第四章注射劑

§4-1水針劑

4.1.1水針劑生產工藝流程及區域劃分

水針劑是指水溶性注射劑。它是四類針劑(即溶液型針劑、注射用滅菌粉末、混懸劑及乳劑）中應用最為廣泛，也最具代表性的一種注射劑。水針劑生產是用注射用水作為溶媒溶解藥物灌封在安瓿瓶內的生產過程，故又稱小針。水針劑的生產過程有滅菌工藝及無菌工藝兩種。目前我國的水針劑生產大多采用滅菌生產工藝，其特點是將已灌封的半成品經過高壓蒸汽或水浴式滅菌從而達到成品無菌的要求。1飲用水安瓿原料配制粗濾精濾

灌裝封口切割粗洗精洗干燥滅菌冷卻滅菌檢漏離子交換純水蒸餾注射用水過濾過濾燈檢印字貼簽包裝入庫100000級10000級24.1.2水針劑生產設備

按照水針劑生產工藝的需要，其生產設備包括以下幾個部分：1、配液過濾設備2、安瓿滅菌干燥設備3、安瓿洗滌設備4、灌封設備5、滅菌檢漏設備6、燈檢設備7、安瓿印字包裝設備安瓿洗、烘、灌封聯動生產線3一、安瓿

我國目前水針劑生產所使用的容器均為安瓿。新國標GB2637－1995規定水針劑使用的安瓿一律為曲頸易折安瓿（以下簡稱易折安瓿）制作安瓿一般采用中性玻璃。含鋯的中性玻璃具有較高的化學及熱穩定性，其耐酸、耐堿、耐腐蝕，內表面耐水性較高。多數安瓿用無色玻璃制成，有利于檢查藥液澄明度。對需遮光藥品的水針劑，采用棕色玻璃制造安瓿。4易折安瓿分色環易折安瓿和點刻痕易折安瓿二種。色環易折安瓿是將一種膨脹系數高于安瓶玻璃二倍的低熔點粉末熔固在安瓿頸部成環狀，冷卻后由于兩種玻璃膨脹系數不同，在環狀部位產生一圈永久應力，用力一折即平整斷裂，不易產生玻璃碎屑和微粒。點刻痕易折安瓿是在曲頸部分刻有一微細刻痕的安瓿，在刻痕上方中心標有直徑為2mm的色點，折斷時，施力于刻痕中間的背面，折斷后，斷面應平整。安瓿包裝件應貯存在清潔、通風、干燥、無污染的室內，貯存期不宜超過12個月。5易折安瓿規格尺寸6二、安瓿的洗滌設備

1、噴淋式安瓿洗瓶機組由噴淋機、甩水機、蒸煮箱、水過濾器及水泵等機件組成噴淋機主要由傳送帶、淋水板及水循環系統三部分組成，如圖所示。圖7—3安瓿噴淋機1．鏈帶；2．水箱；3．尼龍網；4．多孔噴頭；5．安瓿盤；6.鏈輪洗瓶時，盛滿安瓿的鋁盤由傳送帶進入箱體內，接受多孔噴頭的去離子水或蒸餾水的噴淋同時安瓿內部也灌滿水。7安瓿甩水機主要由外殼、離心架框、固定桿、不銹鋼絲網罩盤、機架。電機及傳動機件組成。機器開動后利用安瓿盤離心力原理將水甩脫干。圖7—4安瓿甩水機安瓿；2．固定桿；3．鋁盤；4．離心架框；5．絲網罩盤；6．剎車踏板；7．電機；8．機架；9．外殼；10．皮帶；11．出水口8噴淋式安瓿洗瓶機組生產流程：安瓿在蒸煮箱內通入蒸汽加熱約30min。趁熱將蒸煮后的安瓿送入甩水機。噴淋、蒸煮消毒、甩水，如此反復洗滌2～3次即可達到清洗要求。噴淋機蒸煮消毒甩水機安瓿噴淋式洗瓶機組生產效率較高，5ml以下小安瓿洗滌效果好。缺點：洗滌時會因個別安瓿內部注水不滿而影響洗瓶質量。此外本機組體積龐大，占地面積多，耗水量大。92、氣水噴射式安瓿洗瓶機組

