123主要內容藥物基因組學與個體化治療藥物基因檢測的臨床意義我院藥物基因檢測開展情況第1頁/共36頁第一頁，共37頁。藥物基因組學與個體化治療第2頁/共36頁第二頁，共37頁。影響藥物臨床反應的因素

20130816有效性、安全性、毒性內部因素外部因素年齡性別體重遺傳因素劑量飲食合并用藥第3頁/共36頁第三頁，共37頁。藥物反應個體差異年齡老年、兒童、新生兒

性別身高、體重環境因素食物/吸煙/合并用藥

合并癥病程

藥物反應個體差異機制器官功能基因型遺傳結構第4頁/共36頁第四頁，共37頁。20130816影響藥物臨床反應的因素藥物的兩重性治療作用不良反應第5頁/共36頁第五頁，共37頁。第6頁/共36頁第六頁，共37頁。Wewouldn’tthinkofbuyingshoesinasinglesize

我們不會愿意買只有一個尺碼的皮鞋Sowhyshouldwebesatisfiedwithone-size-fits-allmedicine?那為什么我們就滿足于千人一方呢？第7頁/共36頁第七頁，共37頁。療效好療效不好或無療效毒副反應藥物反應的個體差異相同藥物治療的一組人群基因?環境?藥物不良反應基因多態性引起的藥物反應差異第8頁/共36頁第八頁，共37頁。基因多態性引起的藥物反應差異基因突變基因多態性轉運蛋白異常代謝酶異常受體異常吸收分布排泄代謝藥物效應異常血藥濃度差異藥動學差異藥效學差異第9頁/共36頁第九頁，共37頁。臨床合理用藥的遺傳研究遺傳多態性藥動學藥效學吸收(A)分布(D)代謝(M)排泄(E)受體離子通道酶免疫系統細胞因子第10頁/共36頁第十頁，共37頁。個體化的藥物治療品種劑量用藥時間給藥途徑療程……第11頁/共36頁第十一頁，共37頁。20130816肝臟受體個體差異P450美托洛爾第12頁/共36頁第十二頁，共37頁。遺傳藥理學為指導的個體化用藥臨床用藥模式經驗用藥循證用藥以遺傳藥理學為指導的個體化用藥通過基因檢測，為患者選擇最合適的藥物，判斷最安全、有效的劑量，減少可能的不良反應。第13頁/共36頁第十三頁，共37頁。第14頁/共36頁第十四頁，共37頁。

藥物基因檢測的臨床意義第15頁/共36頁第十五頁，共37頁。為什么要檢測基因型

藥物代謝受藥物代謝酶調控，藥物代謝酶受基因調控，明確了藥物代謝基因型后，對于快代謝患者可以增加用藥劑量，對于慢代謝患者可以減少用藥劑量。第16頁/共36頁第十六頁，共37頁。為什么要檢測基因型

藥物代謝可以根據藥物代謝基因的突變情況分為超快代謝、快代謝、中間代謝和慢代謝四種類型。檢測藥物代謝酶基因位點后，醫師可以根據代謝類型確定用藥劑量，從而提高療效和減少不良反應。第17頁/共36頁第十七頁，共37頁。研究對象：基因位點

醫療機構檢驗項目目錄（2013年版）收載第18頁/共36頁第十八頁，共37頁。研究對象：藥物中國國家處方集附錄收載第19頁/共36頁第十九頁，共37頁。基因與質子泵抑制劑藥物代謝分型

奧美拉唑、泮托拉做、蘭索拉唑、雷貝拉唑檢測基因CYP2C19*2(G＞A)/CYP2C19*3(G＞A)1.1基因型：GG/GG，快代謝藥師建議：增加藥物用量。1.2基因型：GG/GA，中間代謝藥師建議：正常用量。1.3基因型：GG/AA，慢代謝藥師建議：適當減少用量。1.4基因型：GA/GG，中間代謝藥師建議：正常用量。第20頁/共36頁第二十頁，共37頁。基因與質子泵抑制劑藥物代謝分型1.5基因型：GA/GA，中間代謝藥師建議：正常用量。1.6基因型：GA/AA，慢代謝藥師建議：減少藥物用量。1.7基因型：AA/GG，慢代謝藥師建議：減少用量。1.8基因型：AA/GA，慢代謝藥師建議：減少用量。1.9基因型：AA/AA，慢代謝藥師建議：更換使用藥物。第21頁/共36頁第二十一頁，共37頁。前體藥物

