǎn)運和清除。粘液毯防止上皮脫水、離子失衡、毒性物質(zhì)穿透等作用。分泌型IgA、補體系統(tǒng)、干擾素、溶菌酶等免疫活性物質(zhì)，對各種抗原起屏障作用。纖毛在溶膠層中擺動。第八頁，共三十六頁，2022年，8月28日纖毛細胞頂端有200余根纖毛桿和近百根微絨毛。側(cè)臂、接鍵和輻鍵含有動力蛋白，在鎂、腺苷三磷酸酶的催化下，就能帶動九對纖絲與纖毛桿起協(xié)調(diào)與滑動作用。

每根纖毛桿由長6～7mm兩根纖絲（或微管）構(gòu)成。纖毛桿外圍環(huán)繞9對A、B纖絲纖絲A突出兩個側(cè)臂（dyneinarm），還與相鄰的B絲桿有接鍵（nexinlink）相連輻鍵連接纖絲桿A與其周圍成份第九頁，共三十六頁，2022年，8月28日杯狀細胞及漿液腺—形成粘液毯每天生成1~2升粘液，按比1:3的厚度比分別形成粘液層和漿液層粘液層（厚2μm）含IgA、溶解酵素、白蛋白等，具免疫殺菌作用覆蓋纖毛上皮游離面，潤滑、保護上皮漿液層（厚6μm）提供纖毛有效擺動空間最小化糖蛋白，保證液體流動性第十頁，共三十六頁，2022年，8月28日纖毛細胞——粘液毯的動力來源纖毛頂端觸及粘液層每秒16次協(xié)調(diào)一致（方向、頻率）的擺動平均清除速率為6mm/min每20分鐘更新一次粘液毯第十一頁，共三十六頁，2022年，8月28日纖毛浸浴在溶膠層內(nèi)

纖毛的頂端可以接觸到凝膠層

在ATP能源作用下，纖毛桿先向后彎曲，頂端呈爪樣突起，迅速出現(xiàn)排擊動作，帶動凝膠層向前移動，然后就緩慢恢復(fù)到原位。

排擊動作頻率每分鐘達1000余次以上，纖毛有節(jié)奏的動作，形成了節(jié)奏地盤旋上升的異向波動，使粘液被排到喉的后部咽下或被咳吐出來。形成了粘液—纖毛清除系統(tǒng)的清除作用。

纖毛擺動動作示意圖（左圖）電鏡下纖毛擺動的圖像（右圖）

第十二頁，共三十六頁，2022年，8月28日正常成年人的中央氣道中央氣道的粘液纖毛的組成器官從頂端到底層依次為：凝膠層溶膠層上皮層包括纖毛及無纖毛細胞（基底膜和分泌腺包括杯狀細胞）以及粘膜下腺。

周圍小氣道終末支氣管

周圍氣道的沒有粘液層，上皮平滑并且纖毛細胞的密度較低，分泌細胞被其它細胞代替（如Clare細胞）。

第十三頁，共三十六頁，2022年，8月28日氣道上皮的功能結(jié)構(gòu)特點決定了其功能①氣道上皮的物理性屏障作用②清除功能：分泌粘液和上皮細胞纖毛的協(xié)同作用，③非特異性免疫功能：氣道上皮細胞分泌和合成一些生物物質(zhì)，（如干擾素、IgG、IgA，血管活性腸肽，一氧化氮等）用來對抗和消除某些特殊外來物的損害，或發(fā)揮調(diào)節(jié)其他細胞的活性，共同發(fā)揮防衛(wèi)作用。實驗證明在正常完整的氣道上皮上，幾乎沒有細菌能在上面覆蓋、生長。病毒感染可以使上皮發(fā)生損傷，并造成細菌在氣道上皮的繁殖，大大地增加了病原菌感染的發(fā)生率。第十四頁，共三十六頁，2022年，8月28日正常的氣道粘液杯狀細胞、粘液下腺體分泌物及組織滲出液等構(gòu)成95%水分、2%～3%粘蛋白、0.1%～0.5%蛋白質(zhì)、0.3%～0.5%脂質(zhì)，以及1%無機鹽粘液的主要作用是作為運轉(zhuǎn)和清除吸入異物、衰老細胞和細胞產(chǎn)物的載體，局部抗菌、濕化吸入氣體和防止水分過度丟失等氣道粘液的粘滯性、粘附性和彈性主要是來自粘液糖蛋白，即粘蛋白。粘蛋白的主要來源是粘膜下腺體細胞和上皮杯狀細胞。第十五頁，共三十六頁，2022年，8月28日粘液纖毛清除系統(tǒng)的評價兩方面的目的：第一，評價粘液纖毛清除系統(tǒng)(M的結(jié)構(gòu)與功能是否正常；第二，了解藥物對粘液纖毛清除系統(tǒng)的作用。

