生物的遺傳DNA的分布主要在染色體上細胞質內細胞核遺傳細胞質遺傳（所以說，染色體是DNA的主要載體）例：紫茉莉葉色的遺傳LouiswithinbredcornLouiswithhybridcornMitochondrialDNAmutationscanhelpintheproductionofhybridcorn!什么是線粒體遺傳病（mitochondrialdiseases）

線粒體遺傳病是由于mtDNA的突變所導致。有性生殖的方式決定了線粒體遺傳屬于母系遺傳。（細胞質遺傳）1987年首次提出線粒體病概念，目前已經發現100多種疾病與線粒體DNA突變有關。線粒體病(mitochondriopathy)的定義

因遺傳缺陷引起線粒體代謝酶的缺陷導致ATP合成障礙，能量產生不足而出現的一組多系統疾病，也稱為線粒體細胞病(mitochondrialcytopathy)。也可見散發病例。線粒體的主要功能體現在氧化磷酸化系統：產生能量，生成氧自由基，調節程序化細胞死亡,即細胞凋亡(apoptosis)。mtDNA的結構特征線粒體是動物細胞核外唯一的含有DNA(mitochondrialDNA，mtDNA)的細胞器。其遺傳特點表現為非孟德爾遺傳方式，又稱核外遺傳線粒體基因組特點線粒體基因組全長16569bp；不與組蛋白結合，呈裸露閉環雙鏈狀，根據其轉錄產物在CsCl中密度的不同分為重鏈和輕鏈；重鏈（H鏈）富含鳥嘌呤，輕鏈（L鏈）富含胞嘧啶。線粒體基因組構成mtDNA分為編碼區與非編碼區編碼區：各基因之間排列極為緊湊，部分區域出現重疊，無內含子，缺少終止密碼子，僅以U或UA結尾。非編碼區

控制區（Dloop）：1122bp，H鏈復制起始點，H鏈和L鏈的啟動子，保守序列。L鏈復制起始區編碼區為保守序列，包括37個基因：2個基因編碼線粒體核糖體的rRNA（16S、2S）22個基因編碼線粒體中的tRNA13個基因編碼與線粒體氧化磷酸（OXPHOS）有關的蛋白質。

mtDNA結構16569bpComplexⅠComplexⅢComplexⅣATPase8/6rRNAtRNA線粒體基因組遺傳半自主性ComplexSubunitsNuclearmtDNAⅠ41347Ⅱ440Ⅲ11101Ⅳ13103ATPas保留復制半自主性的細胞器100多種蛋白質中，只有10種左右是線粒體自身合成的，其它蛋白質是由核基因組編碼的線粒體遺傳系統仍需依賴于細胞核遺傳系統線粒體的復制線粒體DNA的復制：

D－環復制、

θ復制、滾環復制等線粒體的復制分裂、芽生等線粒體基因的突變點突變大片段重組mtDNA數量減少點突變大片段重組mtDNA數量減少mtDNA點突變2/3發生于編碼tRNA、rRNA的基因1/3點突變發生于編碼mRNA的基因點突變大片段重組mtDNA數量減少缺失、重復大片段的缺失往往涉及多個基因，可導致線粒體OXPHOS功能下降，產生的ATP減少，從而影響組織器官的功能。常見缺失8483～134598637～160734389～14812點突變大片段重組mtDNA數量減少AD或AR遺傳，與nDNA有關。mtDNA突變率高于核DNA近20倍，原因可能是Mi中氧基團誘發突變，以及mtDNA修復能力有限。mtDNA的突變率和進化率極高mtDNA突變率比nDNA高10～20倍，其原因：基因排列緊湊，任何突變都可能會影響到其基因組內的某一重要功能區域mtDNA是裸露的分子，不與組蛋白結合mtDNA位于線粒體內膜附近，直接暴露于呼吸鏈代謝產生的超氧離子和電子傳遞產生的羥自由基中，極易受氧化損傷mtDNA復制頻率較高，復制時不對稱缺乏有效的DNA損傷修復能力線粒體疾病的遺傳

一、母系遺傳（maternalinheritance）母親將mtDNA傳遞給她的兒子和女兒，但只有女兒能將其mtDNA傳遞給下一代。注意：遺傳瓶頸效應

母系遺傳線粒體基因組的遺傳表現出典型的母系遺傳的特點：只有女性患者可將致病基因傳遞給后代，而后代無論男女均可發病。精子的線粒體外膜上存在有泛素，當精子進入卵子后，受精卵以一種主動的方式降解了來自精子的線粒體及其中的DNA。二、多質性

人體不同類型的細胞含線粒體數目不同，通常有成百上千個，而每個線粒體中有2～10個mtDNA分子，由于線粒體的大量中性突變，因此，絕大多數細胞中有多種mtDNA拷貝，其拷貝數存在器官組織的差異性。三、異質性