由供水系統、壓縮空氣及其過濾系統、洗瓶機等三大部分組成。利用潔凈的洗滌水及經過過濾的壓縮空氣，通過噴嘴交替噴射安瓿內外部，將安瓿噴洗干凈。二水二氣的沖洗吹凈程序：安瓿送達位置A1時，針頭插入安瓿瓶內，并向內注水洗瓶；當安瓿到達位置A2時，繼續對安瓿注水洗瓶；到達位置B1時，經凈化過濾的壓縮空氣將安瓿瓶內的洗滌水吹去；到達位置B2時，繼續由壓縮空氣將安瓿瓶內的積水吹凈，從而完成了二水二氣的洗瓶工序。1011圖7—6氣水噴射式安瓿洗瓶機組工作原理示意圖1．安瓿；2．針頭；3．噴氣閥；4．噴水閥；5．偏心輪；6．腳踏板；7．壓縮空氣進口；8．木炭層；9．雙層滌綸袋濾器；10．水罐；11．雙層滌綸袋濾器；12．瓷環層；13．洗氣罐12技術說明：洗滌用水和壓縮空氣預先必須經過過濾處理；壓縮空氣壓力約為0.3Mpa、洗滌水由壓縮空氣壓送、并維持一定的壓力和流量，水溫500C。洗瓶過程中水和氣的交替分別由偏心輪與電磁噴水閥或電磁噴氣閥及行程開關自動控制，操作中要保持噴頭與安瓿動作協調，使安瓿進出流暢。13補充介紹：143、超聲波安瓿洗瓶機

原理：浸沒在清洗液中的安瓿在超聲波發生器的作用下，使安瓿與液體接觸的界面處于劇烈的超聲振動狀態時所產生的一種“空化”作用，將安瓿內外表面的污垢沖擊剝落，從而達到清洗的目的。“空化”是指在超聲波作用下，在液體內部所產生的無數的微氣泡（空穴）。并伴隨局部高溫、高壓、放電、發光、發聲現象。微氣泡不斷產生與湮滅，“空化”不息。“空化”作用所產生的攪動、沖擊、擴散和滲透等一系列機械效應大部分有利于安瓿的清洗15CAZ-9Z型超聲波安瓿洗瓶機工作原理圖7—71．推瓶器；2．引導器；3．水箱；4．針管；5．超聲波；6．瓶底座；7．液位；8．吹氣；9．沖循環水10．沖注射水11．注飲用水

16CAZ-9Z型超聲波安瓿洗瓶機工作流程安瓿推入針盤注飲用水超聲波粗洗吹凈化壓縮空氣注循環純化水二次吹凈化壓縮空氣沖注射用水吹凈化壓縮空氣18工位時，針管再一次對安瓿送氣并利用氣壓將安瓿從針管架上推離出來，再由出瓶器送人輸送帶。在整個超聲波洗瓶過程中，應注意不斷將污水排出并補充新鮮潔凈的純化水，嚴格執行操作規程。17三、滅菌隧道烘箱

1．中效過濾器；2．風機；3．高效過濾器；4．隔熱層；5．電熱石英管；6．水平網帶；7．排風18工作原理：瓶口朝上的盤裝安瓿由隧道的一端用傳送帶送進烘箱。隧道加熱分三段：預熱段、滅菌段及降溫段，預熱段內安瓶由室溫升至100℃左右，大部分水分在這里蒸發，滅菌段為高溫干燥滅菌區，溫度達300～4500C，殘余水分進一步蒸干，細菌及熱原被殺滅，降溫區是由高溫降至1000C左右，層流的作用是形成垂直氣流空氣幕，一則保證隧道的進、出口與外部污染的隔離；二則保證出口處安瓶的冷卻降溫。外部空氣經風機前后的兩級過濾達到一百級凈化氣要求。通過風機的無級調速來保持氣流速度在0.35～0.6m/s。19四、安瓿灌封設備