評價方法：粘液流變學(xué)的評估纖毛活性的評估粘液纖毛清除功能的評估。第十六頁，共三十六頁，2022年，8月28日影響粘液—纖毛清除系統(tǒng)的因素

第十七頁，共三十六頁，2022年，8月28日影響粘液—纖毛清除系統(tǒng)的因素清除功能從肺外圍和大氣道氣管中逐步加速與管徑有關(guān)：管徑從1～2mm的小氣道到總支氣管或氣管，粘液纖毛清除率分別為5～10和5～20mm/min每隔20分鐘，粘液毯被更新一次氣管、總支氣管的異物半數(shù)清除時間約為30分鐘小支氣管和細支氣管需數(shù)小時細支氣管尾端和呼吸性細支氣管則需要24小時以上。粘液纖毛清除率受吸煙、疾病和年齡的影響吸煙和阻塞性肺病患者，平均僅為1.7mm/min；老年人減慢，與青年人的比值為5.7/9.7。

第十八頁，共三十六頁，2022年，8月28日纖毛清除系統(tǒng)的相關(guān)疾病先天性疾病如原發(fā)性纖毛運動障礙(PCD)后天氣道的某些刺激因素長期吸煙氣道炎癥氣管插管機械刺激等第十九頁，共三十六頁，2022年，8月28日MC功能的影響因素——先天性囊性纖維化(CysticFibrosis,CF)1.外分泌腺分泌的粘液過于粘稠2.稠厚的粘液堵塞呼吸道，造成慢性肺部感染第二十頁，共三十六頁，2022年，8月28日肺功能下降

呼吸困難

急性加重

運動耐量下降健康狀況惡化死亡氣流受限全身效應(yīng)結(jié)構(gòu)改變粘液纖毛功能障礙氣道炎癥Agusti.RespirMed2005Agustietal.EurRespirJ2003Bernardetal.AmJRespirCritCareMed1998COPD關(guān)鍵:

一種以炎癥為核心，多因素構(gòu)成的疾病第二十一頁，共三十六頁，2022年，8月28日祛痰藥分類

黏液動力藥（mucokineticdrugs）惡心性：氯化銨刺激胃粘膜迷走神經(jīng)末梢，引起惡心，反射性興奮支配支氣管腺體的迷走神經(jīng)傳出纖維，增加支氣管腺體分泌，使痰液變稀。刺激性：碘化鉀從呼吸道腺體排出，刺激支氣管腺體分泌，稀釋痰液。黏液溶解：N-乙酰半胱氨酸(痰易凈)、溴己新（必嗽平)可使痰液中粘蛋白二硫鍵(-S-S-)斷裂或粘多糖裂解，痰液粘滯性降低，易于咳出或吸出。調(diào)節(jié)支氣管腺體、抑制糖蛋白合成，斷裂粘蛋白雙硫鍵蛋白水解酶解聚DNA