氯吡格雷硝酸甘油可待因他莫昔芬第22頁/共36頁第二十二頁，共37頁。基因與?-受體阻滯劑分型?-受體阻滯劑包括美托洛爾、普萘洛爾和噻馬洛爾。檢測為2個位點（1）、藥物代謝酶：CYP2D6*10，分為CC型，快代謝型，CT型：中代謝型：TT型：慢代謝型。（2）、藥物作用受體：?-受體，分為GG型：不敏感型；GC：中間敏感性；CC：敏感性。第23頁/共36頁第二十三頁，共37頁。基因與華法林分型檢測基因位點：CYP2C9*3(A＞C)、VKORC1(G＞A)；第24頁/共36頁第二十四頁，共37頁。我院藥物基因檢測開展情況第25頁/共36頁第二十五頁，共37頁。123我院藥物基因檢測開展情況高血壓基因導向治療華法林、氯吡格雷亞甲基四氫葉酸還原酶第26頁/共36頁第二十六頁，共37頁。第27頁/共36頁第二十七頁，共37頁。高血壓基因導向治療

受體基因

ADRB1—美托洛爾

ACE—ACEI、ARB

抗高血壓藥物代謝酶基因CYPCD6---美托洛爾CYP2C9---氯沙坦第28頁/共36頁第二十八頁，共37頁。氯吡格雷1、氯吡格雷是前體藥物，通過轉運體ABCB1吸收入血，通過PON1和CYP2C19代謝轉化為有活性的代謝物。2、主要代謝酶PON1的不同基因型，與使用氯吡格雷的PCI患者，遠期發生支架血栓密切相關。野生型（GG），具有此基因型的患者，轉化生成活性代謝物的效率高，其遠期發生支架血栓的風險僅為7%左右；雜合型（GA）的氯吡格雷有效性比野生型低，其遠期發生支架血栓的風險為28%左右；純合型（AA）的氯吡格雷有效性比野生型更低，其遠期發生支架血栓的風險為52%左右。第29頁/共36頁第二十九頁，共37頁。華法林CYP2C9*3：A/C變異，AA型，野生純合子，正常代謝，AC型，雜合子，相應藥物代謝有一定減慢，注意觀察用藥反應；CC型，突變純合子，人體代謝酶合成受阻，相應藥物代謝減慢，注意減少用藥量。對于CC基因型患者避免使用CYP2C9*3酶抑制藥.第30頁/共36頁第三十頁，共37頁。華法林VKORC1：A/G變異，AA型，野生純合子，對藥物敏感，用藥量需減少，AG型，雜合子，對藥物中度敏感，正常用藥；GG型，突變純合子，對藥物不敏感，需加大劑量。第31頁/共36頁第三十一頁，共37頁。VKORC1c.-1639G>ACYP2C9AAACCCGG2倍a2倍a1.5倍bGA2倍a1.5倍b正常bAA正常b正常b正常b第32頁/共36頁第三十二頁，共37頁。亞甲基四氫葉酸還原酶---MTHFRC677T基因MTHFRC677T基因野生型純合子（CC型），雜合子（CT型）突變純合子（TT型）變異后，體內血漿葉酸及紅細胞葉酸明顯降低，而同型半胱氨酸明顯升高，監測MTHFRC677T基因多態性可以確定哪些人應該補服葉酸及補服劑量。第33頁/共36頁第三十三頁，共37頁。亞甲基四氫葉酸還原酶---MTHFRC677T基因野生型純合子（CC型）---體內葉酸及同型半胱氨酸（Homocysteine,Hcy）保持在正常水平（血漿hcy10μmol/L以下），人體處于健康狀態。突變純合子（TT型）---體內葉酸濃度較低，同型半胱氨酸濃度較高（血漿hcy10μmol/L以上），可能使新生兒患先天性心臟病、突發性耳聾，法洛四聯癥、兒童孤獨癥、腦癱；可能使復發性流產及妊娠高血壓綜合癥風險增高。第34頁/共36頁第三十四頁，共37頁。亞甲基四氫葉酸還原酶---MTHFRC677T基因

雜合子（CT）---處于野生純合子與突變純合子之間，也可能產生突變純合子引起的一些疾病。應對措施：野生純合子基因型：為正常基因型，人體葉酸及同型半胱氨酸水平正常，按照要求補服葉酸即可。突變純合子基因型：為變異基因型，應在正常補服劑量的基礎上增加約一倍，雜合子基因型在正常劑量基礎上增加約50%。第35頁/共36頁第三十五頁，共37頁。感謝您的觀看！第36頁/共36頁第三十六頁，共37頁