將過濾潔凈的藥液，定量地灌注到經過清洗、干燥及滅菌處理的安瓿內，并加以封口的過程稱為灌封

對于易氧化的藥品，在灌裝藥液時，充填惰性氣體以取代安瓿內藥液上部的空氣。目前國內藥廠所采用的安瓿灌封設備主要是拉絲灌封機，共有三種：1～2ml安瓿灌封機、5～10ml安瓿灌封機和20ml安瓿灌封機。現以應用最多的LAG-2型安瓿拉絲灌封機為例對其結構及作用原理作一介紹分析。主要執行機構：送瓶機構、灌裝機構及封口機構。20211、送瓶機構

移瓶齒板完成托瓶、移瓶、放瓶。

圖7—8LAG—2安瓿拉絲灌封機送瓶機構結構示意圖1．進瓶斗；2．安瓿；3．固定齒板；4．出瓶斗；5．偏心軸；6．移瓶齒板；7．梅花盤22工作原理：固定齒板有上、下兩條，安瓿上、下兩端恰好被擱置其上并與水平保持450傾角，以便灌注藥液。移瓶齒板也有上、下兩條，與固定齒板等距地裝置在其內側，齒形為橢圓形，以防在送瓶過程中將瓶撞碎。固定齒板移瓶齒板當偏心軸帶動移瓶齒板運動時，先將安瓿從固定齒板上托起，然后越過其齒頂，將安瓿移過2個齒距。偏心軸每轉一周，安瓿右移2個齒距，依次經過灌藥和封口二個工位，最后將安瓿送人出瓶斗。232、灌裝機構

該灌裝機構的執行動作由三個分支機構組成。

凸輪一杠桿機構注射灌液機構缺瓶止灌機構24各分支機構功能

凸輪一杠桿機構：功能是完成針筒7內的筒芯作上、下往復運動，將藥液從貯液罐17中吸人針筒7內并輸向針頭10進行灌裝。由單向玻璃閥8、9來保證藥液單向流動。注射灌液機構：功能是提供針頭10進出安瓿灌注藥液的動作。一般針劑在藥液灌裝后需注人惰性氣體如氮氣或二氧化碳，以增加制劑的穩定性。充氣針頭與灌液針頭并列安裝在同一針頭托架上，一起動作。缺瓶止灌機構：功能是當送瓶機構因某種故障致使在灌液工位出現缺瓶時，能自動停止灌液，以免藥液的浪費和污染。253、拉絲封口機構

安瓿拉絲封口機構由壓瓶、加熱和拉絲三個機構組成拉絲機構的動作包括拉絲鉗的上下移動及鉗口的啟閉按其傳動形式分為氣動拉絲和機械拉絲前者借助氣閥凸輪控制壓縮空氣進入拉絲鉗管路而使鉗口啟閉；后者是通過連桿一凸輪機構帶動鋼絲繩從而控制鉗口的啟閉。氣動拉絲機構的結構簡單、造價低、維修方便；但噪聲大并有排氣污染等缺點；機械拉絲機構結構復雜，制造精度要求高；但它無污染、噪聲低，適用于無氣源的場所。現以LAG1—2安瓿拉絲灌封機氣動拉絲封口機構為例26圖7-11LGA1-2安瓿拉絲灌封機氣動拉絲封口機構結構示意1．拉絲鉗；2．噴嘴；3安瓿；4．壓瓶滾輪；5．擺桿；6．壓瓶凸輪；7．拉簧；8．蝸輪蝸桿箱；9．鉗座；10．凸輪；11．氣閥拉絲加熱壓瓶27封口過程：

①安瓿到達封口工位，被壓瓶滾輪壓住不能移動，但安瓿繞自身軸線轉動；②高溫火焰加熱使安瓿瓶頸處于熔融狀態，同時氣動拉絲鉗沿鉗座導軌下移鉗住安瓿頭，然后上移拉成絲頭；③當拉絲鉗上升到一定位置時，鉗口再次啟閉二次，拉斷絲頭。注意：拉絲鉗的啟閉由偏心凸輪及氣動閥機構控制；加熱火焰由煤氣、氧氣及壓縮空氣的混合氣體燃燒而得，火焰溫度約14000C左右。