恢復(fù)黏液清除系統(tǒng)第二十二頁，共三十六頁，2022年，8月28日慢性阻塞性肺疾?。╟hronicobstructivepulmonarydisease，COPD）是一種具有氣流受限為特征的肺部疾病。病理改變主要表現(xiàn)為慢性支氣管炎及肺氣腫的病理變化。1.支氣管黏膜上皮細胞變性、壞死，潰瘍形成。2.纖毛倒伏、變短、不齊、粘連，部分脫落。3.杯狀細胞數(shù)目增多肥大，分泌亢進，腔內(nèi)分泌物潴留。4.支氣管腺體增生肥大。僅僅稀釋粘痰是遠遠不夠的粘液纖毛清除系統(tǒng)全面崩潰第二十三頁，共三十六頁，2022年，8月28日1.霸靈溶解粘液,降低粘液的粘稠度，調(diào)節(jié)分泌,維持粘液毯正常比例恢復(fù)流變性，促進纖毛擺動，全面恢復(fù)粘液纖毛系統(tǒng)功能，減少COPD的急性加重。2.系統(tǒng)性回顧提示規(guī)律性使用含有半胱氨酸殘基的藥物（半胱氨酸殘基被認為具有抗氧化作用），能減少COPD的急性加重。霸靈全面恢復(fù)粘液纖毛清除系統(tǒng)功能霸靈還具有抗氧化作用第二十四頁，共三十六頁，2022年，8月28日霸靈恢復(fù)粘液纖毛清除系統(tǒng)主要藥理成分為羧甲基半胱氨酸。通過藥物結(jié)構(gòu)中的巰基（-SH）與粘蛋白的二硫鍵(-S-S-)互換作用，使粘蛋白分子裂解而產(chǎn)生降低痰液粘稠度的作用。發(fā)揮粘液調(diào)節(jié)作用，作用于粘液產(chǎn)生細胞，使低粘度度分泌物產(chǎn)生增加，高粘度分泌物產(chǎn)生減少，降低分泌物粘滯性，促進呼吸道黏膜纖毛擺動能力的恢復(fù)，從而恢復(fù)呼吸道分泌物的流變性，促進分泌物排出。⑴1.楊世杰主編，《藥理學(xué)》，人民衛(wèi)生出版社2.何曉燁.黏液調(diào)節(jié)劑的分子生物學(xué)研究進展.國外醫(yī)學(xué).內(nèi)科學(xué)分冊，2006，33（1）：29-30⑵第二十五頁，共三十六頁，2022年，8月28日霸靈恢復(fù)MC功能的作用機制1.溶解粘液,降低粘液的粘稠度3.恢復(fù)流變性，促進纖毛擺動正常異常2.調(diào)節(jié)分泌,維持粘液毯正常比例第二十六頁，共三十六頁，2022年，8月28日

1.治療一年COPD累積急性加重次數(shù)羧甲司坦組比對照組顯著減少，每年每人急性加重率在羧甲司坦組減少了24.5%，其療效接近于國際上標(biāo)準(zhǔn)的吸入糖皮質(zhì)激素，或長效抗膽堿能藥物。2.治療效果不受COPD嚴重程度及合并用藥的影響。3.研究同時發(fā)現(xiàn)，羧甲司坦還能顯著改善COPD患者的癥狀和生活質(zhì)量，而且安全性良好，基本上沒有不良反應(yīng)。研究結(jié)果顯示：羧甲司坦長期治療能預(yù)防COPD的急性加重。第二十七頁，共三十六頁，2022年，8月28日

--鐘南山應(yīng)該重新認識祛痰藥物如羧甲司坦在慢性阻塞性肺疾病治療中的地位。第二十八頁，共三十六頁，2022年，8月28日吉諾通——MC功能恢復(fù)劑通用名：標(biāo)準(zhǔn)桃金娘油膠囊主要成分：桉油精——粘液溶解，刺激分泌α-蒎烯——增強纖毛活動能力，抗菌檸檬烯——刺激排痰，抗菌揮發(fā)油性質(zhì)使其還有呼氣除臭作用第二十九頁，共三十六頁，2022年，8月28日吉諾通恢復(fù)MC功能的作用機制1.堿化粘液,降低粘液的粘稠度3.β擬交感效應(yīng),刺激纖毛擺動正常異常2.調(diào)節(jié)分泌,維持粘液毯正常比例僅僅稀釋粘痰是遠遠不夠的第三十頁，共三十六頁，2022年，8月28日粘液調(diào)節(jié)劑——厄多司坦