同質性（homoplasmy）:同一組織或細胞中的mtDNA分子都是一致的。異質性（heteroplasmy）:同時存在野生型和突變型mtDNA。同一個體不同組織、同一組織不同細胞、同一細胞甚至同一線粒體內有不同的mtDNA拷貝；同一個體在不同的發育時期產生不同的mtDNA。四、閾值效應

突變型mtDNA的表達受細胞中線粒體的異質性水平以及組織器官維持正常功能所需的最低能量影響，可產生不同的外顯率和表現度。閾值:能引起特定組織器官功能障礙的mtDNA的最少數量。

閾值效應（thresholdeffects）突變所產生的效應取決于該細胞中野生型和突變型線粒體DNA的比例，只有突變型DNA達到一定數量（閾值）才足以引起細胞的功能障礙，這種現象稱為閾值效應。閾值效應的一個表現就是在某些線粒體遺傳病的家系中，有些個體起初并沒有臨床癥狀，但隨年齡增加由于自發突變、環境選擇等原因，突變型DNA逐漸積累，線粒體的能量代謝功能持續性下降，最終出現臨床癥狀。MaternalinheritanceofthemitochondrialdiseaseMERRFMERRF(myoclonicepilepsyandraggedredfiberdisease).Symptoms:Uncontrolledjerking,muscleweakness,deafness,heartproblems,kidneyproblems,andprogressivedementia.Pedigreeanalysis:-Maternalinheritance-VariationsintheseverityofsymptomsGenetics,fromGenestoGenomes,Hartwelletal.,2ndedition.Diseasephenotypesreflecttheratioofmutant-to-wild-typemtDNAsandtherelianceofcelltypeonmitochondrialfunctionMERRFpatient:

Heteroplasmic

mitochondrialtRNA

mutationRandompartitioningDifferenttissuesareaffecteddifferentlyGenetics,fromGenestoGenomes,Hartwelletal.,2ndedition.五、不均等的有絲分裂分離

細胞分裂時，突變型和野生型mtDNA發生分離，隨機地分配到子細胞中，使子細胞擁有不同比例的突變型mtDNA分子。線粒體基因突變與線粒體基因病對mtDNA分子病理學的研究證實mtDNA突變在許多疾病中存在，包括具有母系遺傳特征的疾病，中老年時發病的一些退化性疾病，甚至衰老本身。二、線粒體遺傳病（mitochondrialdiseases）線粒體病是由線粒體DNA異常所致(例如缺失,重復,突變)。心肌、骨骼肌和神經系統，完全依賴氧化磷酸化，因此，Mi病常常表現為肌病和神經系統疾病。典型的Mi病是Leber`s遺傳性視神經病。視神經進行性變，急性視覺喪失，通常在20歲左右發病。氧化磷酸化隨著年齡的增長而衰退，這與mtDNA突變的積累有關。線粒體肌病(mitochondrialmyopathy):病變以骨骼肌為主。伴有中樞神經系統癥狀者稱線粒體腦肌病。線粒體腦病：病變以中樞神經系統為主Leber遺傳性視神經病(LHON)Leber遺傳性視神經病——一種罕見的眼部線粒體疾病，是被證實的第一種母系遺傳的疾病，至今尚未發現一個男性患者將此病傳給后代。首先報道本病的LeberT醫生Leber遺傳性視神經病(LHON)典型的LHON首發癥狀為視物模糊，接著在幾個月之內出現無痛性、完全或接近完全的失明。可伴有神經、心血管、骨骼肌等系統異常，如頭痛、癲癇及心律失常等。患者多在18～20歲發病，男性較多見。誘發LHON的mtDNA突變均為點突變。9個線粒體基因突變與該病有關，突變種類達18種。主要突變類型：MTND1*LHON3460A(50%-70%)MTND4*LHON11778AMTND6*LHON14484G(ND:呼吸鏈復合物)使編碼呼吸鏈NADH脫氫酶活性降低，線粒體產能下降，因而對需能量多的視神經組織損害最大，久之導致視神經細胞退行性變，直至萎縮。11778G→A導致編碼NADH脫氫酶亞單位4(ND4)中第340位的Arg→His，從而影響線粒體能量的產生。

Leber遺傳性視神經病(LHON)11778G→AmtDNA11778位點G→A的突變一個LHON的典型系譜

視神經與視網膜神經元退化，發病較早，表現為急性亞急性視力減退，導致失明。男性發病率為女性5倍，原因不明。Leber遺傳性視神經病個體細胞中突變mtDNA超過96％時發病，少于80％時男性病人癥狀不明顯。MERRF綜合征MERRF綜合征又稱肌陣攣性癲癇和破碎紅纖維病，一種罕見的雜質性母系遺傳病，具有多系統紊亂的癥狀：RRF（碎紅纖維）：肌肉細胞中含有大量異常的線粒體堆積物，可被特殊染料染成紅色陣攣性癲癇的短暫發作共濟失調肌病輕度癡呆耳聾脊髓神經退化mtDNA結構16569bpMERRF綜合征8344bpMTT