28氣動拉絲鉗結構示意圖1，9、鉗爪；2，8、連桿；3，7、銷軸；4、彈簧；5、氣缸；6、機架；10、安瓿絲頸

當氣缸活塞桿向前時，鉗爪張開；氣缸活塞桿往后時，鉗爪閉合。

294、安瓿灌封過程中的常見問題及其解決措施

1）沖液和束液

沖液是指在灌注藥液過程中，藥液從安瓿內沖濺到瓶頸上方或沖出瓶外。束液是指在灌注藥液結束時，因灌注系統“束液”不好，針尖上留有剩余的液滴。沖液和束液產生的原因不同，都會造成藥液的浪費和污染、灌封容量不準、封口焦頭、封口不良、瓶口破裂等弊端。30解決沖液的措施主要有：①將注液針頭出口端制成三角形開口；②調節注液針頭進人安瓿的位置使其恰到好處；③改進提供針頭托架運動的凸輪的輪廓設計，使針頭吸液和注液的行程加長而非注液時的空行程縮短，從而使針頭出液先急后緩，減緩沖液。解決束液的措施主要有：①改進灌液凸輪的輪廓設計，使其在注液結束時返回行程縮短，速度快；②設計使用毛細孔的單向玻璃閥，使針筒在注液結束后對針筒內的藥液有倒吸作用；③在貯液瓶和針筒連接的導管上加夾一只螺絲夾，靠乳膠導管的彈性作用控制束液。

312）常見的封口問題1

①焦頭產生焦頭的主要原因是：灌注太猛，藥液濺到安瓿內壁；針頭回藥慢，針頭掛有液滴且針頭不正，針頭碰安瓿內壁；瓶口粗細不勻，碰到針頭；灌注與針頭行程未配合好；針頭升降不靈；火焰進人安瓿瓶內等。解決焦頭的主要措施：調換針筒或針頭；選用合格的安瓿；調整修理針頭升降機構；強化操作規范。②泡頭產生泡頭的主要原因是：火焰太大而藥液揮發；預熱火頭太高；主火頭擺動角度不當；安瓿壓腳未壓妥，使瓶子上爬；鉗子太低造成鉗去玻璃太多。解決泡頭的主要措施：調小火焰；鉗子調高；適當調低火頭位置并調整火頭擺動角度在1-20間。

32常見的封口問題2③平頭產生平頭（亦稱癟頭）的主要原因是：瓶口有水跡或藥跡，拉絲后因瓶口液體揮發，壓力減少，外界壓力大而瓶口倒吸形成平頭。解決平頭的主要措施：調節針頭位置和大小，不使藥液外沖；調節退火火焰，不使已圓口瓶口重熔。④尖頭產生尖頭的主要原因是：預熱火焰、加熱火焰太大，使拉絲時絲頭過長；火焰噴嘴離瓶口過遠，使加熱溫度太低；壓縮空氣壓力太大，造成火力過急，以致溫度低于玻璃軟化點。

解決尖頭的主要措施：調小煤氣量；調節中層火頭，對準瓶口離瓶3～4mm；調小空氣量。33封口火焰的調節是封口好壞的首要條件。封口溫度一般在14000C，由煤氣和氧氣壓力控制，煤氣壓力＞0.98KPa，氧氣壓力為0.02-0.05MPa。火焰頭部與安瓿瓶頸的最佳距離為10mm，生產中拉絲火頭前部還有預熱火焰，當預熱火焰使安瓶瓶頸加熱到微紅后，再移入拉絲火焰熔化拉絲。34上海旭發AGF8/1-20安瓿拉絲封口機

35AGF8/1-20型安瓿拉絲封口機原理圖3637五、安瓿洗烘灌封聯動機組

聯動機組由安瓿超聲波清洗機、烘干滅菌機和安瓿灌封機等3臺單機組成，集安瓿以洗滌、烘干滅菌、灌封于一體，設備緊湊、生產能力高、符合GMP要求、產品質量高等優點。聯動機組工藝流程為：安瓿上料——噴淋水——超聲波洗滌——第一次沖循環水——第二次沖循環水——壓縮空氣吹干——沖注射用水——三次吹壓縮空氣——預熱——高溫滅菌——冷卻——螺桿分離進瓶——前充氣——灌藥——后充氣——預熱——拉絲封口——計數——出成品。38圖7—21安瓿洗烘灌封整機結構示意圖39圖7—25