Erdosteine意大利埃德蒙藥業(yè)公司開發(fā)，1995年11月首次在法國上市意大利、墨西哥和瑞士上市，并在美國、日本、德國等十幾個國家獲得許可證我國首先由中美合資西安海欣制藥有限公司（原西安每辰制藥責(zé)任有限公司）研制成功商品名為坦通在它的結(jié)構(gòu)中含有封閉的巰基，通過在體內(nèi)被代謝為有活性的游離巰基衍生物而發(fā)揮作用，對局部粘蛋白無活性作用，口服后無或較少有同類藥物的胃腸道副作用。第三十一頁，共三十六頁，2022年，8月28日粘液調(diào)節(jié)劑——厄多司坦

Erdosteine

作用機制：增加呼吸道分泌物加快纖毛的運動增加小鼠的氣管酚紅排泄量抑制吸煙產(chǎn)生的α1-抗胰蛋白酶恢復(fù)吸煙者的多形核白細胞的功能清除氧自由基抑制α1-抗胰蛋白酶防止肺組織的損傷延緩可肺氣腫的進程藥效學(xué)：粘液調(diào)節(jié)粘液溶解粘液動力清除自由基明顯提高阿莫西林等抗菌藥物在粘液中的濃度

新近研究結(jié)果表明，與克拉霉素合用，可以明顯抑制金黃色葡萄球菌對人類粘膜細胞的粘附。第三十二頁，共三十六頁，2022年，8月28日粘液調(diào)節(jié)劑——厄多司坦

Erdosteine化學(xué)結(jié)構(gòu)新型——具有封閉巰基（—SH），體內(nèi)能代謝為三個活性產(chǎn)物。臨床療效顯著——改善肺功能指標(biāo)。協(xié)同性強——能改善和增強抗生素對支氣管粘膜的滲透作用。副作用低——不吸附胃腸道粘蛋白，無明顯胃腸道反應(yīng)，安全性良好。第三十三頁，共三十六頁，2022年，8月28日羧甲司坦與厄多司坦比較表備注厄多司坦是羧甲司坦的前體藥物，厄多司坦需要經(jīng)過在肝臟的代謝才能發(fā)揮藥理作用，對肝臟有一定的損傷。羧甲司坦無需通過肝臟代謝就可以直接在體內(nèi)發(fā)揮作用，因此對肝臟沒有損傷。通用名羧甲司坦口服溶液厄多司坦片藥品分類西藥；祛痰藥西藥；祛痰藥適應(yīng)癥適用于急慢性呼吸道疾病引起的痰液粘稠，咳痰困難者。適用于急慢性呼吸道疾病引起的痰液粘稠，咳痰困難者。用法用量成人，口服，一次一支（10ml）,一日三次。成人，口服，一次2片（150mg*2）,一日二次。禁忌癥活動期消化性潰瘍患者禁用1.活動期消化性潰瘍患者禁用2.肝腎功能不全者禁用。孕婦、哺乳期婦女禁用禁用藥物相互作用1.與抗生素有協(xié)同作用2.與平喘藥、支氣管擴張劑有協(xié)同作用。3.避免使用中樞性鎮(zhèn)咳藥（如可待因）。1.與抗生素有協(xié)同作用2.與平喘藥、支氣管擴張劑有協(xié)同作用。3.避免使用中樞性鎮(zhèn)咳藥（如可待因）。不良反應(yīng)惡心，胃部不適，腹瀉，頭暈等。惡心，胃部不適，腹瀉，頭暈等。有國外資料顯示，是冠心病等心血管系統(tǒng)疾病的危險因素。作用機制一、雙重祛痰功效

1.作用于痰液分泌環(huán)節(jié)，抑制高粘稠度痰液分泌，促進低粘稠度痰液分泌。2.通過裂解粘蛋白分子，降低已分泌高粘稠度痰的黏度。二、具有