紅外線滅菌干燥機

加熱段內部結構圖1．垂直網帶；2．水平網帶；3．電熱石英管4．冷卻區隔層擋板5．隔熱材料；

滅菌干燥機與跟它前后相銜接的清洗機及灌封機的速度匹配是技術關鍵。由于箱體內網帶的運送具有伺服特性，因而為安瓿在箱體內的平穩運行創造了條件。1、滅菌干燥機40圖7—27烘箱網帶的伺服機構圖

1．感應板；2．拉簧；3．垂直網帶；4．滿缺瓶控制板；5．接近開關41伺服機構作用原理①當網帶入口處安瓿疏松時，感應板在拉簧作用下脫離后接近開關、發出訊號，烘箱電機跳閘，網帶停止運行。②當安瓿密集時，感應板覆蓋后接近開關、發出訊號，網帶運行，將安瓿送走③當網帶入口處安瓿發生堵塞，感應板覆蓋到前接近開關時，此時能立即發出訊號，令清洗機停機，避免產生軋瓶故障（此時網帶則照常運行）。伺服機構是通過接近開關與滿缺瓶控制板等相互作用來執行的。422、安瓿灌封機結構示意圖

1．進料斗（與烘干滅菌烘箱接口）2．進瓶輸送網帶；3．進瓶螺桿；4．扇形齒板；5．推送齒條；6．出瓶料斗；7．前充氮；8．后充氮；9．灌藥液；10．預熱火焰；11．拉絲封口；12．電源控制箱；13．吸風；14．灌液安全裝置；15．裝置調節裝置；16．投受光器；17．進瓶安全裝置；18．接口控制箱43排瓶機構原理圖

1、變距螺桿；2、傳送盤；3、梅花盤；變距螺旋推進器梅花盤機構44六、安瓿滅菌設備

對灌封后的安瓿必須進行高溫滅菌，以殺死可能混入藥液或附在安瓿內壁的細菌。一般為雙扉式滅菌柜。圖7一12所示的高溫滅菌箱是針劑廠用的一種滅菌柜

45該滅菌柜有三個功能：

（1）高溫滅菌

（2）色水檢漏：滅菌后的熱安瓿遇到有色的冷水后，瓶內產生真空，若安瓿封口不好，色水便進入安瓿內，便于檢查剔除。色水的進入用真空氣吸法或水泵壓送法。（2）沖洗色跡。

46神農藥機滅菌檢漏柜47七、安瓿異物檢查設備

1、國內廠家基本上采用人工目測法檢查安瓿的澄明度。GMP規定，一個燈檢室只能檢查一個品種的安瓿。檢查時采用40W的日光燈作光源，并用擋板遮擋以避免光線直射入眼內，背景為白色或黑色，使其具有明顯對比度，安瓿距光源約200mm處，輕輕轉動安瓿，目測藥液內有無微粒。缺點：勞動強度大；檢出效果差異較大。

482、光電檢測：

作用原理一般均是采用將待測安瓿高速旋轉隨后突然停止的方法，通過光電系統將動態的異物和靜止的干擾物加以區別，從而達檢出異物的目的。光電檢出系統有以下二種方法：散射光法：利用安瓿內動態異物產生散射光線的原理檢出異物；透射光法：利用安瓿動態異物遮掩光線產生投影的原理檢出異物。

重慶制藥機械廠生產的安瓿澄明度光電自動檢查儀，其工作原理是：借助隨機高速轉動的待測安瓿，使安瓿中異物微粒在藥液中隨之不停轉動，在狹縫光束照射下產生變動的散射光或投影，并由光電系統檢出。該儀器能自動將含有異物的不合格安瓿剔除。由于安瓿中的靜態異物、氣泡所產生的散射光與藥液中動態異物所產生的散射光不同，從不同的電信號中將不合格安瓿檢出。

49圖7—13安瓿澄明度檢查工位示意圖1．輸瓶盤；2.撥瓶盤；3．合格貯瓶盤；4．不合格貯瓶盤；5．頂瓶；6．轉瓶；7．異物檢查；8．空瓶、液量過少檢查50主要工作過程：第三工位異物檢查：安瓿瓶停止轉動，瓶內藥液仍高速運動，光源從瓶底部透射藥液，檢測頭接收藥液中異物產生的散射光或投影，然后向微機輸出檢測信號檢測原理如圖7—14所示：

圖7一14異物檢查1.光；2．處理；3．合格品與不合格品的分選

51第四工位是空瓶、藥液過少檢測：光源從瓶側面透射，檢測頭接收信號整理后輸入微機程序處理，見圖7一15：圖7—15空瓶、藥液量過少檢測1.光；2．處理；3．合格與不合格品的分選52豐唐光電全自動燈檢機軟件5354安瓿異物自動檢查機優點：1）檢出率高，保證藥品質量，不受人為因素干擾。2）漏檢、誤檢少。3）機械化操作，減少工人勞動強度。4）靈敏度指數可調，檢出異物的粒徑可預先設置。55八、安瓿印字包裝設備

總過程：圖j5-34印包生產線流程圖1、儲盒輸送帶；2、輸送帶；3、開盒區；4、安瓿印字理放區；5、放說明書；6、關蓋區；7、貼簽區；8、捆扎區561、開盒機圖7—17安瓿開盒機結構示意圖輸送帶光電管推盒板空紙盒翻盒爪彈簧片翻盒桿57輸送帶光電管推盒板空紙盒彈簧片翻盒爪翻盒桿58工作過程：上盒（底朝上，蓋朝下）推盒（每次推一盒），翻盒爪旋轉、壓開盒底、彈簧片擋住盒底，盒底、盒蓋張開。翻盒爪與推盒板作同步轉動。翻盒桿逐漸打開紙盒光電管的作用是監控紙盒的個數并指揮輸送帶的動作。592、安瓿印字機：結構示意圖7-18

輸送帶；紙盒；3．托瓶板；4．橡膠印字輪5．字模輪；6．橡膠上墨輪7．鋼質輪8．勻墨輪9．料斗；10．撥瓶輪11．推瓶板60工作過程：安瓿由料斗到托瓶板上推瓶板將托瓶板上的安瓿推至印字輪下，人工將油墨加在勻墨輪上，經轉動的鋼質輪7、上墨輪6、字模輪5、將正字模印翻印在印字輪4上。安瓿被轉動著的印字輪4壓住并同時產生反向滾動，完成安瓿印字。印完字后的安瓿從末端滾入紙盒內人工整理放上說明書、蓋上盒蓋由輸送帶送往貼簽機貼簽。613、貼簽機圖7—19安瓿貼簽機結構示意圖1.紙盒；2．推板；3．擋盒板；4．勻漿攪拌機構；5．粘結劑料桶；6．上漿滾筒；7．真空吸頭；8．標簽架；9．標簽紙；10．壓輥62工作過程：

紙盒在推板作用下由右向左移動紙盒在上漿滾筒處被涂上粘結劑、繼續推至貼簽處真空吸下標簽一端，同時由壓輥將其壓在盒面上。真空消失、紙盒推進、將標簽拽出經滾壓后貼上標簽。要求：送盒、吸簽、壓簽等動作協調，真空度適當63九、配液系統

配液流程圖:微孔濾膜砂濾器輸送泵盛料桶配料桶配料桶注射用水注射用水64砂濾器:由多根砂濾棒組成過濾內芯砂濾棒的微孔徑約為10μm左右采用砂濾棒的過濾方法一般只作為粗過濾使用。料液濾過液65鈦棒過濾器66藥用平板微孔膜濾器

1、硅膠圈；2、濾膜；3、濾膜托板；4、進液嘴；5、排氣嘴；6、上濾蓋；7、聯接螺栓；8、下濾蓋；9、出液嘴；10、硅膠圈采用高分子材料（如醋酸纖維素等）制作。微孔徑約為2μm左右置于濾膜托板（網板或孔板）上，以獲得承受過濾壓差所需要的足夠剛度及強度。濾膜托板與上濾蓋之間的空間構成濾室。

67平板式過濾器68平板式過濾器

SGP-P型SGP-B型SGP-R型69濾芯結構70筒式過濾器71完整性測